專利名稱：含三七總皂苷的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含三七總皂苷的滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
三七總皂苷(Panax Notoginsenosides)為五加科人參屬植物三七(Panax Notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的剪口按一定工藝提取的總皂苷。三七是云南特有的一種名貴藥材，收載于2000年版中國藥典一部第10頁。本發(fā)明產(chǎn)品所用的三七總皂苷由昆明制藥集團(tuán)股份有限公司原創(chuàng)生產(chǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已收載于中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001(Z)，本發(fā)明三七總皂苷制備工藝與國家標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001(Z)的一致，質(zhì)量符合該標(biāo)準(zhǔn)。三七總皂苷含有多種皂苷成分，其成分清楚。本發(fā)明產(chǎn)品所用的三七總皂苷以人參皂苷Rg1、Rb1、Rd和三七皂苷R1含量較多，達(dá)80％以上，其中人參皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1三個成份含量≥65％。人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 三七總皂苷為淡黃色無定形粉末，味苦微甘，易溶于甲醇、乙醇、水，難溶于丙酮、乙醚和苯，易吸潮。具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)，抑制血小板聚集和增加腦血流量等作用?？诜糜谥委熌X路瘀阻，中風(fēng)偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛；腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛有很好的療效。三七總皂苷是昆明制藥集團(tuán)股份有限公司八十年代研制、由衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)生產(chǎn)的治療心腦血管疾病的藥物，毒性低，副作用極小，現(xiàn)已成為常用藥物?！叭呖傇碥兆⑸湟骸?、“注射用三七總皂苷”及“三七總皂苷軟膠囊”等是昆明制藥集團(tuán)股份有限公司研制、生產(chǎn)的以三七總皂苷為主要有效成分的產(chǎn)品?！叭呖傇碥兆⑸湟骸币呀?jīng)我國新藥審批獲準(zhǔn)生產(chǎn)十余年，并于1990年榮獲省優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品獎，1991年榮獲國家中醫(yī)藥管理局優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，并申請了國家中藥保護(hù)品種。三七總皂苷注射液長期臨床應(yīng)用證明，對腦梗塞和腦溢血后遺癥表現(xiàn)的癱瘓有較好療效，優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法，對心、肝、腎、脾和胃功能無損害，也無明顯毒副作用。
滴丸劑指固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑，主要供口服應(yīng)用。滴丸制劑采用固體分散技術(shù)制成，具有起效快、療效高等優(yōu)點(diǎn)，適用于急癥的治療，近年來在中藥劑型中的應(yīng)用也越來越引人注目。心腦血管疾病是一種突發(fā)性疾病，具有發(fā)作突然，若不能及時得到有效控制，極有可能會致使病人死亡或是殘疾，因此速效和方便的服用是至關(guān)重要的。但三七總皂苷具有高分子化合物性質(zhì)，在溶解過程中表面容易形成凝膠層，溶解速度較慢，其普通口服制劑如膠囊劑、片劑等服用后遇胃腸液，藥物表面容易形成凝膠層，再溶解比較困難，缺乏速效性；另外，由于消化道吸收較慢，胃腸道的酸堿性環(huán)境對藥物有較大的降解作用，其中活性單體也極易為胃腸道酶和腸道細(xì)菌代謝，因而還存在生物利用度低等缺點(diǎn)。三七總皂苷制成滴丸后，在不改變用藥途徑，保持原藥藥效和質(zhì)量的基礎(chǔ)上，由于藥物呈分子、膠體或晶體狀態(tài)分散于滴丸基質(zhì)中，不僅增大了總表面積，因其基質(zhì)為水溶性的，服用后能很快分散或溶解在胃腸液中，有利于吸收，發(fā)揮速效作用。滴丸劑有速效作用外，由于聚乙二醇-6000有一定包裹作用，可減少與空氣的接觸，不易水解、氧化，從而增加了藥品的穩(wěn)定性；此外，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確；滴丸還具有生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)自動化程度高、質(zhì)量易控制等優(yōu)點(diǎn)，而且攜帶、使用也非常方便?？傊呖傇碥盏瓮杓饶馨l(fā)揮速效作用，也利于長期服用，是治療心腦血管疾病適宜的劑型，因此將三七總皂苷制成滴丸具有重要的臨床價(jià)值。
滴丸的生產(chǎn)原理是利用固體分散法，將一些難溶性液體藥物或揮發(fā)油與水溶性固體基質(zhì)加熱熔融，形成溶液、混懸液或乳濁液后，趁熱滴在另一互不相溶的溶劑中，再迅速冷卻，表面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而獲得滴丸。由于滴丸是由藥物與基質(zhì)混熔經(jīng)冷卻而成，因此，基質(zhì)與冷凝劑的選擇，成為制備滴丸的關(guān)鍵因素。目前常用的基質(zhì)種類有(1)水溶性基質(zhì)聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸鈉、甘油、明膠、尿素、泊洛沙姆、聚乙二醇加表面活性劑、聚醚；(2)非水溶性基質(zhì)硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲蠟、氫化植物油、十八醇(硬脂醇)、十六醇(鯨蠟醇)、半合成脂肪酸酯；(3)混合基質(zhì)(水溶性與水不溶性基質(zhì)混合)目的在于增大藥物熔化時的溶解量，調(diào)節(jié)溶出時限或溶散時限，有利于滴丸成型，國內(nèi)常用PEG-6000加適量硬脂酸。目前常用的冷凝液種類有(1)油性二甲基硅油、甲基硅油、液體石蠟、植物油；(2)水性水溶液，不同濃度的醇溶液，稀酸溶液等。
三七總皂苷溶于水，將三七總皂苷制成滴丸適合選用水溶性基質(zhì)。聚乙二醇是目前基質(zhì)中應(yīng)用較廣的一類水溶性基質(zhì)，無生理作用而易溶于體液，能釋放水溶性藥物，是制備三七總皂苷滴丸比較理想的基質(zhì)。一般水溶性基質(zhì)最常用的冷凝劑是液體石蠟和甲基硅油，甲基硅油因其表面張力低，有利于滴制成形，又因粘度較大，可改善滴丸的圓整度。因此，可以選擇甲基硅油作冷凝劑制備三七總皂苷滴丸。目前，現(xiàn)有技術(shù)三七總皂苷制劑的各標(biāo)準(zhǔn)主要以人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1、Rd中的一個或幾個作為指標(biāo)進(jìn)行含量測定，亦有其制劑皂苷類成分的指紋圖譜研究，三七總皂苷中人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1的含量之和應(yīng)不低于60％。另外，現(xiàn)有技術(shù)是將三七總皂苷與適量水溶性基質(zhì)如聚乙二醇等參合起來制成滴丸。但經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷在目前常用的水溶性基質(zhì)如聚乙二醇-6000中溶解度較低，聚乙二醇等基質(zhì)對三七總皂苷包容量小，由于主藥量大，服用量偏大，制成的滴丸一次服用粒數(shù)過多，失去了滴丸三小、五方便的特點(diǎn)，患者服用依從性差。而且將三七總皂苷直接溶解或混懸分散在聚乙二醇等基質(zhì)中較為粘稠，不僅存在滴制時微粒較多，滴頭內(nèi)藥液分配不均衡、滴孔滴速不一致，造成丸重差異超標(biāo)，滴丸成型不圓或丸內(nèi)空氣不能完全排出，產(chǎn)生小孔，難以順暢滴制(滴制困難)，生產(chǎn)效益低等問題，還有，三七總皂苷混懸分散在聚乙二醇等基質(zhì)中，極易造成沉淀，常因此造成含量均勻性差、劑量不準(zhǔn)確等質(zhì)量問題，工業(yè)化生產(chǎn)中存在工藝不穩(wěn)定，導(dǎo)致不能大批投料長時間生產(chǎn)，操作缺乏方便性等問題。
因此，需要研制質(zhì)量最優(yōu)、適合工業(yè)化生產(chǎn)的口服三七總皂苷滴丸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備方法最簡單，效果更好，實(shí)用性更佳的口服三七總皂苷滴丸及制備方法。
三七總皂苷在聚乙二醇等基質(zhì)(如PEG-6000)中溶解度較低，將三七總皂苷直接溶解或混懸分散在PEG-6000中較為粘稠，不僅滴制困難，而且服用量過大，患者服用依從性差。本發(fā)明結(jié)合中藥三七總皂苷的物理化學(xué)性質(zhì)、滴丸的生產(chǎn)方法等多方面的因素，選擇既能溶解三七總皂苷和水溶性滴丸基質(zhì)如聚乙二醇-6000，又能加工成滴丸的水作溶媒和分散介質(zhì)，將三七總皂苷用水溶解后加到熔化的聚乙二醇(6000)中，由于三七總皂苷水溶液能很好的溶解在滴丸基質(zhì)如聚乙二醇-6000中，攪拌混合成均勻的流動性很好的含三七總皂苷的基質(zhì)水溶液，由于水的稀釋作用，使粘稠度大大降低，因此，滴制順暢，丸重差異較小，滴丸成型很好，外形圓整光華，不會產(chǎn)生小孔，而且工業(yè)化生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，操作方便，生產(chǎn)效益高，生產(chǎn)產(chǎn)品外觀最好，合格率高，成本低。另外，由于水能很好的溶解三七總皂苷，又能使三七總皂苷水溶液很好的溶解在滴丸基質(zhì)如聚乙二醇-6000中，大大增加聚乙二醇等基質(zhì)對三七總皂苷的包容量，減少了服用量，提高了患者服用依從性差。而且由于干燥逐漸除去水分，提高了三七總皂苷與滴丸基質(zhì)的結(jié)合力，產(chǎn)品硬度大，具有較好的均勻度和生物藥劑學(xué)性質(zhì)?？傊?，在常規(guī)滴丸處方的基礎(chǔ)上通過加入適量水作溶媒和分散介質(zhì)，研制成了口服三七總皂苷滴丸，取得了預(yù)料不到的效果，成功解決了現(xiàn)有技術(shù)難題。
本發(fā)明經(jīng)過了大量的發(fā)明創(chuàng)造研究。三七總皂苷具有高分子化合物性質(zhì)，制備中加入溶劑后表面容易形成凝膠層，溶解過程中易結(jié)團(tuán)結(jié)塊，結(jié)團(tuán)后表面形成粘稠的凝膠層，再分散和溶解比較困難，溶解速度較慢。因此，既容易溶解三七總皂苷又能很好的分散在水溶性基質(zhì)如聚乙二醇-6000中并便于加工成滴丸的可供選擇的溶劑并不多，其次象吐溫-80，丙二醇、異丙醇等受使用量的限制。經(jīng)研究，三七總皂苷易溶于水和乙醇，而且水溶性基質(zhì)如聚乙二醇-6000在水或乙醇中與其它溶劑相比較溶解度也最佳，因此選用水和適宜濃度的乙醇作溶劑進(jìn)行了大量的研究。經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，用水做溶劑制備，其溶解度和溶解速度較佳，方便而且成本最低。溶解過程中適當(dāng)加熱有利于提高溶解速度，溶解中最佳溫度為70℃，溫度過高會出現(xiàn)溶液色澤變深，造成成品批與批之間出現(xiàn)色澤不穩(wěn)定的現(xiàn)象，溶解過程中應(yīng)不停地?cái)嚢瑁駝t溶解速度很慢，經(jīng)粉碎處理的原料與未經(jīng)處理的溶解速度有顯著差異，粉碎并加吐溫-80處理的原料，不能提高溶解速度。因此，使用經(jīng)粉碎處理的原料，采用水做溶劑和分散介質(zhì)最佳。同時研究還表明，用不同濃度的乙醇作溶劑和分散介質(zhì)時，乙醇濃度和用量對滴丸成形、外觀、硬度，產(chǎn)品合格率等有影響，甚至不能滴制。乙醇濃度和用量使用不足，會出現(xiàn)溶液混合時產(chǎn)生沉淀析出(原因是PEG-6000室溫下在乙醇中的溶解度只有0.4～0.5g/ml)，或加工過程中不凝固，或硬度不夠，容易碎或生產(chǎn)中碎粒多，產(chǎn)品合格率低、外觀差等情況，經(jīng)過優(yōu)選也不能解決現(xiàn)有技術(shù)難題。由于用水作溶劑和分散介質(zhì)產(chǎn)品外觀最好、硬度大，合格率高，成本低，具有較好的均勻度和生物藥劑學(xué)性質(zhì)。因此本發(fā)明最后選擇水作溶劑和分散介質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，通過對滴丸基質(zhì)種類及其用量、冷凝液及制備滴丸的工藝進(jìn)行優(yōu)選，所篩選出了能滿足大生產(chǎn)，輔料選擇簡單，價(jià)廉且易得，滴丸成形、外觀、硬度，產(chǎn)品合格率等最好，具有較好的均勻度和生物藥劑學(xué)性質(zhì)的處方和工藝。
本發(fā)明為方便臨床應(yīng)用和方便患者服用，特別是老年患者的服用，以及便于生產(chǎn)等，將規(guī)格設(shè)計(jì)為5-10mg/丸，優(yōu)選5mg/丸。用法用量為口服，一次10-20粒(100mg)，一日三次(300mg)，溫開水吞服。本發(fā)明由此現(xiàn)已完成。
由此本發(fā)明第一方面涉及三七總皂苷口服滴丸，按重量計(jì)，其包括下列成份或由下列成份組成三七總皂苷 10-25份聚乙二醇-6000 50-80份水 8-20份本發(fā)明再一方面涉及三七總皂苷口服滴丸的制備方法，其包括a)將三七剪口粉碎成15-25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5-4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8-12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1-0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5-4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70-85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)，b)稱取粉碎過60目篩左右的已知方法制備的三七總皂苷或按a)中制備的三七總皂苷粉4.0-6.5g，在攪拌下逐漸加入到4.0-5.0g去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65-75℃恒溫。取15-25g聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65-75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65-75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65-80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5-11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥制得三七總皂苷口服滴丸。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的三七總皂苷口服滴丸優(yōu)選包括按重量計(jì)，三七總皂苷 14-20份聚乙二醇-600060-75份水 10-20份根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的三七總皂苷口服滴丸更優(yōu)選包括按重量計(jì)，三七總皂苷 17份聚乙二醇-600069份水 14份本發(fā)明配方中的三七總皂苷為主要活性成分，聚乙二醇-6000為滴丸基質(zhì)，水為溶媒和分散介質(zhì)。本發(fā)明配方中的各成分的相互作用研究表明，配方中的各成分之間無相互作用。本發(fā)明在制藥工業(yè)上能夠工業(yè)化大生產(chǎn)，對本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)的進(jìn)行考察，結(jié)果較好，本發(fā)明工藝是穩(wěn)定的。將本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)的，按《藥品注冊管理辦法》對中藥穩(wěn)定性的要求進(jìn)行規(guī)范的穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果用本發(fā)明方法制得的穩(wěn)定性好，預(yù)期可以保存三年以上。
采用血瘀模型、血小板聚集試驗(yàn)、血栓形成試驗(yàn)、心肌缺血性損傷模型、腦缺氧試驗(yàn)及常壓缺氧試驗(yàn)觀察本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸的活血化瘀、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗心肌缺血、抗缺氧作用。通過上述試驗(yàn)，用本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸與現(xiàn)有三七總皂苷片進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)比較研究，結(jié)果，三七總皂苷滴丸、三七總皂苷片均可使鹽酸腎上腺素所致血瘀模型大鼠升高的全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原顯著降低。均可使ADP誘導(dǎo)的血小板聚集PAG(1)、PAG(3)、PAG(5)、MPAG降低。均可使血栓濕重顯著減輕。均可使鹽酸異丙腎上腺素所致心肌缺血性損傷大鼠升高的CK、LDH及梗塞心肌百分率顯著降低。均可使小鼠斷頭后張口喘息時間明顯延長。均可使小鼠缺氧存活時間明顯延長。此結(jié)果表明三七總皂苷滴丸、三七總皂苷片具有活血化瘀、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗心肌缺血、抗缺氧作用。
用本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸，按中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編“中藥新藥研究指南”中的毒理學(xué)研究要求進(jìn)行動物急性毒性試驗(yàn)。小鼠20只先一次灌胃給予上述濃度的藥液0.4ml/10g，藥后正常飼養(yǎng)觀察，一周內(nèi)小鼠未出現(xiàn)死亡，飲食活動正常，結(jié)果未能測出其半數(shù)致死量(LD50)。為此進(jìn)一步作小鼠最大耐受量(MTD)的測試，其方法如下選擇合格小鼠60只，隨機(jī)分三組(高、中、低三個劑量組)，每組20只，雌雄各半。分別灌胃給予上述藥液0.4、0.2、0.1ml/10g，每隔八小時一次，連續(xù)三次。小鼠日用量分別為1.2、0.6、0.3ml/10g(分別給予三七總皂苷48、24、12g/kg.日)。給藥后連續(xù)正常飼養(yǎng)觀察7天，記錄動物中毒及死亡情況。結(jié)果，鼠灌胃后正常飼養(yǎng)觀察7天。給藥后4h內(nèi)動物處于安靜狀態(tài)，不思飲食，大便淺灰黃色，軟顆粒狀，有粘性，數(shù)小時后動物逐步恢復(fù)正常。60只實(shí)驗(yàn)小鼠全部健康存活，無一例死亡。三七總皂苷滴丸小鼠口服給藥的半數(shù)致死量(LD50)未能測出，最大耐受量(MTD)大于120ml/kg(相當(dāng)于三七總皂苷48g/kg)。三七總皂苷滴丸每丸含藥5mg，臨床推薦成人(體重按70kg計(jì))日服量為5mg×20×3＝300mg(相當(dāng)于4.29mg/kg.日)。若按體表面積換算，成人(體重按70kg計(jì))日服量300mg相當(dāng)于小鼠(平均體重為20g)用量0.7734mg，小鼠日灌胃給藥總量(48g/kg)已達(dá)臨床推薦用藥劑量的1241倍(960/0.7734)。據(jù)此，可認(rèn)為臨床推薦的用藥量是安全的。結(jié)果提示本發(fā)明生產(chǎn)產(chǎn)品口服安全性大。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是對發(fā)明的進(jìn)一步說明，但其不意味對對發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷 100聚乙二醇-6000405.9水 82.3制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到82.3克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取405.9克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例2三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100
聚乙二醇-6000 400水80制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到80克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例3三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100聚乙二醇-6000 400水90制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到90克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例4三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100聚乙二醇-6000 400水90制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到90克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例5三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100聚乙二醇-6000 400水100制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到100克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例6三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100聚乙二醇-6000 400水75制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到75克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆颍椭恋瓮铏C(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例7三七總皂苷口服滴丸及其制備成份 重量(克)三七總皂苷100聚乙二醇-6000 400水110制備方法將三七剪口粉碎成15～25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1～0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5～4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70～85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)。稱取100克粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉，在攪拌下逐漸加入到110克去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65～75℃恒溫。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65～75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆颍椭恋瓮铏C(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65～80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七總皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七總皂苷/丸。
實(shí)施例8實(shí)施例1三七總皂苷口服滴丸的質(zhì)量及穩(wěn)定性研究8.1近幾年來，采用高壓液相色譜法對本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測，其質(zhì)控指標(biāo)如下干燥失重＜5％；熾灼殘?jiān)?.5％；含量為含三七皂苷R1(C47H80O18)大于5.0％、人參皂苷Rg1(C42H72O14)大于20％、人參皂苷Rb1(C54H92O23)大于30％。說明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷質(zhì)量更加穩(wěn)定可靠，為其相關(guān)制劑的研究開發(fā)提供有力保障(結(jié)果見表1)。
表1近幾年來按實(shí)施例1制備的三七總皂苷多批供試品的含量測定結(jié)果

8.2外觀對本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷滴丸多批供試品觀察結(jié)果見表2。對以上多批供試品的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸成型性很好。
表2三七總皂苷滴丸外觀觀察結(jié)果

8.3丸重差異依藥典對滴丸規(guī)定，按(《中華人民共和國藥典》2000年版一部附錄I K)丸重差異檢查法進(jìn)行，取本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷滴丸20丸，依法測定。對三批供試品檢測結(jié)果見表3。結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸丸重差異很小。
表3本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷滴丸裝量檢測結(jié)果(單位g)

8.4溶散時限取按本發(fā)明實(shí)施例1重復(fù)制備的三七總皂苷滴丸，照(《中華人民共和國藥典》2000年版一部附錄XII A)測定結(jié)果見表4。結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸能很快溶散，藥物釋放快。
表4溶散時限檢查結(jié)果

8.5含量取按本發(fā)明實(shí)施例1重復(fù)制備的三七總皂苷滴丸，采用HPLC色譜法測定其含量，結(jié)果見表5。結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸質(zhì)量穩(wěn)定、可控性好。
表5供試品HPLC色譜法檢測結(jié)果

tR—供試品的保留時間；
tR/tS—供試品與對照品的保留時間比值；8.6含量重復(fù)性取按本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷滴丸，由同一分析人員精密稱取六份，采用HPLC色譜法測定其含量，求各份供試品含量及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果見表6。
表6重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

由上表數(shù)據(jù)可知平行操作測定的6份供試品溶液含量三七皂苷R1含量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.7％，人參皂苷Rg1含量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.6％，人參皂苷Rb1含量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.7％。結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸含量重復(fù)性較好。
另外，取按本發(fā)明實(shí)施例1制備的三七總皂苷滴丸，分別在兩個不同實(shí)驗(yàn)人員作同一供試品的分析，平行測定，其標(biāo)示量分析結(jié)果見表7。結(jié)果也表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸含量重復(fù)性較好。
表7中間精密度試驗(yàn)結(jié)果

8.8產(chǎn)品穩(wěn)定性取按本發(fā)明實(shí)施例1重復(fù)制備的三七總皂苷滴丸，按藥典對滴丸的要求，置于40℃±2℃，75％±5％RH條件下，于1個月、2個月、3個月和6個月定期取出檢測，試驗(yàn)結(jié)果與未考察時0月結(jié)果比較，結(jié)果見表8～10。
表8本發(fā)明實(shí)施例1制備的供試品1的40℃，75％RH加速試驗(yàn)結(jié)果

表9本發(fā)明實(shí)施例1制備的供試品2的40℃，75％RH加速試驗(yàn)結(jié)果

表10本發(fā)明實(shí)施例1制備的供試品3的40℃，75％RH加速試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸穩(wěn)定性性較好。本發(fā)明生產(chǎn)的三七總皂苷滴丸在40℃±2℃，75％RH條件下放置至6個月時，外觀、溶散時限、含量、微生物限度檢查均符合要求。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具備下述特點(diǎn)(一)在常規(guī)滴丸處方的基礎(chǔ)上加入了適量水作溶媒和分散介質(zhì)，由于水的稀釋作用，使粘稠度大大降低，因此，滴制順暢，丸重差異較小，滴丸成型很好，外形圓整光華，不會產(chǎn)生小孔，具有外觀精美的特點(diǎn)；而且工業(yè)化生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，操作方便，生產(chǎn)效益高，生產(chǎn)產(chǎn)品外觀好，合格率高，成本低；(二)服用量減小，患者服用依從性好；(三)具有產(chǎn)品硬度大，穩(wěn)定性好；(四)具有溶散、溶出快、生物利用度高的特點(diǎn)；(五)具有較好的均勻度和生物藥劑學(xué)性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種三七總皂苷口服滴丸，按重量計(jì)，其包括下面成分或由下面成分組成三七總皂苷 10-25份聚乙二醇-600050-80份水 8-20份。
2.權(quán)利要求1所述的三七總皂苷口服滴丸，按重量份計(jì)，其包括三七總皂苷 14-20份聚乙二醇-600060-75份水 10-20份。
3.權(quán)利要求1所述的三七總皂苷口服滴丸，按重量份計(jì)，其包括三七總皂苷 17份聚乙二醇-600069份水 14份。
4.權(quán)利要求1-3之一所述的三七總皂苷口服滴丸，其中單位劑量(每丸)含5-10mg三七總皂苷。
5.權(quán)利要求4的三七總皂苷口服滴丸，其中單位劑量(每丸)含5mg三七總皂苷。
6.一種三七總皂苷口服滴丸的制備方法，其包括a)將三七剪口粉碎成15-25目左右的顆粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小時，過濾，濾液濃縮，濃縮液用3.5-4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔樹脂柱，水洗滌，乙醇洗脫，收集洗脫液濃縮至無醇味。濃縮液用正丁醇萃取8-12次，合并正丁醇萃取液并濃縮至糖漿狀，用適量的甲醇溶解，甲醇液上氧化鋁柱，用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，加入洗脫液0.1-0.2％的活性炭回流脫色，過濾除炭，濾液濃縮至適量，用3.5-4.5倍量的丙酮結(jié)晶，過濾，結(jié)晶于70-85℃干燥2小時，粉碎，即得淡黃色三七總皂苷(含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1總量不少于60％)，b)稱取粉碎過60目篩左右的三七總皂苷粉4.0-6.5g，在攪拌下逐漸加入到4.0-5.0g去離子水中溶解，將上述藥物溶液于65-75℃恒溫。取15-25g聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65-75℃恒溫。將聚乙二醇-6000恒溫液在攪拌下逐漸加入到65-75℃恒溫的藥物溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，送至滴丸機(jī)的貯藥罐內(nèi)。于65-80℃恒溫、攪拌混合均勻后即可滴制。二甲硅油為冷凝液，冷卻液液溫為3.5-11℃，滴速控制在60～80滴/分鐘。滴制完畢，取出，吸去表面硅油，在室溫條件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥制得三七總皂苷口服滴丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的中藥口服滴丸制劑及其制備方法。
文檔編號A61K31/704GK1915260SQ20051009063
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月18日
發(fā)明者丁江生, 楊志勇 申請人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司