專利名稱：藥用載體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用載體、賦形劑或藥用介質(zhì)的制劑，所述藥用載體、賦形劑或藥用介質(zhì)可用于配制油溶性和水溶性差的和/或生物吸收性差的生物活性化合物的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及這些化合物的口服給藥制劑。
美國專利4,620,974(Hersh等人)講述了由套在一起的兩個(gè)帽和潤滑劑組成的硬明膠膠囊，其中，所述潤滑劑中包含以大約0.5-25％(重量比)濃度存在于所述成分混合物中的分子量大約為200-900的聚乙二醇。
WO 96/40071(Lamberti)中公開了制備最小體積膠囊劑的方法和裝置。WO 96/41622(Tanner等人)講述了適用于封裝在明膠膠囊中的懸浮液，其中尤其包含固體顆粒的固相和能夠懸浮固相的液相。
美國專利5,641,512(Cimiluca)講述了封裝止痛藥的軟明膠膠囊劑，其中外殼中包含黃嘌呤衍生物，如咖啡因。
EP 0 815 854 A1中公開了基本上半透明的半固體軟明膠膠囊劑填充材料，所述半固體材料是足夠粘的，它在室溫下不能用注射器從膠囊中排出。
美國專利4,744,988(Brox)中講述了軟明膠膠囊劑，它包含明膠外殼、軟化劑、聚乙二醇和低級多羥基醇的填充物和至少一種活性物質(zhì)，其特征是，所述外殼中包含4-40％山梨糖醇或脫水山梨糖醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是平均分子量為600的聚乙二醇，并且所述膠囊劑填充物包含高達(dá)20％(重量比)的甘油和/或1，2-丙二醇。
WO 95/19579(Dhabhar)中講述了通過使用平均分子量大約為5,000-25,000具有特定粘度的聚乙烯吡咯烷酮增加難溶性藥物在聚乙二醇和丙二醇混合物中溶解度的方法。
美國專利4,578,391(kawata等人)中描述了抗腫瘤藥的油性組合物，它包含至少一種油微溶性或水溶性抗腫瘤藥，至少一種脂肪或油和至少一種增加在油性介質(zhì)中溶解度的助劑，選自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、維生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
WO 98/24430(Gautier等人)講述了無水加溶/穩(wěn)定體系，它可以在水中乳化或微乳化來增加具有下列結(jié)構(gòu)的疏水性N-磺酰基二氫吲哚衍生物的水溶性 美國專利5,356,904(Freidinger等人)公開了應(yīng)用具有下式結(jié)構(gòu)的催產(chǎn)素拮抗劑化合物的方法 或 WO 95/03305中公開了具有下列結(jié)構(gòu)的含氮的芳族5-元環(huán)稠合苯并氮雜衍生物，它在藥理學(xué)上用作精氨酸加壓素拮抗劑。 EP 0 514 667 B1(Ogawa等人)講述了具有下列結(jié)構(gòu)的苯并氮雜衍生物 它作為加壓素拮抗劑用作血管擴(kuò)張藥、降壓藥、利尿劑和血小板聚集抑制劑。
美國專利5,525,614(Blankley等人)講述了具有下列一般結(jié)構(gòu)的取代的1，2，3，4-四氫異喹啉 它具有血管緊張素II受體拮抗劑特性并且可有效地治療與加壓素分泌過量有關(guān)的病癥。
美國專利5,516,774(Albright等人)講述了三環(huán)類加壓素化合物，包括那些具有吡咯并苯并二氮雜核心的化合物。美國專利5,700,796和5,719,278中提供了其他用作加壓素拮抗劑的三環(huán)類苯并氮雜化合物。美國專利5,654,297中講述了具有二環(huán)非肽核心的加壓素拮抗劑并且美國專利5,686,445中公開了類似的具有吡啶并苯并氧氮雜和吡啶并苯并硫氮雜核心結(jié)構(gòu)的活性化合物。
通常，本發(fā)明載體體系包含以重量百分?jǐn)?shù)表示的具有下列組分的組合物(a)、大約1％-20％，優(yōu)選大約5％-12％的表面活性劑組分，更優(yōu)選大約9％-14％或大約10.5％-13％的表面活性劑；(b)、大約55％-93％，優(yōu)選大約60％-85％平均分子量大約為190-3450，優(yōu)選400-1540的一種或多種聚乙二醇(PEG)組分；和(c)、大約1％-25％，優(yōu)選大約5％-15％，更優(yōu)選大約9％-14％或大約10％-13％的一種或多種蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定義的K值大約為15-90，優(yōu)選大約為16-18，最優(yōu)選大約為17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或者一種或多種蔗糖脂肪酸酯或PVP的組合物。
所述聚乙二醇組分可由一種或多種PEG聚合物組成，所述PEG聚合物優(yōu)選可通過商業(yè)渠道獲得的PEG 200-PEG 4,000之間的PEG聚合物，即那些平均分子量大約為190-4800的PEG聚合物。更優(yōu)選的是平均分子量大約為190-3450，最優(yōu)選大約為400-1540的PEG聚合物。其中，優(yōu)選的PEG聚合物為平均分子量大約為380-420的PEG 400，和平均分子量大約為950-1050的PEG 1,000。在PEG組分中，高和低分子量PEG之比優(yōu)選地大約為2.5∶1-1∶2.5，更優(yōu)選大約1∶1。作為實(shí)例，本發(fā)明優(yōu)選的PEG聚合物的混合物包括PEG 400和PEG 1000的1∶1混合物。優(yōu)選的PEG組分的混合物具有在或接近接受所述制劑哺乳動(dòng)物生理溫度的熔點(diǎn)。在37℃下具有大約140-1500厘泊粘度的最終組分的混合物可能是優(yōu)選的，更優(yōu)選在37℃下具有大約300-800厘泊粘度的最終組分的混合物。適宜地，聚乙二醇組分可以為大約32％-36％的PEG 1000和大約35％-46％的PEG400或大約33％-35％的PEG1000和37.5％-43％的PEG400。
可在本發(fā)明制劑中使用的表面活性劑包括但不限制于由Martindale在The Extra Pharmacopoeia Thirtieth Edition第1341-1342頁定義的聚山梨酯20(聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯)，聚山梨酯60，聚山梨酯40，聚山梨酯80，司盤80脫水山梨糖醇油酸酯，一種ICI Americas，Wilmington，Delaware產(chǎn)品，聚山梨酯81，聚山梨酯85，聚山梨酯120，膽酸和鹽如?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸和烏索脫氧膽酸，和pluronic或泊咯沙姆如Pluronic F68、Pluronic L44、Pluronic L101或上述一種或多種物質(zhì)的組合物。聚山梨酯80本身或與一種或多種其它表面活性劑的組合物優(yōu)選用于本發(fā)明。
本發(fā)明所使用的蔗糖脂肪酸酯包括那些通過商業(yè)渠道獲得的和本領(lǐng)域公認(rèn)的用于口服給予藥物組合物的酯，包括蔗糖的一酯、二酯和三酯及其混合物或摻和物。本發(fā)明所使用的酯的具體實(shí)例為蔗糖一月桂酸酯、蔗糖一肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕櫚酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕櫚酸酯或其組合物。
除了這些組分外，其它增強(qiáng)或保護(hù)性可藥用抗氧劑或防腐劑可加到本發(fā)明組合物中，優(yōu)選地占所述組合物重量大約0.1％-4％，更優(yōu)選占所述組合物重量大約0.1％-3％。其實(shí)例包括棕櫚酸抗壞血酸酯、苯甲醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)等。在本發(fā)明制劑中這些組分的實(shí)例包括濃度大約為0.3％-2.5％(％w/w)的BHA和濃度大約為0.005％-0.15％(％w/w)的BHT，優(yōu)選在這些范圍內(nèi)的BHA和BHT的混合物。優(yōu)選的BHA量大約為0.5％-2.0％或大約為0.75％-1.5％。優(yōu)選的BHT量大約為0.005％-0.02％或大約為0.075％-1.5％。其它具體實(shí)例為其中包含大約0.2％BHT的那些。
本發(fā)明可藥用載體或賦形劑體系的一個(gè)具體實(shí)例包含以％w/w為基礎(chǔ)的a)、大約32％-36％的PEG 1000；b)、大約35％-46％的聚乙二醇400(PEG400)；c)、大約9％-14％的聚維酮；d)、大約9％-14％的聚山梨酯80；e)、大約0.005％-0.02％的丁基化羥基甲苯(BHT)；和f)、大約0.5％-2.0％的丁基化羥基苯甲醚(BHA)。
在需要大量抗氧化劑或防腐劑活性的實(shí)例中，組分e)和f)中BHT和BHA的百分?jǐn)?shù)可以理解地彼此相應(yīng)增加以便產(chǎn)生高達(dá)大約4％的抗氧化劑/防腐劑組分。
應(yīng)該理解，在這些載體或賦形劑體系各制劑中化合物的百分?jǐn)?shù)等于100％，不考慮具有藥理學(xué)活性的藥物或其他藥理學(xué)組分，如著色劑、填充劑、可藥用佐劑、膠囊封裝用組分或包衣組分等。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)例中，將上述載體體系與具有藥理學(xué)活性藥物合并，然后如用硬或軟明膠膠囊封裝。
本發(fā)明優(yōu)選的另一具體實(shí)例包括用于藥物組合物的載體或賦形劑體系，它包含以％w/w為基礎(chǔ)的a)、大約33％-35％的PEG 1000；b)、大約37.5％-43％的聚乙二醇400(PEG400)；c)、大約10.5％-13％的聚山梨酯80；d)、大約0.075％-0.015％的丁基化羥基甲苯(BHT)；e)、大約0.75％-1.5％的丁基化羥基苯甲醚(BHA)；和f)、大約10.0％-13％的聚維酮。
本發(fā)明的載體或賦形劑體系可用于配制許多種類化合物的藥物組合物。這些化合物包括那些由各種二環(huán)和三環(huán)核心分子、包括二環(huán)和三環(huán)雜環(huán)衍生的化合物。所述化合物的實(shí)例包括那些在美國專利5,516,774；5,654,297；5,686,445；5,700,796；和5,719,278中公開的化合物，各文獻(xiàn)全文引入本文供參考。關(guān)于本發(fā)明載體體系應(yīng)用引入本文供參考的也包括在WO 98/24430(Gautier等人)，美國專利5,356,904(Freidinger等人)，WO 95/03305，EP 0 514 667 Bl(Ogawa等人)和美國專利5,525,614(Blankley等人)中公開的化合物，各文獻(xiàn)在上述本發(fā)明背景中已提到。
本發(fā)明中所使用的特別值得注意的活性藥用組分或藥物為N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜10(11H)基羰基)-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，也已知為VPA-985，或其可藥用鹽，它具有結(jié)構(gòu) VPA-985為具有引起哺乳動(dòng)物排水而不排泄必需電解質(zhì)能力的V2受體拮抗劑(加壓素拮抗劑)。該化合物及其鹽的合成公開在美國專利5,516,774(Albright等人)中，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
本發(fā)明載體或賦形劑制劑中用作活性組分的最優(yōu)選的化合物還有[2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，l-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)甲酮，或其可藥用鹽，它具有結(jié)構(gòu) 使用該化合物的制劑可用于治療人或其它哺乳動(dòng)物需要加壓素激動(dòng)劑活性的疾病、狀態(tài)或病癥的方法中。這些治療方法包括治療需要將因子VIII和von Willebrand因子釋放到循環(huán)系統(tǒng)，將組織型凝血酶原激活劑(t-PA)釋放到血循環(huán)中或者影響腎臟水和尿濃度守恒的疾病、狀態(tài)和病癥的方法。所述治療方法包括但不限制于治療人或其它哺乳動(dòng)物糖尿病、夜遺尿、夜尿癥、尿失禁或出血和凝集病癥包括血友病。本文使用所述制劑的方法也包括促進(jìn)人或其它哺乳動(dòng)物暫時(shí)延遲排尿，該方法也描述為需要時(shí)控制或治療無力暫時(shí)延遲排尿。可以理解，所述方法包括促進(jìn)暫時(shí)延遲排尿的治療，該方法區(qū)分于并且不包括在已知為夜遺尿和夜尿癥疾病的治療中。
所述化合物可通過下文所描述的方法合成。
(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(2.60g)加到2-氯-4-氟苯甲酸(3.44g)的二氯甲烷(50ml)懸浮液。加入兩滴二甲基甲酰胺并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將所得到的溶液蒸發(fā)得到粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯的粘性油狀物(3.72g)。
將粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.68g)的二氯甲烷(25ml)溶液在攪拌下分批加到冰冷卻的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.76g)、二異丙基乙胺(2.47g)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。在室溫下放置18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，通過水合硅酸鈉鎂短柱過濾并進(jìn)一步用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。合并的有機(jī)相在電熱板上濃縮并逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，通過過慮收集結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.85g)，m.p.110-112℃。[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(異構(gòu)體A)和[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(異構(gòu)體B)方法1向在二甲基甲酰胺(25ml)中的在油中的60％氫化鈉(0.3g，用己烷脫脂)中加入3-甲基吡唑(0.55g)。當(dāng)氫排放平息后，加入(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.7g)。反應(yīng)混合物在沙浴(內(nèi)部溫度125℃)中加熱18小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物傾入冰上并進(jìn)一步用飽和鹽水溶液稀釋。沉淀的固體通過過濾除去。粗品溶解在二氯甲烷中，用無水硫酸鈉干燥，然后通過水合硅酸鈉鎂短柱過濾并進(jìn)一步用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。合并的洗脫液在電熱板上回流并逐漸加入己烷直至觀察到不透明的溶液。當(dāng)冷卻后，得到非晶形的固體。當(dāng)該物質(zhì)通過第二個(gè)水合硅酸鈉鎂柱過濾并真空蒸發(fā)溶劑時(shí)，得到區(qū)域異構(gòu)體9A和9B混合物(大約9∶1)的非晶形玻璃物(1.11g)，MS，m/z403.2(M+H)+。
方法2在0℃和氮環(huán)境下，向預(yù)先冷卻的攪拌下的己烷洗滌的60％氫化鈉(3.00g)的無水二甲基甲酰胺(250ml)懸浮液中滴加3-甲基吡唑(5.50g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。?dāng)氣體排放停止后，加入(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(17.0g)固體，并將反應(yīng)混合物加熱至130℃1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，通過過濾收集沉淀并晾干。沉淀溶解在二氯甲烷中，用無水硫酸鈉干燥，并通過硅膠短柱過濾，用乙酸乙酯洗脫。合并的濾液真空蒸發(fā)得到殘?jiān)菽?18.5g)。通過在硅膠上低壓柱色譜層析并用乙酸乙酯-己烷(10∶90-25∶75)梯度混合物洗脫來純化和分離區(qū)域異構(gòu)體，得到兩個(gè)純化的區(qū)域異構(gòu)體；異構(gòu)體A，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(13.5g)的無色非晶形固體；MS(EI)，m/z402(M)+。將樣品(0.5g)在乙醚中結(jié)晶，然后在乙醇中重結(jié)晶，得到區(qū)域異構(gòu)體A(0.275g)的無色結(jié)晶固體，m.p.141-143℃。
異構(gòu)體B，[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.93g)的無色非晶形固體。將樣品在乙醚中結(jié)晶，然后在甲醇中重結(jié)晶，得到區(qū)域異構(gòu)體B的無色針狀物(1.4g)，m.p.160-163℃；MS(EI)，m/z402(M)+，MS(+FAB)，m/z403(M+H)+。
為了獲得給藥一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物以單位劑量形式存在。盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明半固體或凝膠也容易制備和使用，但適宜的單位劑型優(yōu)選地包括片劑或膠囊劑。所述單位劑型可包含0.1-1000mg并優(yōu)選2-50mg本發(fā)明活性組分化合物。進(jìn)一步更優(yōu)選地，單位劑型包含大約5-25mg本發(fā)明藥用活性化合物。本發(fā)明制劑可以以 大約0.01-100mg/kg活性組分的劑量范圍或優(yōu)選以0.1-10mg/kg活性組分的劑量范圍口服給予。所述組合物每天可給予1-6次，更優(yōu)選每天1-4次。
本發(fā)明組合物可以與其它常規(guī)載體或賦形劑如填充劑、崩解劑、助劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等一起配制。
優(yōu)選地，本發(fā)明制劑在生產(chǎn)出來后裝入密封外殼如軟或硬明膠膠囊中。本發(fā)明制劑可以配制為液體或半固體制劑并且裝入膠囊中。類似地，通過使用適宜范圍的組分和/或溫度，所述制劑可在膠囊化前配制成凝膠或固體制劑。
本發(fā)明載體系統(tǒng)也可以在包含作為活性藥物或組分的其它溶解性差的化合物，包括但不限制于EP0709386中所公開的化合物(Yamanouchi Pharmaceutical Company，Ltd)，包括化合物N-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基-4-[(4，5-二氫-2-甲基咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜-6(1H)-基)羰基]苯甲酰胺(CAS Reg.No.179528-39-3 YM 087)或其可藥用鹽的藥物組合物中應(yīng)用。制備藥物制劑的方法本發(fā)明也包括利用本文所描述類型的生物學(xué)或藥理學(xué)活性組分來制備制劑的方法。本發(fā)明方法包括步驟a)、將PEG和表面活性劑組分合并，優(yōu)選同時(shí)混合或攪拌產(chǎn)生第一個(gè)載體混合物；b)、將第一個(gè)載體混合物的溫度升高至大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃的范圍；c)、加入活性藥用組分或藥劑產(chǎn)生第一個(gè)藥物組合物混合物；d)、將第一個(gè)藥物組合物混合物優(yōu)選在大約115-170℃的溫度下，更優(yōu)選在大約130-150℃的溫度下，最優(yōu)選在大約135-145℃的溫度下攪拌，優(yōu)選同時(shí)加熱直至第一個(gè)藥物組合物混合物澄清；e)、如果需要，將第一個(gè)藥物組合物冷卻至溫度大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；f)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮產(chǎn)生最后的藥物組合物混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最后的藥物組合物混合物變澄清。
在使用任選的抗氧化劑或防腐劑如BHA、BHT等的情況下，可使用下列步驟a)、將PEG組分(如PEG400和PEG1000的混合物)和表面活性劑組分(如聚山梨酯80)合并，優(yōu)選同時(shí)混合或攪拌產(chǎn)生第一個(gè)載體混合物；b)、將第一個(gè)載體混合物的溫度升高至大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃的范圍；c)、將任選的抗氧化劑或防腐劑加到第一個(gè)載體混合物中產(chǎn)生第二個(gè)載體混合物，將其攪拌或混合直至第二個(gè)載體混合物成為澄清的溶液；d)、加入活性組分產(chǎn)生第一個(gè)藥物組合物混合物；e)、將第一個(gè)藥物組合物混合物優(yōu)選在大約115-170℃的溫度下，更優(yōu)選在大約130-150℃的溫度下，最優(yōu)選在大約135-145℃的溫度下攪拌，優(yōu)選同時(shí)加熱直至第一個(gè)藥物組合物混合物變澄清；f)、將第一個(gè)藥物組合物任選地冷卻至溫度大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；g)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮產(chǎn)生最后的藥物組合物混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最后的藥物組合物混合物變澄清。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，最后制劑的粘度和形式可用本發(fā)明范圍內(nèi)的組分和加工過程中的溫度范圍控制。例如，液體或半固體制劑可用本發(fā)明范圍內(nèi)更多的液體PEG、表面活性劑和PVP制備。更多的凝膠樣、粘稠的或半固體組合物可用較高分子量PEG組分和具有較高K值的PVP組分聯(lián)合制備。而且，如果最后的組合物需要碾磨或其它加工處理，那么所述組分可冷卻至低于其熔點(diǎn)。為了產(chǎn)生更多的起始組合物球團(tuán)，可將本發(fā)明液體組合物噴霧到冷卻的涂敷Teflon的表面上形成小固體球，它們可獨(dú)立地包衣或收集起來以便于進(jìn)一步加工。
下文利用化合物N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(VPA-985)作為非限定說明實(shí)施例提供本發(fā)明范圍內(nèi)制劑的特定非限定性實(shí)例?？梢岳斫猓赏ㄟ^使用其它活性組分或其組合物制備可比制劑。
(％w/w) 每膠囊 20,000(mg) 膠囊批量(g)活性組分 10.4250.001000.00非活性組分PEG1000，NF 30.96148.61 2,972.16聚維酮USP K-17 10.0048.00960.00聚山梨酯80，NF 10.0048.00960.00BHT，NF 0.09 0.42 8.32BHA，NF 0.87 4.16 83.2PEG 400，NF2適量至 適量至 適量至100 480.00 9,6001、稱重聚山梨酯80、PEG400和PEG1000，加到適宜的混合器中，用頂部安裝的攪拌器攪拌并溫?zé)嶂?5±5℃。
2、將BHT和BHA非常緩慢地加到所述混合器中以防塊狀物形成。在85±5℃下連續(xù)攪拌，直至澄清的溶液形成。
3、將活性組分在85±5℃下非常緩慢地加到所述混合器中以防塊狀物形成。緩慢升溫至125±5℃并攪拌直至活性組分完全溶解。
4、在步驟4中，將所述溶液冷卻至60±5℃。
5、在步驟5中，緩慢地加入聚維酮，USP，K-17(Plasdone C-15，ISP)以防塊狀物形成。
讓所述溶液溫?zé)嶂?5±5℃。攪拌直至所述溶液變澄清。
6、在38±5℃下，如通過使用Hoglinger和Karg(H&K)800L膠囊封裝器，將480mg制成溶液(在步驟10)封裝到1號(hào)膠囊中。在封裝過程中，用通過干冰的冷卻氮冷卻膠囊體。
7、用明膠溶液環(huán)封所述膠囊。
(％w/w) 每膠囊 20,000(mg) 膠囊批量(g)活性組分 10.4250.00 1000.00非活性組分聚維酮USP K-17 10.0048.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)泊咯沙姆188，NF12.0057.60 1152.00BHT NF 0.09 0.42 8.32BHA NF 0.87 4.16 83.20PEG 400 NF 適量至 適量至 適量至100 480.00 9600g在該制劑中，除了用12％泊咯沙姆代替的聚山梨酯80外，該制劑如實(shí)施例1配方(50mg/膠囊)一樣配制。封裝重量為480mg。
(％w/w) 每膠囊 20,000(mg) 膠囊批量(g)活性組分 10.6451.07 1,021.44非活性組分PEG 1000，NF 28.60137.28 2,745.60聚維酮USP K-1710.0048.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯40，NF5.00 24.00 480.00泊咯沙姆188，NF 10.0048.00BHT，NF 0.09 0.43 8.64BHA，NF 0.87 4.18 83.52PEG 400，NF 適量至 適量至 適量至100 480.00 9600.00除了在步驟1中，與PEG 400和PEG 1000一起加入兩種表面活性劑，聚山梨酯40和泊咯沙姆188外，實(shí)施例3的制劑如實(shí)施例1(50mg/膠囊)一樣配制。封裝重量為480mg。實(shí)施例425mg/膠囊5％藥物填充量的口服制劑(％w/w) 每膠囊 20,000(mg)膠囊批量(g)活性組分 5.49 25.00 500.00非活性組分PEG 1000，NF 32.66 148.61 2,972.16聚維酮USP K-1710.55 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF10.55 48.00 960.00BHT，NF 0.09 0.428.32BHA，NF 0.91 4.1683.2PEG 400，NF2適量至適量至 適量至100 455.00 9,100除了在步驟3中，用115±5℃代替120±5℃的加熱溫度來溶解活性組分外，實(shí)施例4的制劑如上50mg/膠囊一樣配制。封裝重量為455mg。實(shí)施例5100mg/膠囊15％藥物填充量的口服制劑(％w/w)每膠囊20,000(mg) 膠囊批量(g)活性組分 15.38 100.002,000.00非活性組分PEG 1000，NF 28.98 188.353,767.05聚維酮USP K-17 10.00 65.00 1,300.00(Plasdone C-15，ISP)3聚山梨酯80，NF 9.45 61.39 1,227.91BHT，NF0.08 0.53 10.64BHA，NF0.82 5.32 106.42PEG 400，NF適量至 適量至適量至100650.0013,000.00除了在步驟3中，用145±5℃代替120±5℃的加熱溫度來溶解活性組分外，該制劑如上50mg/膠囊一樣配制。在0號(hào)硬明膠膠囊中的封裝重量為650mg。實(shí)施例6150mg封裝在00號(hào)膠囊中(％w/w) 每膠囊 20,000(mg) 膠囊批量(g)活性組分 16.48 149.97 2,999.36非活性組分PEG 1000，NF 26.3 239.33 4,786.60聚維酮USP K-1715136.50 2,730.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF9.32 84.811,696.24BHT，NF 0.08 0.73 14.56BHA，NF 0.81 7.37 147.42PEG 400，NF 適量至適量至 適量至100 910.00 18,200.00除了在步驟3中，用150±5℃代替145±5℃的加熱溫度來溶解活性組分外，實(shí)施例6的制劑如50mg/膠囊一樣配制。在00號(hào)硬明膠膠囊中的封裝重量為910mg。
下表1中所示的下列具體實(shí)施例7-11可如上所述配制，產(chǎn)生含10％活性組分和不同濃度的PEG400、PEG1000以及K值分別為15和90的兩種PVP組分和作為助劑的BHA和BHT的組合物的制劑。
表1實(shí)施例 PEG PEGPVP PVP BHT BHA NATC 活性序號(hào) 400 1000 K15 K90組分(％) (％) (％)(％)(％)(％)(％) (％)7 55.4020.00 10.00 0.000.202.002.40 10.008 40.4035.00 10.00 0.000.202.002.40 10.009 75.400.00 5.005.000.202.002.40 10.0010 65.4010.00 0.0010.00 0.202.002.40 10.0011 40.4035.00 5.005.000.202.002.40 10.00類似地，下列實(shí)施例12-32可通過本文所描述的方法，用PEG400、PEG1000、K值為17的PVP、活性組分、作為抗氧化劑或防腐劑的BHA和BHT以及列為“其它”的其它組分配制。
表2實(shí)施例PEG PEG PVP 活性 BHA BHT其他 其他序號(hào) 400 1000 K-17 組分1240.4035.0010.0010.00 2.000.20 ?；悄懰徕c2.401375.40-5.00 10.21 2.000.20 ?；悄? PVP酸鈉K-902.405.001442.5935.0010.0010.21 2.000.201534.3528.2310.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -15.001642.5920.0010.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -15.001737.1030.4910.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -10.001835.7229.3610.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -12.501934.3528.2310.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -15.002037.1030.4910.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -10.002134.3528.2310.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -15.002235.7229.3610.0010.21 2.000.20 泊咯沙姆188 -12.502336.8630.3010.0010.64 2.000.20 Pluronic L44-10.002436.8630.3010.0010.64 2.000.20 Pluronic L101 -10.0025 39.6132.5510.0010.64 2.000.20 吐溫40 -5.0026 41.2533.9110.0010.64 2.000.20 吐溫40 -2.0027 39.6132.5510.0010.64 2.000.20 吐溫20 -5.0028 41.2533.9110.0010.64 2.000.20 吐溫20 -2.0029 34.1228.0410.0010.64 2.000.20 吐溫40 泊咯沙姆1885.00 10.0030 36.8630.3010.0010.64 2.000.20 吐溫40 -10.0031 36.8630.3010.0010.64 2.000.20 吐溫80 -10.0032 34.1228.0410.0010.64 2.000.20 吐溫80 泊咯沙姆1885.00 10.00
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包含(w/w％)a)、大約1％-20％，優(yōu)選大約5％-12％的表面活性劑組分；b)、大約55％-93％，優(yōu)選大約60％-85％的平均分子量大約為190-3450的一種或多種聚乙二醇(PEG)組分；和c)、大約1％-25％的一種或多種蔗糖脂肪酸酯或K值大約為15-90的聚乙烯吡咯烷酮，或者一種或多種蔗糖脂肪酸酯或K值大約為15-90的聚乙烯吡咯烷酮的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，它包含(w/w％)a)、大約5％-12％的表面活性劑組分；b)、大約60％-85％的平均分子量大約為400-1540的一種或多種聚乙二醇組分；和c)、大約5％-15％的一種或多種蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定義的K值大約為15-90，優(yōu)選K值大約為16-18的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或者一種或多種蔗糖脂肪酸酯或PVP的組合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述表面活性劑組分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、pluronic或泊咯沙姆，或其組合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種聚乙二醇組分包括比例大約為2.5∶1-1∶2.5的PEG400和PEG1000的混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮組分的K值大約為17。
6.權(quán)利要求1的組合物，它進(jìn)一步包含大約0.1％-4％的一種或多種抗氧化劑或防腐劑組分。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述一種或多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、苯甲醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或丁基化羥基甲苯(BHT)，或其組合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述一種或多種抗氧化劑或防腐劑包括大約0.3％-2.5％的BHA和大約0.005％-0.15％的BHT。
9.一種藥物組合物，它包含(w/w％)a)、大約1％-20％的表面活性劑組分；b)、大約55％-93％的平均分子量大約為190-3450的一種或多種聚乙二醇(PEG)組分；c)、大約1％-25％的一種或多種蔗糖脂肪酸酯或K值大約為15-90的聚乙烯吡咯烷酮，或者一種或多種蔗糖脂肪酸酯或K值大約為15-90的聚乙烯吡咯烷酮的組合物；和d)、大約0.1％-4％的一種或多種抗氧化劑或防腐劑組分。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述一種或多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、苯甲醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯，或其組合物。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述表面活性劑組分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、pluronic或泊咯沙姆，或其組合物。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中所述一種或多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、苯甲醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯，或其組合物。
13.一種組合物，它包含(w/w％)a)、大約32％-36％的PEG1000；b)、大約35％-46％的PEG400；c)、大約9％-14％的聚維酮；d)、大約9％-14％的聚山梨酯80；e)、大約0.005％-0.02％的丁基化羥基甲苯；和f)、大約0.5％-2.0％的丁基化羥基苯甲醚。
14.權(quán)利要求13的組合物，它包含(w/w％)a)、大約33％-35％的PEG1000；b)、大約37.5％-43％的PEG400；c)、大約10.5％-13％的聚山梨酯80；d)、大約0.075％-0.015％的丁基化羥基甲苯；e)、大約0.75％-1.5％的丁基化羥基苯甲醚；和f)、大約10.0％-13％的聚維酮。
15.一種制備權(quán)利要求1-8任一組合物的方法，該方法包括a)、將PEG和表面活性劑組分合并，優(yōu)選同時(shí)混合或攪拌產(chǎn)生第一個(gè)載體混合物；b)、將第一個(gè)載體混合物的溫度升高至大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃的范圍；c)、加入活性藥用組分或藥劑產(chǎn)生第一個(gè)藥物組合物混合物；d)、將第一個(gè)藥物組合物混合物優(yōu)選在大約115-170℃的溫度下，更優(yōu)選在大約130-150℃的溫度下，最優(yōu)選在大約135-145℃的溫度下攪拌，優(yōu)選同時(shí)加熱直至第一個(gè)藥物組合物混合物變澄清；e)、如果需要，將第一個(gè)藥物組合物冷卻至溫度大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；f)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮產(chǎn)生最后的藥物組合物混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最后的藥物組合物混合物變澄清。
16.一種制備權(quán)利要求9-12任一組合物的方法，該方法包括a)、將PEG組分(如PEG400和PEG1000的混合物)和表面活性劑組分(如聚山梨酯80)合并，優(yōu)選同時(shí)混合或攪拌產(chǎn)生第一個(gè)載體混合物；b)、將第一個(gè)載體混合物的溫度升高至大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃的范圍；c)、將任選的抗氧化劑或防腐劑加到第一個(gè)載體混合物中產(chǎn)生第二個(gè)載體混合物，然后將其攪拌或混合直至第二個(gè)載體混合物成為澄清的溶液；d)、加入活性組分產(chǎn)生第一個(gè)藥物組合物混合物；e)、將第一個(gè)藥物組合物混合物優(yōu)選在大約115-170℃的溫度下，更優(yōu)選在大約130-150℃的溫度下，最優(yōu)選在大約135-145℃的溫度下攪拌，優(yōu)選同時(shí)加熱直至第一個(gè)藥物組合物混合物變澄清；f)、將第一個(gè)藥物組合物任選地冷卻至溫度大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；g)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮產(chǎn)生最后的藥物組合物混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最后的藥物組合物混合物變澄清。
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備藥物制劑的載體體系，該體系包含以重量百分?jǐn)?shù)表示的大約1％－20％，優(yōu)選大約5％－12％的表面活性劑組分；大約55％－93％，優(yōu)選大約60％－85％的一種或多種聚乙二醇(PEG)組分；和大約1％－25％，優(yōu)選大約5％－15％的一種或多種蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定義的K值大約為15－90，優(yōu)選大約為16－18，最優(yōu)選大約為17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或一種或多種蔗糖脂肪酸酯或PVP的組合物，和任選地一種或多種可藥用防腐劑或抗氧化劑如BHA、BHT、棕櫚酸抗壞血酸酯或苯甲醇。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1399542SQ00816307
公開日2003年2月26日 申請日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日
發(fā)明者J·K·尤恩, R·W·桑德斯, M·B·法齊 申請人:美國氰胺公司