專利名稱：作為mGluR 2/3拮抗劑的4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的制作方法
作為mGluR 2/3拮抗劑的4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與不少于11種特有藥理學的不同受體所介導的多種生理過程。促代謝性谷氨酸受體亞型2和3(稱為mGlu2和mGlu3)通?；谒鼈兊男蛄型葱?、類似的第二信使偶聯(lián)、和類似的藥理學特性被一起歸類為第II組mGlu受體。mGlu2/3受體拮抗劑在抑郁障礙(depressive disorder)和過度嗜睡障礙(disorders of excessive sleepiness)的動物模型中已表現(xiàn)出顯著的藥理學效應。因此，mGlu2/3拮抗劑被視為有益于治療抑郁障礙諸如重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥(unipolar depression)、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥(cyclothymia),和/或有益于治療過度嗜睡障礙諸如日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness, EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫?；蚴让甙l(fā)作有關的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時差障礙(jet lag disorder)、睡眠相位延遲障礙、睡眠時相提前障礙、和非24小時睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病(idiopathic hypersomnolance)和/或與非恢復性睡眠(NRS)有關的過度嗜睡。US 5，916，920描述了某些3-單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，作為有益于治療多種障礙的促代謝性谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，包括作為抗抑郁劑。US 7，157，594描述了多種3-單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，作為第II組mGlu受體拮抗劑，用于治療多種障礙，包括抑郁性癥狀。US 2007/0021394 Al描述了作為第II組mGlu受體拮抗劑的多種3_單取代的-雙環(huán)[3.1.0]己 烷化合物及其藥物前體，用于治療多種障礙，包括抑郁癥。本發(fā)明提供一族4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，其對mGlu2和mGlu3受體具有高拮抗的效力。本發(fā)明的化合物對mGlu2和mGlu3受體也為選擇性的，特別是相對其他mGlu受體。一些化合物通過動物模型也已證實本發(fā)明的化合物可以有益于治療抑郁障礙(其可以包括重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥)和過度嗜睡障礙(其可以包括日間過度嗜睡(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫?；蚴让甙l(fā)作有關的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠相位延遲障礙、睡眠時相提前障礙、和非24小時睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病和/或與非恢復性睡眠(NRS)有關的過度嗜睡)。這一機制的抗抑郁樣和促醒效應也預知對抑郁障礙的癥狀如疲勞的影響，這是現(xiàn)有抗抑郁藥別的方式難以治療的。本發(fā)明提供式I化合物:
權利要求
1.下式的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2各自為氫。
3.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2均不為氫。
4.根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2相同且不為氫。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R1和R2各自為異丙氧羰基氧基甲基。
6.根據(jù)權利要求1 5任何一項的化合物，其中η為2且R3基團在苯基的3-和4-位。
7.根據(jù)權利要求1 6任何一項的化合物，其中R3在每次出現(xiàn)時獨立為氯或氟。
8.根據(jù)權利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3，4-二氟苯基)硫烷基]甲基}-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3，4-二氟苯基)硫烷基]甲基}-4_羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸二({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯或其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫烷基]甲基}-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫烷基]甲基} -4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷_2，6- 二甲酸二( {[ (1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯，或其藥學上可接受的鹽。
12.藥物組合物，其包括根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
13.根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療中的用途。
14.根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療抑郁障礙中的用途。
15.根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療過度嗜睡障礙中的用途。
16.根據(jù)權利要求14或15用途的化合物，用于人類。
17.根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療抑郁障礙中與5-羥色胺再攝取抑制劑同時、分開或順序組合中的用途。
18.根據(jù)權利要求17用途的化合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普
19.根據(jù)權利要求17或18用途的化合物，用于人類。
20.治療哺乳動物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.權利要求20的方法，其中哺乳動物是人。
22.治療哺乳動物中過度嗜睡障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.權利要求22的方法，其中哺乳動物是人。
24.治療哺乳動物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用與5-羥色胺再攝取抑制劑同時、分開或順序組合的有效量的根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.權利要求24的方法，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普蘭。
26.權利要求24的方法，其中哺乳動物是人。
27.權利要求25的方法，其中哺乳動物是人。
28.藥物組合物，其包括與至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑相結合的根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和任選的其它治療成分。
29.藥物組合物，其包括根據(jù)權利要求1 11任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑，以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
30.權利要求29的藥物組合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普蘭。
全文摘要
本文公開了式(I)的mGlu2/3受體拮抗劑、其用途、及其制備方法。
文檔編號A61K31/10GK103228625SQ201180055263
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權日2010年11月18日
發(fā)明者S.C.史密斯, 李仁華, C.H.米奇, T.N.維特曼 申請人:伊萊利利公司