專利名稱：具有5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的(芳基磺?；?苯基)-哌嗪衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物， 其中Ar為萘基或苯基，任選被鹵素或(C1-C6)-烷氧基取代；R1為(C1-C6)-烷基；R2為氫或(C1-C6)-烷基。
這類化合物已顯示對(duì)5-HT6受體具有良好的親和性，因而適合于治療與該受體有關(guān)的疾病。
作為大腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，5-羥色胺(5-HT)的作用是通過(guò)許多被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受體家族介導(dǎo)的。大腦中高水平的5-HT6受體mRNA已表明5-HT6受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理學(xué)和治療中可能扮演一定的角色。具體而言，5-HT6選擇性配體已被認(rèn)定可潛在地用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森氏病、亨庭頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂型抑郁癥、精神病、癲癇癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食病和貪食癥、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮雜類藥物濫用戒斷癥、精神分裂癥以及與脊髓損傷和/或頭部損傷如腦積水相關(guān)的疾病。這些化合物還有望用于治療某些胃腸(GI)疾病如功能性腸病。(參見(jiàn)例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1403-14120頁(yè)；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission 1995，11，1-5以及A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸降低大鼠食物攝取的作用已有報(bào)道(Br J Pharmac.1999 Suppl 126，66頁(yè)以及J Psychopharmacol Suppl A64 1997，255頁(yè))。
一些具有5-HT6親和性的芳基磺酰基化合物已例如在EP0930302或WO01/98279中公開，但已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)新的式I化合物具有更高的親和性，因此適合并高度期待用于治療或預(yù)防本文所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的目的是本身及作為藥物活性物質(zhì)的式I化合物及其可藥用的鹽或溶劑化物、其制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于調(diào)節(jié)5-HT6系統(tǒng)的疾病中的用途，所述疾病包括阿爾茨海默病、中樞神經(jīng)疾病如例如精神病、精神分裂癥、躁狂型抑郁癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和亨庭頓舞蹈病、包括功能性腸病在內(nèi)的胃腸疾病，或其它需要減少食物攝取的疾病。
本發(fā)明還公開了所有可藥用的前藥。
除非另外指明，在本申請(qǐng)、包括說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的下述術(shù)語(yǔ)具有以下給出的定義。必須注意的是除非上下文中清楚地另外指明，在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式也包含復(fù)數(shù)的概念。
除非另外指明，“烷基”指的是單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，其完全由碳原子和氫原子組成，具有1至12個(gè)碳原子，包括1和12。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
除非另外指明，“(C1-C6)-烷基”指的是單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，其完全由碳原子和氫原子組成，具有1至6個(gè)碳原子，包括1和6。低級(jí)烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“烷氧基”指的是基團(tuán)-O-R，其中R為本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“芳基磺?；敝傅氖腔鶊F(tuán)-SO2R，其中R為本文所定義的芳基。芳基磺酰基的實(shí)例包括但不限于苯磺?；?-氯苯磺?；?、奈-2-磺酰基、奈-1-磺?；取?br> “芳基”指的是苯基、萘-2-基、萘-1-基、氟代苯基、二氯苯基等。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)”指的是通常與合成化學(xué)相關(guān)意義上的、可選擇性阻斷多功能基化合物的一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)以使化學(xué)反應(yīng)可選擇性地在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依靠保護(hù)基團(tuán)以阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮原子。
“氨基保護(hù)基團(tuán)”指的是那些在合成過(guò)程中用于保護(hù)氮原子以免發(fā)生非所需反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)，其包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基，CBZ)、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白如何選擇易于除去且在隨后的反應(yīng)條件下穩(wěn)定的基團(tuán)。
“任選的”或“任選地”指的是隨后所述的事件或情形可能但非必須發(fā)生，且該描述包括所述事件和情形發(fā)生的情況及不發(fā)生的情況。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指的是在所述與其相關(guān)的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、吡啶等。除非特別指出，本發(fā)明的反應(yīng)中所使用的溶劑為惰性溶劑。
“可藥用的”指的是可用于制備藥物組合物，通常為安全、無(wú)毒、在生物學(xué)和其它方面都合乎要求，包括獸醫(yī)可接受的以及人體藥用可接受的。
化合物的“可藥用鹽”指的是本文所定義的可藥用的、且具有所需的母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括-與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙基磺酸、富馬酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或-當(dāng)母體化合物中的酸性質(zhì)子或者被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代、或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配合所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應(yīng)該理解的是所有對(duì)可藥用鹽的指代包括本文所定義的同一種酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
“溶劑化物”指的是含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)劑量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)具有捕獲固定摩爾比例的溶劑分子、從而形成溶劑化物的傾向。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物；當(dāng)溶劑為醇時(shí)，所形成的溶劑化物為醇化物。水合物是由一個(gè)或多個(gè)水分子與水分子在其中可保持H2O的分子狀態(tài)的物質(zhì)組成而成，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
“前藥”指的是化合物的藥理學(xué)非活性形式，其必須在施用后被受試者在體內(nèi)經(jīng)代謝，例如經(jīng)生物流體或酶代謝為所述化合物的藥理學(xué)活性形式，以產(chǎn)生所需的藥理活性。前藥可在吸收前、吸收過(guò)程中、吸收后或在特定位點(diǎn)代謝。盡管對(duì)許多化合物而言，代謝主要在肝臟進(jìn)行，但是幾乎所有其它組織和器官、特別是肺，也能夠進(jìn)行不同程度的代謝。化合物的前藥可用于例如提高生物利用度；提高受試者的使用依從性，如通過(guò)掩蓋或降低令人不快的特征如苦味或胃腸刺激性；改變?nèi)芙舛热缬糜陟o脈施用；提供延長(zhǎng)或持續(xù)的藥物釋放或傳輸；降低制劑難度；或提供化合物的位點(diǎn)特異性傳輸。本文所提及的化合物包括其前藥形式。
“受試者”指的是哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指任何屬于哺乳動(dòng)物綱的成員，包括但不限于人；非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物如黑猩猩和其它猿及猴類；農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家養(yǎng)動(dòng)物如家兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語(yǔ)“受試者”不表示具體的年齡或性別。
“治療有效量”指的是化合物的一定量，當(dāng)被施于受試者以治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)所述疾病狀態(tài)的治療。“治療有效量”可隨著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡及健康情況、施用途徑和方式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷以及其它因素而異。
“疾病狀態(tài)”指的是任何疾病、狀況、癥狀或適應(yīng)癥。
在本申請(qǐng)全文中使用的下列縮略語(yǔ)具有以下含義DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜Hal鹵素或鹵離子opt. 任選P 保護(hù)基TFA三氟乙酸TFAA 三氟乙酸酐THF四氫呋喃一般而言，本申請(qǐng)中所使用的命名基于AUTONOMTM4.0版，其為一種貝爾斯坦研究所概括IUPAC合成命名法而設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
例如，其中Ar為3-氯苯基，R1為甲基且R2為氫原子的式I化合物被命名為1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選某些式I化合物或其可藥用的鹽或其溶劑化物尤其優(yōu)選的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，包括其中R1為甲基的化合物。特別優(yōu)選的是那些其中芳基為未取代萘基的化合物，例如以下化合物1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是那些其中芳基為被氟或甲氧基取代的萘基的化合物，例如以下化合物
1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪。
優(yōu)選的化合物還有那些其中芳基為未取代的苯基的化合物，例如以下化合物1-(5-苯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是那些其中芳基為被氯、甲氧基、氟或二氯取代的苯基的化合物，例如以下化合物1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯磺?；?-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氟-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪，1-[5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，或4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌啶。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)以下所述的方法制備ai)使其中P為保護(hù)基且R1如上所定義的式(b)化合物 與其中Ar如上所定義的式Ar-S(O)2-Cl化合物反應(yīng)，aii)脫保護(hù)，且aiii)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定義的式(I)化合物， 或者
bi)使其中P為保護(hù)基且R1如上所定義的式(b)化合物 與式S(O)2-Cl化合物反應(yīng)，bii)且進(jìn)一步與其中Ar如上所定義且Hal為鹵離子的式ArMgHal的格氏試劑反應(yīng)，biii)脫保護(hù)，且biv)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定義的式(I)化合物， 如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
制備這些化合物所使用的起始物質(zhì)和試劑通?；蛘呖傻米怨┴浬倘鏏ldrich化學(xué)公司，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法、按照參考文獻(xiàn)(如Fieser and Fieser’s Regents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和Supplementals，以及OrganicReactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷)列出的方法制備。下列合成反應(yīng)流程只是可用來(lái)合成本發(fā)明化合物的一些方法的示例，參照本說(shuō)明書包含的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以想到并對(duì)這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種修改。
如果需要，使用常規(guī)技術(shù)可對(duì)合成流程中的起始物質(zhì)和中間體進(jìn)行分離純化，這些技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可使用常規(guī)手段鑒別，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非特別指出，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下、約-78℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)、更優(yōu)選約0℃至約125℃、且最優(yōu)選和方便地在室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃下進(jìn)行。
流程 通式(a)的1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪可以用耐酸的保護(hù)基例如三氟乙?；Ｗo(hù)，以得到被保護(hù)的通式(b)的哌嗪或哌啶衍生物。如果需要的是其中R2為烷基的式(I)化合物，則在此時(shí)或在流程步驟5期間可對(duì)氮原子進(jìn)行烷基化。在步驟2中，對(duì)通式(b)的化合物進(jìn)行氯磺酰化可得到式(c)的氯磺?；衔铮缓笕绮襟E3所示，在用其中鹵離子Hal優(yōu)選為溴離子的通式ArMgHal的格氏試劑處理后，可得到被保護(hù)的式(d)化合物。在步驟4中，用強(qiáng)堿如氫氧化鈉脫保護(hù)可得到其中R2為氫的通式(I)的哌嗪或哌啶化合物。步驟3和步驟4可順序進(jìn)行而無(wú)需分離被保護(hù)的式(d)化合物。在步驟5中，如果需要的是烷基化的哌嗪或哌啶化合物，則可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法于此時(shí)進(jìn)行烷基化，所述方法如Eschweiler-Clarke法，即用甲醛和甲酸處理仲胺的方法，或者在堿存在下與適當(dāng)?shù)柠u代烷進(jìn)行反應(yīng)。
另外，可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法使式(b)化合物與通式ArSO2Cl化合物反應(yīng)，得到被保護(hù)的式(d)化合物，脫保護(hù)后可得其中R2為氫的式(I)化合物。如果需要烷基化的化合物，可按照本文所述進(jìn)行烷基化。
本發(fā)明的化合物具有選擇性的5-HT6受體親和性，并同樣有望用于治療某些CNS疾病，如帕金森氏病、亨庭頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂型抑郁癥、精神病、癲癇癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食病和貪食癥、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮雜類藥物濫用戒斷癥、精神分裂癥，以及與脊髓損傷和/或頭部損傷如腦積水相關(guān)的疾病。這些化合物還有望用于治療某些胃腸(GI)疾病如功能性腸病，或用于減少食物攝取。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性是通過(guò)本領(lǐng)域公認(rèn)的方法確定的。實(shí)施例12中描述了用于測(cè)定供試化合物于放射性配體結(jié)合和功能性實(shí)驗(yàn)中對(duì)5-HT6受體的結(jié)合親和性的體外試驗(yàn)技術(shù)。
本發(fā)明包含藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體，以及任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
通常，本發(fā)明化合物可以通過(guò)任何產(chǎn)生類似功效的藥物可接受的施用方式、以治療有效量施用。適宜的劑量范圍通常為每天1至500mg、優(yōu)選每天1至100mg且更優(yōu)選每天1至30mg，其取決于眾多因素如待治療疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和健康狀況、所用化合物的效力、施用途徑和形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥，以及有關(guān)藥師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員治療這類疾病可無(wú)需過(guò)多試驗(yàn)、依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的內(nèi)容就能確定本發(fā)明化合物用于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑形式施用，包括適于口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的形式，或以適于經(jīng)吸入或噴射的方式施用。優(yōu)選的施用方式通常為口服，其使用方便的日劑量方案，可根據(jù)患病程度進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)的輔料、載體或稀釋劑可被制成藥物組合物形式以及單位劑量形式。藥物組合物及單位劑量形式可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分、任選其它活性化合物或成分組成，且單位劑量形式可含有任何適宜的與待施用的預(yù)計(jì)日劑量相當(dāng)?shù)挠行Я康幕钚猿煞帧Ｋ幬锝M合物可以以固體形式使用，如片劑或填充膠囊劑、半固體制劑、粉末劑、緩釋制劑；或?yàn)橐后w形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠囊；或者以栓劑形式用于直腸或陰道施用；或者以無(wú)菌注射用溶液形式用于胃腸外使用。因此，每片含有約1mg或更寬泛地約0.01至約100mg活性成分的制劑是適宜的有代表性的單位劑量形式。
本發(fā)明化合物可被配制為多種口服施用劑量形式。藥物組合物及劑量形式可包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分。可藥用載體可以是固體形式或液體形式。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體通常為精細(xì)分散的固體，其與精細(xì)分散的活性物質(zhì)混合。在片劑中，活性成分通常與具有必要粘合力的載體以適當(dāng)比例混合并壓制成所需的形狀和尺寸。粉末劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1％)至約百分之七十(70％)的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”應(yīng)包括所述活性化合物與作為載體的包封物質(zhì)的配制物，其提供了其中活性組分、任選載體被與之相關(guān)的載體包圍的膠囊劑。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適宜口服施用的固體形式。
其它適合于口服施用的形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑，或者是在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或可含有乳化劑，例如，如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過(guò)將活性組分溶于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。水混懸劑可通過(guò)將精細(xì)分散的活性組分分散于加有粘性物質(zhì)的水中而制備，所述粘性物質(zhì)如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的助懸劑。固體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，且除了活性成分外，還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可配制用于胃腸外施用(例如通過(guò)注射，例如團(tuán)式注射(bolus injection)或連續(xù)輸注)，且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)充注射器、小容量輸液或添加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采取的形式如混懸劑、溶液劑或油性或水性基質(zhì)中的乳劑，例如水性聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制劑(formulatory agent)如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，其通過(guò)對(duì)無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分離而得，或從溶液凍干而得，用于在使用前用適宜的介質(zhì)例如無(wú)菌、無(wú)熱原水重構(gòu)。
本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或作為透皮貼劑局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可例如用水性或油性基質(zhì)、加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑而配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，且通常也可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合口部局部施用的制劑包括在矯味基質(zhì)、通常為蔗糖、阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的香錠劑(pastille)；以及在適宜的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可以配制為栓劑施用。首先將低熔點(diǎn)蠟如甘油脂肪酸酯或可可油的混合物熔化，并例如通過(guò)攪拌使活性物質(zhì)均勻分散，然后將熔融的均勻混合物倒入常規(guī)尺寸的模具中，放冷并固化。
本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道施用。陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠劑、貼劑、泡沫劑或噴射劑除含有活性成分外，還可適當(dāng)?shù)睾斜绢I(lǐng)域已知的載體。
本發(fā)明化合物可以配制用于鼻部施用。溶液劑或混懸劑通過(guò)常規(guī)方法、例如用滴管、吸液管或噴射器直接施于鼻腔。所述制劑可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于后者，使用滴管或吸液管時(shí)，可以通過(guò)由患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)先確定體積的溶液或混懸液實(shí)現(xiàn)，在使用噴射器的情況下，可以例如通過(guò)定量霧化噴射泵實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可配制為氣霧劑的形式施用，特別是用于呼吸道，包括鼻內(nèi)施用?；衔锿ǔ＞哂行〉牧?，例如五(5)微米或更小尺寸的粒徑。這種粒徑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的手段，例如通過(guò)微粉化而獲得?；钚猿煞直惶畛湓诩佑羞m宜拋射劑的加壓容器中，所述拋射劑例如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過(guò)定量閥控制?；蛘撸钚猿煞忠部梢允歉煞坌问?，例如所述化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如(例如以明膠或泡罩包裝的)膠囊或藥筒，粉末可以借助吸入器由其中施用。
如果需要，所配制的制劑可具有腸溶包衣以適合于活性成分的緩釋或控釋施用。例如，可將本發(fā)明化合物配制于透皮或皮下藥物傳輸裝置中。當(dāng)化合物需要緩慢釋放且患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這種傳輸系統(tǒng)是有優(yōu)勢(shì)的。在透皮傳輸系統(tǒng)中的化合物通常粘附于皮膚粘合性固體載體上。所述化合物也可以與促滲劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)聯(lián)合。緩釋傳輸系統(tǒng)是通過(guò)外科手術(shù)或注射被植入皮下層。皮下植入物中的化合物被包封于脂溶性膜中，例如硅橡膠或可生物降解的聚合物例如聚乳酸膜中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，制劑被細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是帶包裝的制劑，包裝中含有獨(dú)立量的制劑如帶包裝的片劑、膠囊劑以及小瓶或安瓿中的粉末劑。單位劑量形式也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的它們中的任何一種。
其它適宜的藥用載體及其制劑在RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack出版社，第19版，Easton，Pennsylvania中述及。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑在實(shí)施例6-11中述及。
實(shí)施例下列制備方法及實(shí)施例是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。其不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅作為本發(fā)明的說(shuō)明和代表。
實(shí)施例11-[2-甲氧基-4-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪 步驟12，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在氮?dú)夥障?，?-(2-甲氧基苯基)哌嗪(19.2g；0.1mol)和吡啶(8.85g；0.11mol)的二氯甲烷(300ml)冰冷溶液中滴加三氟乙酸酐(23.07g；0.11mol)。于環(huán)境溫度下1小時(shí)后，加入10％的HCl水溶液。分離各層，并用水(2×100ml)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，為淡紅色油狀物(28g)，無(wú)需純化即可用于步驟2。
步驟24-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯 向氯磺酸(75ml)中加入2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(14g；0.48mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，控制速度使內(nèi)溫不超過(guò)-5℃。在此溫度下10分鐘后，將溶液緩慢倒入冰/水(500g)中，濾集沉淀并用冷水(2×200ml)和冷乙醚(200ml)洗滌，所得固體用乙醚重結(jié)晶，得到4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯，為白色粉末(7.7g；41％)，MS，MH+387，m.p.125-127.3℃。
步驟32，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 在0℃、氬氣氛下，向4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加1-萘基溴化鎂的THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑為己烷-乙酸乙酯，7∶3，v/v)，得到2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)，為白色固體(0.110g；47％)，MS，MH+479。
按照與步驟3類似的方法，但用適當(dāng)?shù)姆蓟寤V代替萘基溴化鎂，制得以下化合物
2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(2)，白色固體，MS，MH+479；1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3)，白色固體，MS，MH+463；1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3a)；1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(4)，白色固體，MS，MH+463；1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(5)，白色固體，MS，MH+497，498；1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(6)，白色固體，MS，MH+459；或1-{4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(7)，白色固體，MS，MH+447；1-{4-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(8)。
步驟41-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪 向2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)(0.110g；0.23mmol)的甲醇混懸液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在80℃下攪拌10分鐘后，加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺?；?-苯基]-哌嗪(101)，為白色固體(0.060g，68％)，MS，MH+383。用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.154-158℃。
按照類似的方法，用適當(dāng)?shù)牟襟E3的三氟乙酮化合物代替2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)，制得以下化合物使用2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(2)，得到1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪(102)，MS，MH+383，m.p.279.9-283.3℃。
使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3a)，得到1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪(103a)，MS，MH+367，m.p.263.4-272.1℃。
使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3)，得到1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(103)，MS，MH+367，m.p.263.4-272.1℃。
使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(4)，得到1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(104)，MS，MH+367，m.p.265-266.3℃。
使用1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(5)，得到1-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(105)，MS，MH+402，m.p.245.9-246.2℃。
使用1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(6)，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(106)，MS，MH+363，m.p.260.1-260.6℃。
使用1-{4-[5-(3-氟-苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(7)，得到1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(107)，MS，MH+351，m.p.246.0-250.1℃。
使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(8)，得到1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪(108)。
實(shí)施例21-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪 另一種無(wú)需分離中間體的制備方法在0℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?步驟2制備的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g)的THF(0.5ml)溶液中滴加4-甲氧基苯基溴化鎂的THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，加入6N NaOH溶液(0.5ml)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，為白色固體(0.65g，36％)，MS，MH+363。
按照類似的方法，但用苯基-溴化鎂替代甲氧基苯基溴化鎂，制得1-(5-苯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(201)，MS，MH+333，m.p.270.0-273.0℃。
實(shí)施例31-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪 在環(huán)境溫度、氬氣氛下，向?qū)嵤├?步驟2制得的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加4-氟-1-萘基溴化鎂的THF溶液(0.25M，4ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，加入飽和氯化銨溶液?；旌衔镆砸宜嵋阴?20ml)萃取。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮。將殘余物溶于二氧雜環(huán)己烷(2ml)，并加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入水(10ml)，并將混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相以2N HCl水溶液萃取，將水層用6N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH14并用乙酸乙酯萃取。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪(301)，為白色固體(0.060g，30％)，用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.155.0-159.0℃。
按照類似的方法，用3，4-二氯-1-苯基溴化鎂替代4-氟-1-萘基溴化鎂，制得1-[5-(3，4-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪(302)，MS，MH+401，m.p.260.0-263.0℃。
實(shí)施例41-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)苯基]-哌嗪 向?qū)嵤├?制得的1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪(0.050g，0.12mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在80℃下攪拌30分鐘后，加入水(10ml)，并將混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。有機(jī)相以2N HCl水溶液萃取，將層用6N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH14并用乙酸乙酯萃取。使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪(401)，為白色固體(0.043g；88％)，用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.240.0-243.0℃。
實(shí)施例5口服施用組合物
將各成分混合并分裝至膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊的劑量接近總的日劑量。
實(shí)施例6口服施用組合物
合并各成分并用溶劑如甲醇制粒。然后使配制物干燥，并用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實(shí)施例7口服施用組合物
將各成分混合以制得用于口服施用的混懸劑。
實(shí)施例8胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶解于部分注射用水中，然后在攪拌下加入足量的氯化鈉以使溶液等滲。用剩余的注射用水補(bǔ)足溶液的重量，通過(guò)0.2微米的濾膜過(guò)濾并在無(wú)菌條件下包裝。
實(shí)施例9栓劑
在蒸氣浴下將各成分共同熔融、混合，并倒入總?cè)萘繛?.5g的模具中。
實(shí)施例10局部用制劑
將除水以外的所有成分合并，并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水以使各成分乳化，然后加水至約100g。
實(shí)施例11噴鼻制劑將幾種含活性化合物約0.025至0.5％的水混懸劑制成噴鼻制劑形式。所述制劑任選含有非活性成分如，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？杉尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。噴鼻制劑可經(jīng)由噴鼻定量泵施用，通常每次噴射可施用約50至100微升的制劑。常規(guī)給藥方案為每4至12小時(shí)噴2至4次。
實(shí)施例12放射性配體結(jié)合研究本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測(cè)定通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞膜上的[3H]LSD，對(duì)配體親和性進(jìn)行了重復(fù)測(cè)定。
所有測(cè)定于含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸、pH7.4的試驗(yàn)緩沖液中進(jìn)行，溫度為37℃，反應(yīng)體積為250微升。將含有[3H]LSD(5nM)、競(jìng)爭(zhēng)性配體和膜的試管在37℃下、于振蕩水浴中孵育60分鐘，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器濾至PackardGF-B培養(yǎng)板上(以0.3％PEI預(yù)浸)，并以冰冷的50mM Tris-HCl洗滌3次。使用Packard TopCount測(cè)定結(jié)合[3H]LSD，以每分鐘的放射計(jì)數(shù)表示。
在結(jié)合位點(diǎn)對(duì)[3H]LSD的置換可通過(guò)將結(jié)合濃度數(shù)據(jù)帶入4-參數(shù)邏輯斯諦方程進(jìn)行定量
其中Hill為Hill斜率，[ligand]是競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體濃度，IC50為產(chǎn)生半數(shù)放射性配體最大特異性結(jié)合時(shí)的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之間的差值。
按照實(shí)施例12，對(duì)式(I)化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)其為有活性的5-HT6拮抗劑。以Ki表示5-HT6受體親和性，對(duì)優(yōu)選化合物而言，該值在8.1至9.9的范圍內(nèi)。
可得到最優(yōu)選化合物的數(shù)據(jù)如下
盡管已通過(guò)具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解只要不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，可進(jìn)行各種改變并可以以等價(jià)物替代。此外，可以進(jìn)行多種改變以使特定的情形、物質(zhì)、物質(zhì)組成、方法、一個(gè)或多個(gè)方法步驟適合于本發(fā)明的客觀實(shí)質(zhì)和范圍。所有這些修改都應(yīng)包含在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物， 其中Ar為萘基或苯基，任選被鹵素或(C1-C6)-烷氧基取代；R1為(C1-C6)-烷基；R2為氫或(C1-C6)-烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為未取代的萘基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物為1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被氟或甲氧基取代的萘基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物為1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為未取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中化合物為1-(5-苯磺?；?2-甲氧基-苯基)-哌嗪。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被甲氧基、氟或氯取代的苯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中化合物為1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪，1-[5-(3，4-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，或4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌啶。
10.一種藥物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物以及至少一種可藥用的載體。
11.權(quán)利要求10的藥物，其用于治療與5-HT6受體有關(guān)的疾病。
12.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括ai)使其中P為保護(hù)基且R1如權(quán)利要求1所定義的式(b)化合物 與其中Ar為如權(quán)利要求1所定義的芳基的通式Ar-S(O)2-Cl化合物反應(yīng)，aii)脫保護(hù)，且aiii)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物， 或者bi)使其中P為保護(hù)基且R1如權(quán)利要求1所定義的式(b)化合物 與式S(O)2-Cl的化合物反應(yīng)，bii)且進(jìn)一步與其中Ar如權(quán)利要求1所定義且Hal為鹵離子的式ArMgHal的格氏試劑反應(yīng)，biii)脫保護(hù)，且biv)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物， 并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
13.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其通過(guò)權(quán)利要求12所述方法或通過(guò)等同的方法制備。
14.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的化合物用于治療疾病的用途。
15.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與5-HT6受體有關(guān)疾病的藥物中的用途。
16.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及普遍具有HT
文檔編號(hào)A61P25/16GK1541210SQ02815679
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月10日
發(fā)明者J·伯格, R·D·克拉克, S·H·趙, J 伯格, 克拉克, 趙 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司