專利名稱：一種鹽酸貝尼地平晶型及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種鹽酸貝尼地平晶型及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥物在結(jié)晶時(shí)由于受到各種因素的影響，使其分子內(nèi)或者分子間的鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶型結(jié)構(gòu)，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物等效性等方面可能會(huì)有顯著不同，影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度以及療效，該種現(xiàn)象在口服固型制劑方面表現(xiàn)的尤為明顯，藥物不同晶型現(xiàn)象是影響藥物質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。因此，對(duì)藥物晶型的研究是藥物研究過程中的重中之重。鹽酸貝尼地平(Benidipine)，化學(xué)名為(R，R)_ (+/_)_2，6_ 二甲基_4_ (3_硝基苯)_1，4-二氫-3，5-吡啶二羧基-甲基-(R)-I-芐基-3-哌啶基酯。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式 (I )
0 I
kXJJ^KJ^^m,,嶋(I )
H3C 人 N 義CM3
H
分子式為C28H32ClN3O6，分子量為541. 20。鹽酸貝尼地平為二氫吡啶類鈣拮抗藥。藥效學(xué)表明二氫吡啶類鈣拮抗藥能抑制跨膜鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度以及利用率，從而能夠選擇性的松弛血管，降低其阻力而產(chǎn)生降壓作用，同時(shí)還能顯著增大冠狀動(dòng)脈的椎骨動(dòng)脈的血流量，可以舒張血管和增加冠脈流量，其降壓作用強(qiáng)于同類的硝苯地平等二氫吡啶類鈣拮抗藥，口服后吸收迅速，半衰期約為二小時(shí)。常用于治療高血壓和心絞痛。鹽酸貝尼地平制備的方法公開于EP0106275，后JP 2007008819公開了工業(yè)制備方法，日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司藥物研究所在Arzneimittelforschung雜志上發(fā)表有鹽酸貝尼地平的物理化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性研究，日本藥典15版收載該藥。上述文獻(xiàn)給出鹽酸貝尼地平的其紅外光譜(IR)在 3170cm"\3066 cm—1、2950cm—1、2523cm—1、1694cm—1、1666cm—1、 1642cm_\l533cm_\l491cm_\l432cm_\l348cm_\l299cm_\l218cm_\lll6cm_\l088cm_\ loncnr^gszcnr^geocnr^gi^cnr^szTcn^jAScn^joecnr1 處有吸收峰。如附圖 ι 所示；鹽酸貝尼地平晶型的χ-射線衍射圖譜的2 θ在8. 06°、10. 4° ,12. 64° ,17. 38° ,19. 48°、 24.1°、32.36°有特征峰，如圖2所示；鹽酸貝尼地平晶型的差示掃描量熱法分析，在 186-192°C范圍內(nèi)有吸熱信號(hào)，峰值溫度為188. 6°C，如附圖3所示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和不足，提出一種晶型純度高，穩(wěn)定性好，為結(jié)晶性粉末狀，易于藥物組合和配置和使用的鹽酸貝尼地平晶型制法藥物組合物及用途。本發(fā)明可以通過以下措施達(dá)到一種鹽酸貝尼地平晶型，其特征在于其使用的Cu-K α輻射的X衍射粉末衍射光譜的 2 θ 在 7.08°、8·34°、9·58°、10·14°、12·02°、12·98°、13·58°、15·06°、16.82°、 17. 18° ,17. 62° ,19. 02° ,20. 5° ,20. 64° ,21. 8° ,23. 28° ,23. 64° ,23. 74° 有特征峰。本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型，采用KBr壓片-透射法測(cè)定的紅外光譜在 3420cm"\3078 cm"\2948 cm"\2484 cm—1、1698 cm—1、1647 cm—1、1524 cm—1、1489 cm—1、1433 cm_\l382 cm_\l348 cm_1U314 cm_1U273 cm_\l211 cm_\lll8 cm_\l095 cm_1U018 cnT1、 923 cm"\826 cm"\806 cm"\781 cm"\749 cm"\702 cm"\681 CnT1A 19 cnT1 有特征吸收峰。本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型，在差示掃描量熱法分析圖中，該新晶型在 162. 5-180. 4°C范圍內(nèi)有吸熱信號(hào)，峰值溫度為174. 93°C。一種上述鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于包括如下步驟鹽酸貝尼地平用有機(jī)溶劑溶解，加熱回流，待鹽酸貝尼地平溶解完全后停止加熱回流，緩慢靜置冷卻培養(yǎng)，析出得到鹽酸貝尼地平晶型。本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，所述用于溶解鹽酸貝尼地平的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚。異丙醇、氯仿和甲苯中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，所述加熱回流條件下的溫度為 40-1IO0C O本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，冷卻析晶的溫度為0_5°C。本發(fā)明所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，在使用有機(jī)溶劑溶解鹽酸貝尼地平原料的過程中，溶質(zhì)質(zhì)量溶劑體積的范圍在1:1-1:10，優(yōu)選為1 :5-1 :8。一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合中含有上述鹽酸貝尼地平晶型。本發(fā)明上述的鹽酸鹽酸貝尼地平晶型在治療高血壓和心絞痛藥物中的應(yīng)用，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著的療效。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果1.本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型(A)純度高(>99. 3)，穩(wěn)定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面積大的粉末，易于藥物組合物的配置和使用；2.本發(fā)明制備鹽酸貝尼地平晶型(A)的方法簡單，匱竭、制備條件溫和，收率高，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。


附圖1為按文獻(xiàn)方法制備的鹽酸貝尼地平晶型的紅外光譜。附圖2為按文獻(xiàn)方法制備的鹽酸貝尼地平晶型的X-射線衍射圖譜。附圖3為按文獻(xiàn)方法制備的鹽酸貝尼地平晶型的差示掃描量熱法分析圖。附圖4為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)的X-射線衍射圖譜。附圖5為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)與現(xiàn)有鹽酸貝尼地平晶型X-射線衍射比較圖譜，其中圖5a為鹽酸貝尼地平晶型(A)的X-涉嫌衍射圖，圖5b為現(xiàn)有鹽酸貝尼地平晶型X-射線衍射圖。
附圖6為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)的紅外光譜。附圖7為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)與現(xiàn)有鹽酸貝尼地平晶型紅外光譜差異比較圖。
附圖8為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)的差示掃描量熱法分析圖。附圖9為本發(fā)明中鹽酸貝尼地平晶型(A)與現(xiàn)有鹽酸貝尼地平晶型差示掃描熱法分析比較圖，其中附圖9a為鹽酸貝尼地平晶型(A)差示掃描熱法分析圖，附圖9b為現(xiàn)有鹽酸貝尼地平晶型差示掃描熱法分析圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和不足，提出一種晶型純度高，穩(wěn)定性好，為結(jié)晶性粉末狀，易于藥物組合和配置和使用的鹽酸貝尼地平晶型，該晶型定名為A型，現(xiàn)有的鹽酸貝尼地平晶型在本文件中記作B型，B型為現(xiàn)有技術(shù)，此不贅述，A型的特征在于該晶型在X 衍射粉末衍射光譜的 2 θ 在 7. 08°、8. 34°、9. 58° ,10. 14° ,12. 02° ,12. 98° ,13. 58°、 15.06 °、16·82 °、17·18 °、17·62 °、19·02 °、20· 5 °、20· 64 °、21· 8 °、23· 28 °、 23.64° ,23. 74°有特征峰，如附圖4所示。本發(fā)明的晶型的X射線衍射圖是在波長為1.54埃，用Cu靶的Ka譜線下測(cè)定的； 如附圖5所示，本發(fā)明所述的鹽酸貝尼地平晶型(Α)，其X射線衍射圖在峰型和峰的數(shù)量上與文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸貝尼地平晶型X射線衍射圖有顯著的區(qū)別。如附圖6所示，本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型(Α)，其紅外光譜(IR)在SAZOcn^dOTS cm"\2948 cm"\2484 cm_1U698 cm_1U647 cm"\l524 cm"\l489 cm"\l433 cm_1U382 cnT1、 1348 cm_\l314 cm_\l273 cm_\l211 cm_1U118 cm_1U095 cm_1U018 cm"\923 cm"\826 cm"\806 cm"\781 cm"\749 cm"\702 cm"\681 cm"\619 cnT1 處有吸收峰。如附圖7所示，本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型(A)，其紅外光譜(IR)在1698 cnT1處具有特征性單峰，與文獻(xiàn)報(bào)道中的鹽酸貝尼地平晶型相比，其紅外光譜(IR)在1694 cnT1、 1666 cm-1特征性雙峰，顯著證實(shí)了二種晶型性質(zhì)上的差異。如附圖8，所示本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型(A)，其差示掃描量熱法分析，在 162. 5-180. 4°C范圍內(nèi)有吸熱信號(hào)，峰值溫度為174. 93°C ；如附圖9所示，文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸貝尼地平晶型的差示掃描量熱法分析，在186-192 范圍內(nèi)有吸熱信號(hào)，峰值溫度為 188. 6°C ；從而顯著的證實(shí)了二種晶型性質(zhì)上的差異。本發(fā)明還提供上述晶型的制備方法，該制備方法與現(xiàn)有技術(shù)比，具有工藝簡單、條件溫和、收率高等顯著的優(yōu)點(diǎn)。一種上述鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，包括如下步驟
(1)將鹽酸貝尼地平原料(含有現(xiàn)有的鹽酸貝尼地平晶型B)用有機(jī)溶劑溶解，并加熱回
流；
(2)析出晶體，待上述鹽酸貝尼地平原料溶解完全后，停止加熱回流，在0 5°C的條件下靜置、冷卻6 12小時(shí)，使晶體析出；
(3)對(duì)步驟(2)中所得混合物進(jìn)行抽濾，并對(duì)所得過濾物進(jìn)行干燥處理，得到鹽酸貝尼地平晶型。 用于制備鹽酸貝尼地平晶型(A)的原料可以通過文獻(xiàn)公開的方法制備得到。上述鹽酸貝尼地平晶型(A)的制備方法各種溶劑或條件如下由于鹽酸貝尼地平晶型(A)的特殊物理性質(zhì)，所述用于溶解鹽酸貝尼地平的有機(jī)溶劑可以選擇乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、異丙醇、氯仿和甲苯中的一種或幾種的混合物，其中優(yōu)選乙醇，丙酮混合比例為體積比1:20，或者乙醇，乙酸乙酯混合比例為體積比 1:20。本發(fā)明中所述的鹽酸貝尼地平晶型(A)的溶劑，優(yōu)選用乙醇，其濃度為80 100%。

本發(fā)明用于最后析出結(jié)晶的所描述乙醇的使用量，應(yīng)為鹽酸貝尼地平形成飽和溶液的臨界值，其中可有選的溶劑的體積用量(V)為鹽酸貝尼地平重量(W)的5 8倍 (V / W)。本發(fā)明中所述用于抽濾得到的過濾物的干燥條件，為有效地節(jié)約試驗(yàn)周期和溶劑殘留的去除，例如實(shí)驗(yàn)所示，其中可優(yōu)選用70 90°C條件下真空干燥，干燥時(shí)間為2Γ30小時(shí)。本發(fā)明還提出了一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有本發(fā)明所述鹽酸貝尼地平晶型。所述藥物組合物可為一時(shí)含有本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型和鹽酸貝尼地平無定性粉末混合物或是含有本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型與其他鹽酸貝尼地平晶型混合物。所述藥物組合物還可以是含有一種或一種以上藥物上可以接受的載體和/或賦形劑。所述藥物組合物可以適用于口服、吸入、非腸道給藥或表面使用；劑型包括但不限于注射劑、溶液制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等；在療效上可以有效地用于治療高血壓和心絞痛治療。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1，鹽酸貝尼地平晶型(A)的制備
取原料藥IOg置于IOOOml茄型燒瓶中，同時(shí)加入50ml無水乙醇(原料溶劑=1:5)， 78°C下油浴回流使原料藥全部溶解于乙醇，趁熱過濾后，在0-5°C避光靜置，12小時(shí)后抽濾，70°C真空干燥24小時(shí)，得到鹽酸貝尼地平晶型(A)產(chǎn)品8. 5g，純度99. 5%。實(shí)施例2，鹽酸貝尼地平晶型(A)的制備
取原料藥IOg置于IOOOml茄型燒瓶中，同時(shí)加入50ml的95%乙醇(原料溶劑=1:5)， 78°C下油浴回流使原料藥全部溶解于乙醇，趁熱過濾后，在0-5°C避光靜置，12小時(shí)后抽濾，70°C真空干燥24小時(shí)，得到鹽酸貝尼地平晶型(A)產(chǎn)品8. 6g，純度99. 5%。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施例，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所做的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果1.本發(fā)明的鹽酸貝尼地平晶型(A)純度高(>99. 3)，穩(wěn)定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面積大的粉末，易于藥物組合物的配置和使用；2.本發(fā)明制備鹽酸貝尼地平晶型(A)的方法簡單，匱竭、制備條件溫和，收率高，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸貝尼地平晶型，其特征在于其使用的Cu-K α輻射的X衍射粉末衍射光譜的2Θ 在 7. 08° ,8. 34° ,9. 58° ,10. 14° ,12. 02° ,12. 98° ,13. 58° ,15. 06° ,16. 82°、 17. 18° ,17. 62° ,19. 02° ,20. 5° ,20. 64° ,21. 8° ,23. 28° ,23. 64° ,23. 74° 有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸貝尼地平晶型，其特征在于，采用KBr壓片-透射法測(cè)定的紅外光譜在 342001^、3078 cm"\2948 cm"\2484 cm_\l698 cm_1U647 cm_1U524 cm_\l489 cm_\l433 cm_1U382 cm_1U348 cm_\l314 cm_\l273 cm_\l211 cm_1U118 cnT1、 1095 CnT1UOlS cm_1>923 cm_1>826 cm"\806 cm_1>781 cm"\749 cm_1>702 cm"\681 cm_1>619 cm—1有特征吸收峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種鹽酸貝尼地平晶型，其特征在于在差示掃描量熱法分析圖中，該新晶型在162. 5-180. 4°C范圍內(nèi)有吸熱信號(hào)，峰值溫度為174. 93°C。
4.一種如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于包括如下步驟鹽酸貝尼地平(B)用有機(jī)溶劑溶解，加熱回流，待鹽酸貝尼地平溶解完全后停止加熱回流，緩慢靜置冷卻培養(yǎng)，析出得到鹽酸貝尼地平晶型(A)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于所述用于溶解鹽酸貝尼地平(B)的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、 乙醚、異丙醇、氯仿和甲苯中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于所述加熱回流條件下的溫度為40-110°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于冷卻析晶的溫度為0-5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸貝尼地平晶型的制備方法，其特征在于其中溶質(zhì)質(zhì)量溶劑體積的范圍在1 1-1 10。
9.一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有權(quán)利要求1、2所述鹽酸貝尼地平晶型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的鹽酸鹽酸貝尼地平晶型在治療高血壓和心絞痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種鹽酸貝尼地平晶型及其應(yīng)用，其特征在于其使用的Cu-Kα輻射的X衍射粉末衍射光譜的2θ在7.08°、8.34°、9.58°、10.14°、12.02°、12.98°、13.58°、15.06°、16.82°、17.18°、17.62°、19.02°、20.5°、20.64°、21.8°、23.28°、23.64°、23.74°有特征峰，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有純度高(>99.3),穩(wěn)定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面積大的粉末，易于藥物組合物的配置和使用；制備鹽酸貝尼地平晶型(A)的方法簡單，收率高，使用溶劑環(huán)保，毒性極低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK102351784SQ20111032038
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者孟慶華, 王熙紅 申請(qǐng)人:華夏藥業(yè)集團(tuán)有限公司