專利名稱：一種含頭孢替唑鈉化合物藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含頭孢替唑鈉化合物藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢替唑鈉,又名頭孢去甲唑啉鈉,英文名，ceftezole sodium,化學(xué)名稱為(6R,7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1Η-四唑-I-基)乙酰氨基]-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2甲酸鈉，分子式C13H11N8NaO4S3，分子量462. 45。頭孢替唑鈉是第一代注射用頭孢類(lèi)抗生素，為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用 機(jī)理是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌，尤其是球菌，如產(chǎn)青霉素酶和不產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌皆比較敏感；對(duì)某些革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬以及奇異變形桿菌等呈中度敏感，該藥物可被用于敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染、肺膿腫、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎的治療?，F(xiàn)有的頭孢替唑鈉的無(wú)菌粉針劑都不含有輔料，直接分裝頭孢替唑鈉晶體即得。如CN200910015121公開(kāi)了一種頭孢替唑鈉粉針劑，其為在在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)潔凈條件無(wú)菌分裝頭孢替唑鈉晶體，壓塞，軋蓋，得注射用頭孢替唑鈉粉針劑。但這種類(lèi)型的粉針劑存在穩(wěn)定性差，溫度和光的不穩(wěn)定性等缺點(diǎn)，如因溫度原因出現(xiàn)混濁，可加溫使其澄清后使用。而且，由于并非真空狀態(tài)，易被氧化。而且，久存后PH值會(huì)有較大的改變，因此存在一定的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中頭孢替唑鈉無(wú)菌粉針劑穩(wěn)定性較差，提供一種穩(wěn)定性更好的頭孢替唑鈉藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種含頭孢替唑鈉化合物藥物組合物，該藥物組合物含有頭孢替唑鈉和助溶劑碳酸鈉，所述的頭孢替唑鈉和碳酸鈉的重量比為5-10 I。優(yōu)選的，所述的頭孢替唑鈉和碳酸鈉的重量比為8 I。本發(fā)明的藥物組合物，其優(yōu)選為凍干粉針劑。本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，其包括如下步驟I)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振搖靜置30min,先粗濾,后用O. 45 μ m O. 22 μ m的微孔濾膜精濾；2)冷凍干燥用30 60min從室溫降溫到-45 _60°C后，保持120 180min ；
用60 90min，將溫度升到_5°C后，保持180 240分鐘，真空度控制在10 14Pa ；用120 180min，將溫度調(diào)整到_5°C 10°C，保持120 180min ;然后，用30 60分鐘，將溫度調(diào)整到10°C 30°C，120 180min，真空度控制在小于20Pa ；3)封裝。對(duì)于凍干粉而言，添加輔料以便實(shí)現(xiàn)其更好的溶解度及穩(wěn)定性，是必要的。本發(fā)明在此方面作了較多的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)不斷篩選助溶劑，意外發(fā)現(xiàn)，頭孢替唑鈉藥物組合物中，添加適量碳酸鈉之后，不但不存在添加輔料所帶來(lái)的安全性問(wèn)題，而且增加了其穩(wěn)定性。本發(fā)明通過(guò)二次冷凍干燥法制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑，成形好、復(fù)溶性好、穩(wěn)定性好、安全性高。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的前提下，對(duì)本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。實(shí)施例I配方本發(fā)明藥物組合物包括以下比例的成分頭孢替唑鈉20mg、碳酸鈉2mg。制備方法I)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振搖靜置30min，先粗濾，后用O. 22 μ m的濾膜精濾；2)冷凍干燥用60min從室溫降溫到_60°C后，保持120min ；用60min，將溫度升至_10°C后，保持240分鐘，真空度控制在14Pa ；用120min，將溫度升至10°C，保持180min ;然后，用60分鐘，將溫度升至30°C，保持120min，真空度控制在15Pa ；3)封裝。實(shí)施例2配方本發(fā)明藥物組合物包括以下比例的成分頭孢替唑鈉24mg、碳酸鈉3mg。制備方法I)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振搖靜置30min，先粗濾，后用O. 22 μ m的濾膜精濾；2)冷凍干燥用30min從室溫降溫到_45°C后，保持180min ；用90min，將溫度升至_10°C后，保持240分鐘，真空度控制在14Pa ；用180min，將溫度升至10°C，保持180min ;然后，用30分鐘，將溫度升至20°C，保持180min，真空度控制在15Pa ；3)封裝。實(shí)施例3配方本發(fā)明藥物組合物包括以下比例的成分頭孢替唑鈉20mg、碳酸鈉4mg。I)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振搖靜置30min，先粗濾，后用O. 22 μ m的濾膜精濾；2)冷凍干燥用50min從室溫降溫到_45°C后，保持120min ；用60min，將溫度升至_10°C后，保持180分鐘，真空度控制在IOPa ；用180min，將溫度升至10°C，保持180min ;然后，用60分鐘，將溫度升至30°C，保持120min，真空度控制在15Pa ；3)封裝。實(shí)施例4配方本發(fā)明藥物組合物包括以下比例的成分頭孢替唑鈉21mg、碳酸鈉3mg。 制備方法I)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O. 1%活性炭，混勻；振搖靜置30min，先粗濾，后用O. 22 μ m的濾膜精濾；2)冷凍干燥用60min從室溫降溫到_60°C后，保持120 180min ；用90min，將溫度升至_10°C后，保持240分鐘，真空度控制在12Pa ；用120min，將溫度升至10°C，保持120min ;然后，用60分鐘，將溫度升至20°C，保持180min，真空度控制在15Pa ；3)封裝。對(duì)比例I按照專利文獻(xiàn)CN200910015121實(shí)施例公開(kāi)的配方及配制方式制備，簡(jiǎn)述如下將IOOg頭孢替唑鈉粗品溶于IOOOml水，加入2mol/L鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值為3. 0，攪拌析出不溶物；過(guò)濾出該不溶物，經(jīng)純化水洗滌后得到固體，然后向所得固體中加入IOOOml乙醇使其溶解，經(jīng)DlOl大孔吸附樹(shù)脂吸附，用500ml三氯甲烷洗脫純化，收集洗脫液；用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該洗脫液的pH值為8.0，析出固體，離心30min后用300ml乙醇洗滌，在30°C真空干燥10小時(shí)，得頭孢替唑鈉精制品95. 5g，收率為95. 5%，采用HPLC測(cè)定純度為99. 5%。頭孢替唑鈉晶體50g過(guò)60目篩粉碎，在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)條件無(wú)菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用頭孢替唑鈉粉針，每瓶含頭孢替唑鈉以頭孢替唑計(jì)O. 25g。實(shí)驗(yàn)例I :安全性對(duì)實(shí)施例1-4制備的凍干粉針劑和對(duì)比例I制備的無(wú)菌粉針劑進(jìn)行安全性試驗(yàn)考察，試驗(yàn)方法及結(jié)果如下一、血管刺激性實(shí)驗(yàn)取體重為2. 0-2. 5kg的健康兔子36只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1_5組，每組6只，采用兔耳緣靜脈緩慢注射，注射量為10ml/kg。其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn)1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組分別采用對(duì)比例I制備的頭孢替唑鈉粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。 每天一次，連續(xù)給藥7天，于最后一次給藥24小時(shí)后剪短兔耳，置于10%甲醛溶液中固定標(biāo)本，然后送病理進(jìn)行組織學(xué)檢查(在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射初始部位開(kāi)始向心端每隔Icm作一切片)。經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，空白對(duì)照組和試驗(yàn)1-5組的耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)清楚，無(wú)明顯病變，血管輕度擴(kuò)張充血，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。二、溶血實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)觀察了氯化鈉空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-5組對(duì)家兔血的體外溶血作用，其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn)1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組分別采用對(duì)比例I制備的頭孢替唑鈉粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。結(jié)果表明37°C、3小時(shí)，空白對(duì)照組及試驗(yàn)1-5組均無(wú)溶血現(xiàn)象，未見(jiàn)紅細(xì)胞聚集現(xiàn)象出現(xiàn)。三、過(guò)敏實(shí)驗(yàn)觀察豚鼠靜脈注射氯化鈉空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-5組的過(guò)敏反應(yīng)，其中空白對(duì)照組采用氯化鈉注射液，實(shí)驗(yàn)1-4組分別采用實(shí)施例1-4制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑，實(shí)驗(yàn)5組分別采用對(duì)比例I制備的頭孢替唑鈉粉針劑。兩者均加注射用水溶解后注射。 具體方法是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物間日給予腹腔注射對(duì)比例I制備的頭孢替唑鈉粉針劑致敏，連續(xù)三次，然后將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1-5組，共6組，并于致敏開(kāi)始的第14天及21天分別攻擊給藥，立即觀察I小時(shí)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)I 5組均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔、咳嗽或羅音、抽搐、虛脫、死亡過(guò)敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)小結(jié)本發(fā)明的制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑雖然加入了助溶劑碳酸鈉，但與未加入碳酸鈉的粉針劑相比，安全性沒(méi)有任何影響。結(jié)論本發(fā)明的實(shí)施例1-4制備的頭孢替唑鈉凍干粉針易成形、復(fù)溶性好、穩(wěn)定性好、安全性高。實(shí)驗(yàn)例2 :穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施例I 4所得的樣品與對(duì)比例I的樣品，在溫度40°C ±2°C、濕度75% ±5%的條件下放置(0，6、12、24個(gè)月)進(jìn)行外觀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量等指標(biāo)的檢測(cè)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如下表I樣品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含頭孢替唑鈉化合物藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有頭孢替唑鈉和助溶劑碳酸鈉，所述的頭孢替唑鈉和碳酸鈉的重量比為5-10 I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述的頭孢替唑鈉和碳酸鈉的重量比為8:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為凍干粉針劑。
4.制備權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟 1)制備藥液稱取處方量的頭孢替唑鈉和碳酸鈉，用注射用水溶解；加入O.1%活性炭，混勻；振搖靜置30min,先粗濾,后用O. 45 μ m O. 22 μ m的濾膜精濾； 2)冷凍干燥 用30 60min從室溫降溫到-45 _60°C后，保持120 180min ； 用60 90min，將溫度升至_10°C后，保持180 240分鐘，真空度控制在10 14Pa ；用120 180min，將溫度升至10°C，保持120 180min ;然后，用30 60分鐘，將溫度升至20°C 30°C，保持120 180min，真空度控制在小于20Pa ； 3)封裝。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含頭孢替唑鈉化合物藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物含有頭孢替唑鈉和助溶劑碳酸鈉，所述的頭孢替唑鈉和碳酸鈉的重量比為5-10∶1。本發(fā)明藥物組合物通過(guò)合理配置各種成分，用較少的量的輔料即實(shí)現(xiàn)了增加儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，保證用藥安全的效果。本發(fā)明通過(guò)二次冷凍干燥法制備的頭孢替唑鈉凍干粉針劑，成形好、復(fù)溶性好、穩(wěn)定性好、安全性高。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102872021SQ20121035789
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月25日
發(fā)明者羅誠(chéng) 申請(qǐng)人:羅誠(chéng)