專利名稱：Cetp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)并因此可用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化的一類化合物。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠心病(CHD)、中風(fēng)和周圍血管疾病對發(fā)達國家的健康管理系統(tǒng)造成相當(dāng)巨大的負擔(dān)。僅在美國，約有一千三百萬患者被診斷患有CHD，每年死于CHD的患者超過50萬。另外，預(yù)計這項花費在未來的四分之一世紀隨著肥胖癥和糖尿病流行病的繼續(xù)蔓延而增加。很久以來，已經(jīng)認識到，在哺乳動物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動脈粥樣硬化和 CHD的危險有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動脈事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的動脈粥樣硬化危險。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和動脈粥樣硬化逆相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清HDL-C水平與增加的CHD危險有關(guān)。脂蛋白水平的代謝控制是牽涉多種因素的復(fù)雜的和動態(tài)的過程。人類的一個重要的代謝控制是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇酯從HDL向含 apoB的脂蛋白(特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移(參見Hesler，C. B.等人，(1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J. Biol. Chem. 262 (5)，2275-2282))。在生理條件下，凈反應(yīng)是其中CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油三酯到HDL和從HDL運輸膽固醇酯到apoB脂蛋白的異源交換(heteroexchange)。在人類中，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運輸中起作用，通過該反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組織返回肝臟。有趣的是，許多動物沒有CETP，包括具有高HDL水平和已知對冠心病有抵抗力的那些，例如嚙齒類動物(參見Guyard-Dangremont，V.等人，(1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem.Physiol.B Biochem. Mol. Biol. 120 (3)，517-525)。已經(jīng)進行了涉及CETP活性的自然變異對于冠心病危險的作用的許多流行病學(xué)研究，包括對少數(shù)已知的人無效突變的研究(參見Hirano，K. -I.， Yamashita,S.禾口Matsuzawa,Y. ,(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11 (6)，589-596)。這些研究清楚地表明血漿HDL-C 濃度和CETP活性之間的逆相關(guān)(參見hazu，Α.等人，(2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11 (4)，389-396)，得到的假設(shè)是通過增加HDL-C水平同時降低LDL水平對CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性的藥理學(xué)抑制對人類是有益的。盡管由他汀類藥物如辛伐他汀(ZOCOR )所代表的重大的治療學(xué)進步，他汀類藥物在動脈粥樣硬化和隨后發(fā)生的動脈粥樣硬化疾病事件的治療和預(yù)防中只實現(xiàn)了大約三分之一的危險降低。目前，只有很少的藥理學(xué)治療可用于有利地升高HDL-C的循環(huán)水平。某些他汀類藥物和一些貝特類藥物提供HDL-C的最適度增加。已在臨床上有據(jù)可查的提供用于升高HDL-C最有效治療的尼克酸受到患者順應(yīng)性問題的困擾，部分是由于副作用如潮紅。安全地和有效地升高HDL膽固醇水平的藥物可以適應(yīng)重大的但至今仍未得到滿足的醫(yī)療需要，其提供可以通過與現(xiàn)有治療相互補充的機制顯著改善循環(huán)脂質(zhì)分布的藥理學(xué)治療手段。有幾個制藥公司正在研究或者正在臨床試驗中試驗抑制CETP的新類別的化合物。目前沒有CETP抑制劑上市。需要新的化合物以便可以發(fā)現(xiàn)安全和有效的一種或多種藥用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的CETP抑制劑。具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可參見 W02003/032981。發(fā)明概述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括該化合物的可藥用鹽，是具有如下所述用途的CETP
抑制劑
權(quán)利要求
1.具有式Ii的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其可藥用鹽
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽
4.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
5.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求4的化合物和可藥用載體。
全文摘要
具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，包括該化合物的可藥用鹽在內(nèi)，是CETP抑制劑，并且可用于升高HDL-膽固醇、降低LDL-膽固醇，以及用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有鄰位芳基、雜環(huán)基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基，并且在5原環(huán)上的一個其它位置具有與環(huán)直接相連或者經(jīng)由-CH2-與環(huán)相連的芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯并雜環(huán)基或苯并環(huán)烷基取代基。
文檔編號A61K31/421GK102304096SQ20111024507
公開日2012年1月4日 申請日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者A·A·道斯特, A·阿利, C·F·湯普森, C·J·史密斯, G·E·泰勒, J·A·亨特, J·M·納波利塔諾, N·庫賴施, P·J·辛克萊爾, 呂志儉, 李虹, 鄧巧臨, 陳奕亨 申請人:默沙東公司