專利名稱：去鐵酮的氟化衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去鐵酮的新穎的衍生物。具體地說，本發(fā)明涉及去鐵酮的氟化衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽類、包含它們的藥物組合物、制造它們的方法、以及它們在治療由在神經(jīng)組織中存在的游離鐵或鐵聚積所引起的神經(jīng)退行性疾病以及在過量的鐵必須被除去或重新分配的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
金屬離子在神經(jīng)變性中的決定性作用以及螯合劑作為一種有希望的治療策略的使用已經(jīng)由 Gaeta 以及 Hider 進(jìn)行了綜述(Gaeta, A. andHider, R. C. , British Journal ofPharmacology，2005，146，1041-1059)。在患有帕金森病(PD)的患者中發(fā)生了腦的含多巴胺的區(qū)域的選擇性變性。黑質(zhì)(SN)中鐵的水平被提高。Fe(II)能夠與過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生羥基，這通過破壞蛋白質(zhì)、核酸以及磷脂進(jìn)而導(dǎo)致了細(xì)胞變性。提出了用螯合劑降低游離鐵水平能夠抑制該病(即神經(jīng)變性)的發(fā)病。后者導(dǎo)致降低多巴胺能的細(xì)胞消亡。用于這種功用的小分子螯合劑的例子是去鐵酮、氯碘羥喹、以及去鐵胺。已經(jīng)聲稱用這些螯合劑作為一種降低神經(jīng)變性的手段來降低神經(jīng)組織中的游離鐵水平(US2004/0101521)。鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的降低對神經(jīng)元是保護(hù)性的。鐵的螯合作用似乎是對抗神經(jīng)退行性疾病例如阿耳茨海默病(AD)以及H)的新方法之一。一種有效的螯合劑原則上能夠阻止由鐵-氫過氧化物所誘導(dǎo)的羥基的產(chǎn)生，并且從腦中移動游離的可螯合的鐵，由此發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)功能。當(dāng)前用于ro治療的藥物包括左旋多巴、多巴胺(DA)激動劑、兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如多卡朋、以及B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑如雷沙吉蘭以及司來吉蘭。然而，這些藥物不能緩以及疾病過程的進(jìn)展。來自以色列的一個研究組報告了在AD、PD、以及其他神經(jīng)退行性疾病中使用新穎的雙官能鐵螯合劑作為潛在的藥劑(US6，855，711)。該理論是基于增加的鐵的水平的觀察，并且在腦中的MAO-B活性是H)以及其他神經(jīng)退行性疾病中的主要致病因子。因為鐵螯合劑與MAO-B抑制劑已經(jīng)顯示出在動物中具有神經(jīng)保護(hù)活性，將MAO-B抑制劑連接到一種鐵螯合劑上并且將此類試劑應(yīng)用于治療和/或防止神經(jīng)退行性疾病是合乎邏輯的。導(dǎo)向化合物中的一種是M30，它是附接至MAO-B抑制劑的一種8-羥基喹啉衍生物(鐵螯合劑)(Avramovich-Tirosh, Y.，et al.，Journal of Neurochemistry,2007，100,490 - 502)。淀粉狀蛋白是不可溶的纖維狀蛋白聚集物(通常是聚合的)。從化學(xué)角度看，淀粉狀蛋白形成不可溶的β折疊片結(jié)構(gòu)并且不能被蛋白酶破壞。淀粉狀蛋白β (Αβ or Abeta)是一種具有39至43個氨基酸的小型肽，是AD患者腦中的淀粉狀蛋白斑的主要組分。AD是致使精神功能的不可逆退化并且最終導(dǎo)致患者死亡的一種癡呆。在患有唐氏綜合征的患者的腦中也發(fā)現(xiàn)了 Αβ。由于Αβ42片段的更疏水的性質(zhì)，它是該肽的最為促淀粉樣蛋白生成的形式(amyloidogenic form),從而允許它們與其他片段構(gòu)建形成AD斑。針對AD的治療或防止的新治療方法包括使Aβ積累減緩或逆轉(zhuǎn)。引起Αβ沉積的毒性機(jī)理以及神經(jīng)化學(xué)事件仍不清楚，但是發(fā)現(xiàn)過渡金屬如銅、鋅(II)、以及鐵(III)在淀粉樣蛋白斑之中及其周圍集中(Lovell,Μ. A. , et al. , J. Neurol. Sci. 1998,158:47-52)。已知Αβ呈現(xiàn)出對過渡金屬離子的高的親和力。金屬(特別是Zn++，以及在較小程度上Cu++以及Fe3+)與Αβ的結(jié)合顯著提高了 Αβ的聚集以及淀粉樣沉積物的形成(Bush，A. I. , et al.，Science, 1994,265:1464-1467)。Cherny等人證實兩個過程(聚集以及沉積)都可以在金屬螯合劑的存在下被逆轉(zhuǎn)(Cherny，R. A.，et al.，J. Biol. Chem. 1999,274:23223-23228)。氧化還原活性的過渡金屬(即Cu2+以及Fe3+)與Αβ的結(jié)合還導(dǎo)致活性氧簇的產(chǎn)生(Sayre，L. M. , et al. , J. Neurochem. 2000,74:270-279),已知活性氧簇對廣泛種類的活質(zhì)分子具有有害作用。生物金屬以及淀粉狀蛋白介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生被認(rèn)為對在AD患者的腦中所觀察到的氧化應(yīng)激至少部分地負(fù)有責(zé)任(Gabbita, S. P.，et al.，J. Neurochem. 1998,71:2034-2040)ο
Barnham等人報告了螯合劑作為金屬-蛋白衰減化合物(MPAC)用于治療AD的用途(Barnham, K. J. , et al. , Drug Design Reviews-Online, 2004,1, 75-82)。提議用螯合劑在腦中的聚積部位將金屬螯合并且重新分配到腦內(nèi)的其他組織。已經(jīng)使用了螯合劑氯碘羥喹，5-氯-8-羥基-7-碘-喹啉，作為II期臨床試驗的一種口服藥物(Ritchie，C. ff.，etal.，Arch Neurol, 2003,60,1685-1691 )。由于氯碘羥喹的制造問題以及5，7-二碘類似物的存在，針對氯碘羥喹的替代類似物正在由Prana生物技術(shù)公司(澳大利亞墨爾本)進(jìn)行研制以用于AD的治療。已經(jīng)對去鐵酮(一種低分子量鐵螯合劑)的設(shè)計以及研制進(jìn)行了綜述(Kontoghiorghes, G. J. , et al. , Current Medicinal Chemistry,2004,11 2161-83)。去鐵酮除了在治療以上神經(jīng)退行性疾病中的用途之外，還可以用來在例如哈-斯二氏綜合征以及弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)的病況中重新分配鐵。二齒螯合劑去鐵酮，3-羥基-1，2- 二甲基-IH-吡啶-4-酮，是在治療鐵超負(fù)荷疾病中所使用的一種藥物。相同的藥物可以用在非鐵超負(fù)荷的病況中并且針對神經(jīng)退行性疾病的治療(US 2004/0101521)。為了使用一種螯合劑來從腦部移動游離的可螯合的鐵并且發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)性功能，該螯合劑必須穿透血腦屏障(BBB)以到達(dá)神經(jīng)組織。選擇去鐵酮是因為它的低分子量(139)及其它的穿透BBB的能力。例如，去鐵酮在pH 7. 4時具有分配系數(shù)0. 17并且其穿透BBB的能力可以由實驗確定的化學(xué)參數(shù)kBMC來估算，其中BMC被稱為生物分配膠束色譜。Escuder-Gilabert等人報告了 BMC作為一種用于預(yù)測藥物穿透BBB白勺體外技術(shù)的潛力(Escuder-Gilabert, L. , et al. , Journal ofChromatrography B, 2004,807，193-201)并且證明了 BMC用于關(guān)聯(lián)經(jīng)實驗確定的藥物的BBB穿透的有用性，并且確定了超過30種已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS )藥品的kBK。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供去鐵酮的氟化的類似物以及此類化合物的組合物，這些類似物作為鐵螯合劑是有活性的并且因此在由神經(jīng)組織中游離鐵的存在或鐵的聚積所引起的神經(jīng)退行性疾病的治療中是有用的。
本發(fā)明的另一個目的是提供去鐵酮的氟化的類似物以及此類化合物的組合物，這些類似物作為螯合劑在一些疾病(其中過量的鐵必須被去除或重新分配)中的鐵的去除中是有用的。本發(fā)明又一目的是提供去鐵酮化合物的氟化的類似物的合成方法。如果人們通過附加適當(dāng)設(shè)計的取代基而提高3-羥基-1，2-二甲基-IH-吡啶-4-酮螯合劑藥效團(tuán)的親油性，則將預(yù)期會顯著改善新的類似物的kBM。值。這種方法預(yù)測到，新的化合物將穿透BBB并且合理量的藥品將在腦中可供使用以發(fā)揮其藥理學(xué)作用。我們在3-羥基-4-吡啶酮骨架的2或6位附加了氟烷基取代基，并且使用以上方法評估了去鐵酮的氟衍生物的kBM。值。還評估了去鐵酮的這些新穎的氟類似物的化學(xué)穩(wěn)定性。采用BMC作為預(yù)測藥物穿透BBB的一項體外技術(shù)，我們發(fā)明了具有超過去鐵酮的改善的kBM。值的一系列穩(wěn)定的氟化去鐵酮。在對BBB的穿透中這些化合物具有超過去鐵酮的優(yōu)點。在腦中該藥物的可用性確保該化合物能夠螯合在神經(jīng)組織中的游離的鐵，因此使得能夠去除或重新分配游離的鐵離子。因為螯合劑可以用來重新分配鐵，如果氟烷基取代基附加至吡喃酮環(huán)改善了它的BBB穿透特性，則還可以使用具有3-羥基-4-吡喃酮骨架的螯合劑。關(guān)于3-羥基-吡啶-4-酮的氟化衍生物的合成及其在藥物化學(xué)中的用途僅有非常有限的信息。EP O 336 369 Al報告了作為原料的化合物(A)以及用三氟乙酸將CHF2官能性轉(zhuǎn)化為CHO。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)h可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的一種化合物，其中 Y是NR1，其中R1是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、以及環(huán)丙基; R2是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、以及R5CHOH,其中R5是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且 R4以及R3之一是選自下組，其構(gòu)成為甲基、以及氫，并且另一個是選自下組，其構(gòu)成為CH2CF3以及CF3CHOH,其條件是當(dāng)R3是CF3CHOH并且R4是氫時，R2不是氫。
3.如權(quán)利要求2所述的一種化合物，其中 Y是NR1并且R1是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、以及環(huán)丙基; R2是選自下組，其構(gòu)成為氫以及C1至C6烷基，其條件是當(dāng)R4是氫時，R2不是氫；R3 是 CF3CHOH ； R4是選自下組，其構(gòu)成為氫以及甲基；并且 其中式(I)的化合物是一種具有式(IIIC)的化合物
4.如權(quán)利要求2所述的一種化合物，其中 Y是NR1，其中R1是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、以及環(huán)丙基；R2是選自下組，其構(gòu)成為氫以及C1至C6烷基，其條件是當(dāng)R4是氫時，R2不是氫； R3是CH2CF3 ;并且 R4是選自下組，其構(gòu)成為氫以及甲基。
5.如權(quán)利要求3所述的一種化合物，其中R1是氫，R4是氫，R2是甲基，并且式(IIIC)的化合物是3-羥基-2-甲基-5- (2，2，2-三氟-I-羥基-乙基)-IH-吡啶-4-酮，具有下式
6.如權(quán)利要求3所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CF3CHOH,R4是氫*，并且所述化合物是3_輕基-I, 2_ 二甲基-5-(2, 2, 2_ 二氣-I-輕基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
7.如權(quán)利要求4所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CH2CF3,R4是氫*，并且所述化合物是3_輕基-I, 2_ 二甲基_5_(2,2,2- 二氣乙基)卩比唳-4 (IH)-麗，具有下式
8.如權(quán)利要求4所述的一種化合物，其中Y是NR1,R1是氫，R2是甲基，R3是CH2CF3, R4是氫，并且所述化合物是3-輕基-2-甲基-5- (2，2，2- 二氟乙基)卩比唳-4 (IH)-酮，具有下式
9.如權(quán)利要求2所述的一種化合物，其中Y是NR1，其中R1是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、以及環(huán)丙基; R2是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、以及R5CHOH,其中R5是選自下組，其構(gòu)成為氫、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且 R3選自下組，其構(gòu)成為甲基、以及氫；并且 R4選自下組，其構(gòu)成為=CH2CF3、以及CF3CH0H。
10.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，R4是CH2CF3，并且所述化合物是5-羥基-I-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶_4(1H)-酮，具有下式
11.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氫，R3是氫，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是5-輕基-I-甲基-2- (2, 2, 2- 二氣-I-輕基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
12.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氫，R4是CH2CF3,并且所述化合物是3-輕基-I，2_ _■甲基_6- (2,2,2- 二氣乙基)卩比淀~4 (IH)-麗，具有下式
13.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氫，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是3-輕基-I，2- _■甲基-6- (2,2,2- 二氣-I-輕基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
14.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH,R3是氫，R4是CH2CF3,并且所述化合物是3_輕基-2-(輕基甲基)-1-甲基-6- (2, 2, 2_ 二氣乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
15.如權(quán)利要求9所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH,R3是氫，R4是CH(OH) CF3,并且所述化合物是3_輕基-2-(輕基甲基)-I-甲基_6_ (2,2,2- 二氣-I-輕基乙基)吡啶-4 (IH)-酮，具有下式
16.如權(quán)利要求I所述的一種化合物，其中Y是NR1，R1是氫，R2是甲基，R3是CH(OCH3)CF3, R4是氧，并且所述化合物是3_輕基-2-甲基-5-(2, 2, 2- 二氣-I-甲氧基乙基)批啶-4 (IH)-酮，具有下式
17.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求I到16中任一項所述的化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求I到16中任一項所述的化合物在制備用于治療患者神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)組織中存在的游離鐵或者鐵聚積所引起的。
20.如權(quán)利要求17或18所述的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自下組，其構(gòu)成為帕金森病以及阿耳茨海默病。
21.一種用于制備具有式(IIIC)的化合物的方法，
22.一種用于制備具有式(IIIC)的化合物的方法，
23.一種用于制備具有式(I)的化合物的方法，
全文摘要
本發(fā)明涉及去鐵酮的多種新穎的衍生物。具體地說，本發(fā)明涉及去鐵酮的多種氟化衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽類、包括它們的藥物組合物、制造它們的方法、以及它們在治療由在神經(jīng)組織中存在的游離鐵或鐵聚積所引起的神經(jīng)退行性疾病以及在過量的鐵必須被除去或重新分配的疾病中的用途。
文檔編號A61P25/16GK102964296SQ20121041343
公開日2013年3月13日 申請日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者譚添發(fā), 里吉斯·梁-童, 王穎聲, 趙炎青 申請人:阿普泰克斯科技公司