專利名稱：藤黃健骨制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療肥大性脊椎炎，頸椎病，跟骨刺，增生性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肥大性脊椎炎，頸椎病，跟骨刺，增生性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病均屬骨病。其中頸椎病是由于頸椎間盤退行性變、頸椎骨質(zhì)增生所引起的一系列臨床癥狀的綜合征；增生性關(guān)節(jié)炎也稱骨性關(guān)節(jié)炎、肥大性或退行性關(guān)節(jié)炎，臨床以休息痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動受限及畸形為主要癥狀，是中老年人及重體力勞動者的常見病。
以上均為臨床常見病。
本方中熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓；鹿銜草祛風(fēng)濕，強筋骨，止血，止咳；骨碎補活血續(xù)傷，補腎強骨；肉蓯蓉補腎助陽，潤腸通便；淫羊藿補腎壯陽，祛風(fēng)除濕。眾藥合用，共奏補腎，活血，止痛的功效。改變制備工藝后的制劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的各種劑型可用于主治肥大性脊椎炎，頸椎病，跟骨刺，增生性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成熟地黃107～1500份鹿銜草72～1000份骨碎補(燙)72～1000份肉蓯蓉72～1000份 淫羊藿72～1000份雞血藤72～1000份萊菔子(炒)36～500份優(yōu)選熟地黃750份鹿銜草500份骨碎補(燙)500份肉蓯蓉500份淫羊藿500份雞血藤500份萊菔子(炒)250份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；(2)取剩余藥材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取除淫羊藿、鹿銜草外的藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
(一)對大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響1、動物模型按文獻取大鼠40只，隨機分為4組，ip35mg/kg異戊巴比妥鈉麻醉，仰臥位固定，縱彤切開大鼠頸部正中皮膚、皮下組織。用眼科剪剪開頸闊肌，鈍性分離頸前筋膜，用拉力將肌群向外側(cè)，顯露甲狀軟骨。大鼠甲狀腺及甲狀旁腺位于氣管與食管之間，挑起氣管，用止血鉗夾于甲狀腺，甲狀旁腺呈針頭大小，米白色，位于甲狀腺內(nèi)前外側(cè)，左右各1個。用小鑷子分別夾住兩側(cè)甲狀旁腺，用1號絲線結(jié)扎后切除。用1號絲線縫合頸闊肌，用氨芐青霉素注射液沖洗切口周圍組織，再用3號絲線縫合頸前肌及筋膜、皮下組織和皮膚。術(shù)后6d在麻醉下拆線，飼養(yǎng)3個月后用作實驗。對照組作假手術(shù)處理，只切開頸前筋膜，暴露甲狀腺及甲狀旁腺，但不切除。
2、結(jié)果2.1對大鼠全身骨密度和骨礦含量的影響取造模后大鼠隨機分成3組，分別灌胃同體積生理鹽水(NS)、工藝①浸膏組(0.18g/kg)工藝②浸膏組(0.11g/kg)，同時取同期末造模的大鼠(假手術(shù)組)10只，灌胃給同體積的生理鹽水作空白對照。每天1次，連續(xù)90天后，用異戊巴比妥鈉麻醉大鼠，用雙能X線骨密度測定大鼠全身的骨密度(BMD)和骨礦含量(BMC)，結(jié)果見表1。
表1對大鼠全身的骨密度和骨礦含量的影響(x±s)

與模型組比較**P＜0.01，*P＜0.05(下同)由表1可知藤黃健骨浸膏全身BMD、BMC均顯著提高。
2.2對大鼠股骨的骨密度和骨礦含量的影響將上述大鼠用雙能X線骨密測定儀同時測定大鼠股骨密度、骨礦含量，結(jié)果見表2。
表2

由表2可知，藤黃健骨浸膏與模型組比較，股骨骨密度、骨礦含量均有非常顯著差異。
(二)毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療肥大性脊椎炎，頸椎病，跟骨刺，增生性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其補腎、活血、止痛等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方熟地黃107g鹿銜草72g骨碎補(燙)72g肉蓯蓉72g 淫羊藿72g雞血藤72g萊菔子(炒)36gPEG600 100g制成 1000丸制備方法取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；取剩余藥材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；將上述所得提取物，加入處方量的PEG600放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方熟地黃461g鹿銜草307g骨碎補(燙)307g肉蓯蓉307g淫羊藿307g雞血藤307g萊菔子(炒)154g
PEG600 470g制成 1000粒制備方法取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；取剩余藥材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；將上述所得提取物，加入適量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方熟地黃1500g鹿銜草1000g骨碎補(燙)1000g肉蓯蓉1000g淫羊藿1000g雞血藤1000g萊菔子(炒)500g制成 1000g制備方法取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得.將以上提取物干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加入阿斯巴坦5.0g、糊精100.0g，制粒，干燥，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方熟地黃500g鹿銜草333g骨碎補(燙)333g肉蓯蓉333g淫羊藿333g雞血藤333g萊菔子(炒)167g制成 1000片制備方法取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；取剩余藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。將所得的提取物粉碎，過篩，混勻，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃107～1500份 鹿銜草72～1000份骨碎補(燙)72～1000份肉蓯蓉72～1000份 淫羊藿72～1000份雞血藤72～1000份萊菔子(炒)36～500份
2.權(quán)利要求1～2的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃750份鹿銜草500份骨碎補(燙)500份肉蓯蓉500份淫羊藿500份雞血藤500份萊菔子(炒)250份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；(2)取剩余藥材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取除淫羊藿、鹿銜草外的藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)取淫羊藿、鹿銜草兩味藥材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏；(2)取剩余藥材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取除淫羊藿、鹿銜草外的藥材，置于容器中，加入水溶液適量，超聲提取一定時間(約30～45分鐘)，放至室溫，加水溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得。(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療肥大性脊椎炎，頸椎病，跟骨刺，增生性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成熟地黃107～1500份、鹿銜草72～1000份、骨碎補(燙)72～1000份、肉蓯蓉72～1000份、淫羊藿72～1000份、雞血藤72～1000份、萊菔子(炒)36～500份；優(yōu)選熟地黃750份、鹿銜草500份、骨碎補(燙)500份、肉蓯蓉500份、淫羊藿500份、雞血藤500份、萊菔子(炒)250份。該制劑的原料為國家標(biāo)準(zhǔn)藤黃健骨丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61K9/48GK1742871SQ20051010533
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司