專利名稱：一種不需專用溶劑的硫普羅寧凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肝病治療藥硫普羅寧的凍干粉針注射劑，具體是指一種不需要專用溶劑的硫普羅寧凍干粉針注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫普羅寧(Tiopronin)是一種甘氨酸衍生物，化學(xué)名N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，分子式C5H9NO3S，分子量163.20，結(jié)構(gòu)式為 硫普羅寧是日本首先開發(fā)上市的保肝藥，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有硫普羅寧口服制劑和注射劑銷售，臨床上主要用于改善各類急慢性肝炎患者的肝功能和治療脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷及重金屬的解毒；也用于降低放化療的毒副反應(yīng)，預(yù)防放化療所致的外周白細(xì)胞減少和二次腫瘤的發(fā)生。硫普羅寧水溶性很好，但其在水中易氧化變質(zhì)，故硫普羅寧注射液的穩(wěn)定性較差，室溫貯存期較短。
中國(guó)專利ZL 02159413發(fā)明了使用右旋糖酐40為藥物載體，將硫普羅寧制成穩(wěn)定的凍干粉針注射劑的方法，專利權(quán)持有者河南省新誼藥業(yè)股份有限公司根據(jù)該專利制造的注射用硫普羅寧已經(jīng)上市銷售，商品名凱西萊。但是該發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針因pH極低，僅為1.5～2.5，使用時(shí)須先用堿性專用溶劑溶解后，再加入輸液中滴注，臨床使用極不方便；而且由于這種硫普羅寧凍干粉針?biāo)嵝詮?qiáng)，包裝瓶須經(jīng)酸處理，否則將影響產(chǎn)品質(zhì)量，這也給生產(chǎn)工藝帶來不便。中國(guó)專利CN 03153760公開了一種新的硫普羅寧凍干粉針組成及制備方法，該發(fā)明采用氨基酸及其鹽或磷酸鹽為藥物賦形劑，氨基酸包括甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、纈氨酸及其鹽，制成的硫普羅寧凍干粉針pH仍很低，在2.2左右。
本發(fā)明通過對(duì)凍干粉針可用的藥物附加劑篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽為藥物附加劑，可以制成pH適合靜脈輸注，不需要專用溶劑的穩(wěn)定的硫普羅寧凍干粉針注射劑。本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針注射劑臨床使用方便，生產(chǎn)時(shí)包裝瓶不需特別處理，生產(chǎn)工序簡(jiǎn)化，而且本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針具有很好的穩(wěn)定性，便于長(zhǎng)期貯存。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種不需要專用溶劑、可以直接用輸液溶解供靜脈輸注的硫普羅寧凍干粉針注射劑的組成及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針注射劑含有活性成分硫普羅寧及藥物附加劑精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽，其中精氨酸是L-精氨酸；右旋糖酐可以是小分子右旋糖酐20或右旋糖酐10、低分子右旋糖酐40、中分子右旋糖酐70或右旋糖酐60，優(yōu)選右旋糖酐20；依地酸鹽可以是依地酸鈣鈉或依地酸鈉，優(yōu)選依地酸鈣鈉。硫普羅寧與精氨酸的重量比是1∶0.5～1.5，優(yōu)選1∶1.1；硫普羅寧與右旋糖酐的重量比是1∶0.5～4，優(yōu)選1∶1；硫普羅寧與依地酸鹽的重量比是1∶0.001～0.004，優(yōu)選1∶0.002。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針的藥物附加劑可以是L-精氨酸、右旋糖酐20或右旋糖酐40或右旋糖酐70、依地酸鈣鈉或依地酸鈉，硫普羅寧與精氨酸的重量比是1∶0.8～1.2，硫普羅寧與右旋糖酐20或右旋糖酐40或右旋糖酐70的重量比是1∶0.6～3，硫普羅寧與依地酸鈣鈉或依地酸鈉的重量比是1∶0.0015～0.003。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針的最優(yōu)組成是硫普羅寧、L-精氨酸、右旋糖酐20和依地酸鈣鈉，四組分的最優(yōu)重量比為1∶1.1∶1∶0.002。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針按以下制備方法制造本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針制備方法是將活性成分硫普羅寧及藥物附加劑精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽溶于適量注射用水，經(jīng)攪拌溶解、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥即得。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針制備方法具體可以是硫普羅寧加適量注射用水溶解，再加入精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽攪拌溶解，加注射用水至規(guī)定量，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針制備方法也可以是硫普羅寧和精氨酸、依地酸鹽加適量注射用水溶解，再加入右旋糖酐攪拌溶解，加注射用水至規(guī)定量，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針制備方法也可以是硫普羅寧和右旋糖酐、依地酸鹽加適量注射用水溶解，再加入精氨酸攪拌溶解，加注射用水至規(guī)定量，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針制備方法還可以是取硫普羅寧、精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽加適量注射用水溶解，再加注射用水至規(guī)定量，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
實(shí)施舉例以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述說明，但本發(fā)明的實(shí)施并不局限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1硫普羅寧凍干粉針制備硫普羅寧 100g精氨酸110g右旋糖酐70120g依地酸鈣鈉0.25g注射用水加到 2000ml將硫普羅寧和精氨酸、依地酸鈣鈉溶于適量注射用水，加入針用活性炭，于60℃攪拌30分鐘，過濾脫炭，加入右旋糖酐70攪拌溶解，加注射用水至足量，0.22μ微孔濾膜過濾，按處方量分裝于管制西林瓶中，冷凍干燥，扣塞壓蓋，包裝。
實(shí)施例2硫普羅寧凍干粉針制備硫普羅寧 100g精氨酸114g右旋糖酐20100g
依地酸鈣鈉0.2g注射用水加到 2000ml將硫普羅寧和依地酸鈣鈉溶于適量注射用水，加入精氨酸和右旋糖酐20攪拌溶解，加適量針用活性炭，于60℃攪拌20分鐘，過濾脫炭，加注射用水至足量，0.22μ微孔濾膜過濾，按處方量分裝于管制西林瓶中，冷凍干燥，扣塞壓蓋，包裝。
實(shí)施例3硫普羅寧凍干粉針制備硫普羅寧 100g精氨酸100g右旋糖酐40115g依地酸鈉 0.15g注射用水加到 2000ml將硫普羅寧和精氨酸、依地酸鈣鈉溶于適量注射用水，加入針用活性炭，于60℃攪拌30分鐘，過濾脫炭，加入右旋糖酐40攪拌溶解，加注射用水至足量，0.22μ微孔濾膜過濾，按處方量分裝于管制西林瓶中，冷凍干燥，扣塞壓蓋，包裝。
試驗(yàn)例1硫普羅寧凍干粉針的影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)取實(shí)施例2制備的硫普羅寧凍干粉針，分別置40℃、60℃的恒溫箱中放置10天，于放置的第0、5、10天取樣觀察樣品的外觀，并測(cè)定硫普羅寧含量和雜質(zhì)(二硫代物)量，比較高溫放置前、后的變化，結(jié)果見表1。
2.強(qiáng)光照射試驗(yàn)將實(shí)施例2制備的硫普羅寧凍干粉針置強(qiáng)光照射條件(4500Lx)下放置10天，于放置的第0、5、10天取樣觀察樣品的外觀，并檢測(cè)硫普羅寧含量及雜質(zhì)，比較光照前、后的變化，結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明硫普羅寧凍干粉針影響因素試驗(yàn)結(jié)果

上述結(jié)果顯示，本發(fā)明硫普羅寧凍干粉針分別經(jīng)40℃、60℃高溫放置10天后，與0天樣品比較，其外觀性狀、硫普羅寧含量和雜質(zhì)量均無明顯變化，表明其熱穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明硫普羅寧凍干粉針經(jīng)4500Lx強(qiáng)光照射10天，樣品外觀及硫普羅寧含量均無明顯變化，但雜質(zhì)含量略有升高，提示光對(duì)本品的穩(wěn)定性有一定影響，應(yīng)注意避光貯存。
試驗(yàn)例2硫普羅寧凍干粉針的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)將實(shí)施例2制備的硫普羅寧凍干粉針置溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％條件下放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月取樣檢查樣品性狀、pH、不溶性微粒、硫普羅寧含量和雜質(zhì)量，結(jié)果見表2。
表2硫普羅寧凍干粉針加速試驗(yàn)結(jié)果

上述結(jié)果顯示，本發(fā)明的硫普羅寧凍干粉針經(jīng)6個(gè)月的加速試驗(yàn)，各項(xiàng)考察指標(biāo)均無明顯變化，表明本品穩(wěn)定性好，預(yù)計(jì)室溫貯存期達(dá)兩年左右。
權(quán)利要求
1.一種不需要專用溶媒溶解的硫普羅寧凍干粉針注射劑，其特征在于含有活性成分硫普羅寧和藥物賦形劑，其中藥物賦形劑為精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽，硫普羅寧與精氨酸的重量比是1∶0.5～1.5，硫普羅寧與右旋糖酐的重量比是1∶0.5～4，硫普羅寧與依地酸鹽的重量比是1∶0.001～0.004。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中精氨酸是L-精氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與L-精氨酸的重量比是1∶0.8～1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與L-精氨酸的重量比是1∶1.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中右旋糖酐可以是小分子右旋糖酐20或低分子右旋糖酐40或中分子右旋糖酐70。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中右旋糖酐是小分子右旋糖酐20或中分子右旋糖酐70。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中右旋糖酐是小分子右旋糖酐20。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與右旋糖酐20的重量比是1∶0.6～3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與右旋糖酐20的重量比是1∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中依地酸鹽是依地酸鈣鈉或依地酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的凍干粉針注射劑，其中依地酸鹽是依地酸鈣鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與依地酸鈣鈉的重量比是1∶0.0015～0.003。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的凍干粉針注射劑，其中硫普羅寧與依地酸鈣鈉的重量比是1∶0.002。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～9所述的任何一種凍干粉針注射劑，其制備方法是將活性成分硫普羅寧與藥物賦形劑精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽用注射用水溶解，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～9所述的任何一種凍干粉針注射劑，其制備方法是將活性成分硫普羅寧與藥物賦形劑L-精氨酸、右旋糖酐20和依地酸鈣鈉用注射用水溶解，混勻、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種不需要專用溶劑、可直接用輸液溶解后靜脈滴注的硫普羅寧凍干粉針的組成和制備方法。本發(fā)明硫普羅寧凍干粉針含有活性成分硫普羅寧和藥物附加劑精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽，優(yōu)選組成為硫普羅寧、L－精氨酸、右旋糖酐20和依地酸鈣鈉，四組分的最優(yōu)重量比為1∶1.1∶1∶0.002，制備方法是將硫普羅寧及藥物附加劑精氨酸、右旋糖酐和依地酸鹽溶于適量注射用水，經(jīng)攪拌溶解、除菌、分裝，按常規(guī)方法冷凍干燥。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1927198SQ20051009429
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者劉庭福, 劉利根, 陸效平, 張安元 申請(qǐng)人:南京星銀藥業(yè)有限公司