專利名稱：氨甲環(huán)酸注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及氨甲環(huán)酸注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
氨甲環(huán)酸，即反-4-(氨甲基)環(huán)己甲酸，英文名Tranexamic acid。氨甲環(huán)酸主要用于
I.用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血。彌散 性血管內(nèi)凝血所致的繼發(fā)性高纖溶狀態(tài)，在未肝素化前，一般不用本品。2.用于前列腺、尿道、肺、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺等富有纖溶酶原激活物臟器的外傷或手術(shù)出血。3.用作組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、鏈激酶及尿激酶的拮抗物。4.用于人工流產(chǎn)、胎盤早期剝落、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血，以及病理性宮腔內(nèi)局部纖溶性增高的月經(jīng)過多癥。5.用于中樞神經(jīng)病變輕癥出血，如蛛網(wǎng)膜下腔出血和顱內(nèi)動脈瘤出血，應(yīng)用本品止血優(yōu)于其他抗纖溶藥，但必須注意并發(fā)腦水腫或腦梗塞的危險(xiǎn)性，至于重癥有手術(shù)指征患者，本品僅可作輔助用藥。氨甲環(huán)酸用于臨床的劑型主要是注射液。氨甲環(huán)酸對金屬離子敏感，金屬離子的催化，使得氨甲環(huán)酸注射液的雜質(zhì)-Z-異構(gòu)體的增加，常常造成產(chǎn)品不合格。為了解決這個(gè)問題，CN101199477A通過控制注射用水的導(dǎo)電率，以減少金屬離子，從而減少氨甲環(huán)酸注射液中雜質(zhì)的增加；
CNl 1520809A通過將罐壁作為陽極，將藥液作為陰極，在罐壁和藥液之間施加有微電壓，以防止金屬向藥液流動。以減少氨甲環(huán)酸注射液中雜質(zhì)的增加。上述發(fā)明對減少氨甲環(huán)酸注射液中雜質(zhì)都有一定作用，但是CN101199477A發(fā)明僅僅對注射用水的金屬離子進(jìn)行了控制，CN11520809A發(fā)明在配制藥液的劇烈攪拌中，微電壓對防止金屬向藥液流動作用不明顯，因此，全面控制制備氨甲環(huán)酸注射液可能引入的金屬離子，是我們應(yīng)該解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)，制備氨甲環(huán)酸注射液的工藝中，必須要加入一定量的針用活性炭，針用活性炭的質(zhì)量，可以滿足了一般的注射液的要求，但是，針用活性炭本身含有微量的雜質(zhì)，如油質(zhì)，礦物質(zhì)，礦物質(zhì)中含有各種金屬，這些微量的雜質(zhì),往往被人們所忽略,而往往關(guān)注氨甲環(huán)酸、注射用水的質(zhì)量。我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，針用活性炭經(jīng)過處理，大大減少了其雜質(zhì)，使用經(jīng)過處理的針用活性炭，用于制備氨甲環(huán)酸注射液的工藝中，可以減少Z-異構(gòu)體的生成，保證了氨甲環(huán)酸注射液的質(zhì)量，其有益效果見實(shí)施例2
我們發(fā)明了一種制備氨甲環(huán)酸注射液方法，注射液由氨甲環(huán)酸和注射用水組成，氨甲環(huán)酸的含量為3% 15%。注射液的制備方法如下
(1)配制量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環(huán)酸，攪拌至溶
解；
(2)用6mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經(jīng)處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭。補(bǔ)加注射用水至近處方量； (3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格后，進(jìn)行中間體檢測含量、pH值；
(4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封；
(5)除菌過濾除菌過濾采用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液；
(6)灌裝、熔封；
(7)滅菌該藥品滅菌方法為水浴滅菌；
(8)燈檢，包裝。我們發(fā)明了針用活性炭的處理方法，用丙酮、乙醇除去活性炭中油質(zhì)，用EDTA除去活性炭中金屬，處理方法如下
(1)在三口瓶中，將針用活性炭加入，再加入活性炭的3 5倍量的分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭I ;
(2)在三口瓶中，將活性炭I加入，再加入活性炭I的3 5倍量的分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭2 ；
(3)在三口瓶中，將活性炭2加入，再加入活性炭2的5 10倍量的O.1% O. 3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭3 ;注射用水洗3次，125°C干燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。
具體實(shí)施例方式下面實(shí)施例用于進(jìn)一步敘述本發(fā)明，但不作任何限制。實(shí)施例I制備氨甲環(huán)酸注射液(規(guī)格2ml: O. 2g)
處方
氨甲環(huán)酸IOKG
注射用水加到100L
制備工藝
(1)配制量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環(huán)酸，攪拌至溶
解；
(2)用6mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經(jīng)處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭，補(bǔ)加注射用水至近處方量；(3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格后，進(jìn)行中間體檢測含量、pH值；
(4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封；
(5)除菌過濾除菌過濾采用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液；
(6)灌裝入2ml安培、熔封；
(7)滅菌該藥品滅菌方 法為水浴滅菌；
(8)燈檢，包裝。附針用活性炭的處理方法，處理方法如下
(1)在IOL的玻璃三口瓶中，將I公斤針用活性炭加入，再加入3公斤分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭I ;
(2)在IOL玻璃三口瓶中，將活性炭I加入，再加入5公斤分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭2 ；
(3)在IOL玻璃三口瓶中，將活性炭2加入，再加入5公斤O.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭3 ；3L的注射用水洗滌3次，125°C干燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。實(shí)施例2比較實(shí)驗(yàn)
1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 對按照實(shí)施例I制備氨甲環(huán)酸注射液與按照實(shí)施例I的工藝，但僅僅是針用活性炭未經(jīng)處理制備氨甲環(huán)酸注射液的穩(wěn)定性比較；
按照實(shí)施例I制備氨甲環(huán)酸注射液，定為樣品I;
按照實(shí)施例I的工藝，但僅僅是針用活性炭未經(jīng)處理制備氨甲環(huán)酸注射液，定為樣品2 ;對樣品1、2進(jìn)行穩(wěn)定性考察。2.考察項(xiàng)目及操作方法
2.I性狀目視法。2.2 pH值取本品，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)，pH值應(yīng)為6.0 7. 5。2. 3 Z-異構(gòu)體取本品適量(約相當(dāng)于氨甲環(huán)酸200mg)，蒸干，精密加O. lmol/L硼酸液IOml使溶解，搖勻，精密量取1ml，置分液漏斗中，加10% (g/ml)4_氟-3-硝基-三氟甲苯的二甲基亞砜溶液4. Oml,強(qiáng)力振搖10分鐘,加O. lmol/L鹽酸溶液50ml,搖勻,用三氯甲烷提取兩次，每次IOml，合并三氯甲烷液，蒸干，殘?jiān)訜o醇三氯甲烷適量使溶解，轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，用無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照氨甲環(huán)酸Z-異構(gòu)體項(xiàng)下的方法測定。在供試品溶液的色譜圖中，主峰前相鄰峰的峰面積不得大于對照溶液的主峰面積。2. 4含量測定 含量測定方法如下
精密量取本品適量(約相當(dāng)于氨甲環(huán)酸O. 25g)，置水浴上蒸干后，在105°C干燥30分鐘，放冷，加冰醋酸40ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液I 2滴，用高氯酸滴定液(O. lmol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每Iml高氯酸滴定液(O. lmol/L)相當(dāng)于 15. 72mg 的 C8H15N023試驗(yàn)方法長期試驗(yàn)
將2批樣品，置60%土 10%RH、25°C ±2°C的條件下放置，并分別于第0、3、6、9、12、18、24、
36月末取樣，按上述考察項(xiàng)目及方法檢測。結(jié)果見表I:
權(quán)利要求
1.一種制備氨甲環(huán)酸注射液方法，其特征在于注射液由氨甲環(huán)酸和注射用水組成，氨甲環(huán)酸的含量為3% 15%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于注射液的制備方法如下 (1)配制量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環(huán)酸，攪拌至溶解； (2)用6mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經(jīng)處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭，補(bǔ)加注射用水至近處方量； (3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格后，進(jìn)行中間體檢測含量、pH值； (4)中間體檢測合格后，經(jīng)雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封； (5)除菌過濾除菌過濾采用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液； (6)灌裝、熔封； (7)滅菌該藥品滅菌方法為水浴滅菌； (8)燈檢，包裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于針用活性炭的處理方法如下 (1)在三口瓶中，將活性炭加入，再加入活性炭的3 5倍量的分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭I ; (2)在三口瓶中，將活性炭I加入，再加入活性炭I的3 5倍量的分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭2 ； (3)在三口瓶中，將活性炭2加入，再加入活性炭2的5 10倍量的O.1% O. 3%的EDTA (乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾后的活性炭3，注射用水洗3次后，125°C干燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。
全文摘要
本發(fā)明提供了氨甲環(huán)酸注射液及其制備方法，本發(fā)明對制備工藝中加入的針用活性炭進(jìn)行預(yù)處理用丙酮，乙醇、乙二胺四乙酸水溶液對針用活性炭進(jìn)行洗滌，干燥，以除去針用活性炭中殘留的金屬及其他雜質(zhì)，用預(yù)處理過的針用活性炭用于制備氨甲環(huán)酸注射液，可以減少雜質(zhì)-Z-異構(gòu)體的生成，保證了氨甲環(huán)酸注射液的質(zhì)量。
文檔編號A61K9/08GK102973501SQ20121056973
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者胡成偉, 李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強(qiáng), 姚荷云, 閆潔 申請人:山西普德藥業(yè)股份有限公司