專利名稱：氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯吡格雷硫酸氫鹽的固態(tài)化學(xué)。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化是指動(dòng)脈管壁斑塊堆積，其導(dǎo)致動(dòng)脈增厚且動(dòng)脈彈性下降。動(dòng)脈粥樣硬化由動(dòng)脈內(nèi)層損傷引起。而此損傷則由普通活動(dòng)以及諸如高膽固醇、高血壓以及吸煙和感染等疾病引起。
斑塊積聚在動(dòng)脈內(nèi)壁的上述損傷位點(diǎn)。斑塊主要由脂肪組織和平滑肌細(xì)胞組成。斑塊的形成通常導(dǎo)致由損傷位點(diǎn)血小板聚集引起的血液凝固。該凝固可導(dǎo)致流入生命器官的血流減少或消失，從而引起心臟病發(fā)作或其它的嚴(yán)重病況。斑塊也有可能發(fā)生破裂并將血凝塊送入動(dòng)脈(稱為血栓栓塞物)，該物質(zhì)如果沉積在較小血管中可完全阻斷其中的血流。
在抵御動(dòng)脈粥樣硬化致命的結(jié)果中，抗血小板活性是必須的。氯吡格雷是誘導(dǎo)性血小板凝集的抑制劑，其通過抑制二磷酸腺苷與其受體相結(jié)合而起作用。氯吡格雷通過肝臟代謝成活性形式。在給藥后，其抗血小板活性也能延至10天。
氯吡格雷的化學(xué)名為(+)-(S)-α-(鄰氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。其具有以下結(jié)構(gòu)
氯吡格雷的血小板抑制活性使得其可有效地降低主要由血管性疾病所引起的缺血性中風(fēng)、心臟病發(fā)作或跛行。通過抑制血小板的凝集，氯吡格雷減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，由此預(yù)防了中風(fēng)和心臟病發(fā)作。美國(guó)專利號(hào)5,576,328記載了一種通過給予氯吡格雷而預(yù)防繼發(fā)性缺血性疾病的方法，此文在此作為參考引入。
近期研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林更能有效的阻斷胃腸道中的血小板凝集。即使在很低的劑量，氯吡格雷也比阿司匹林要有效。75mg堿當(dāng)量的要比325mg的阿司匹林有效得多。除了更為有效之外，氯吡格雷造成胃腸道出血的可能比阿司匹林要低。
氯吡格雷以其硫酸氫鹽(重硫酸鹽的同義詞)形式給藥。氯吡格雷硫酸氫鹽的經(jīng)驗(yàn)化學(xué)式為C16H16ClNO2S·H2SO4。最近其以PLAVIX片劑出售，其中含有約98mg氯吡格雷硫酸氫鹽，其等價(jià)于75mg氯吡格雷堿。PLAVIX是一種白色至乳白色的粉末，在中性水中幾乎不溶，膽在酸性pH下有很高的溶解度。其可任意溶解于甲醇，少量溶解于二氯甲烷，但是幾乎不溶于乙醚。
美國(guó)專利號(hào)4,847,265；5,132,435；6,258,961；6,215,005和6,180,793記載了可用于制備氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，這些專利作為參考引入此文。
本發(fā)明涉及上述任一種或其它方法制備的氯吡格雷硫酸氫鹽的固態(tài)物理性質(zhì)。這些性質(zhì)可以通過控制制備固態(tài)形式的氯吡格雷的條件來影響。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如研磨固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性影響著將原料加工成藥品的難易程度。當(dāng)粉末化化合物的顆?；ハ嘀g不能容易的流擦?xí)r，制劑專家在制備片劑或膠囊時(shí)必須考慮這個(gè)問題，這有可能要求使用助流劑(諸如二氧化硅膠體、滑石、淀粉或磷酸鈣)。
另一項(xiàng)藥物化合物的重要固態(tài)性質(zhì)是其在水性流體中的溶出度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹龆染哂兄委煂W(xué)結(jié)果，原因是溶出度是口服給藥的活性成分到達(dá)血液的速率的上限。在制備糖漿、酏劑和其它液體藥物時(shí)，溶出度也是一項(xiàng)考慮因素?；衔锏墓虘B(tài)形態(tài)也可影響其壓制性能和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
晶胞中的分子構(gòu)象和取向可影響上述實(shí)際物理特性，用晶胞可以確定一種物質(zhì)的特定的一種多晶型。多晶型可使得該晶體的熱行為與非晶型物質(zhì)或其它的多晶型不同。在實(shí)驗(yàn)室中，熱行為可通過諸如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重量分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)這些技術(shù)進(jìn)行測(cè)量，并可用于將某些多晶型與其它多晶型區(qū)分開來。一種特定的多晶型也可具有可被X射線粉末衍射、固態(tài)13C NMR光譜法、以及紅外圖譜法檢測(cè)出來的獨(dú)特性質(zhì)。
可藥用的化合物新晶型的發(fā)現(xiàn)提供了改進(jìn)藥品性能特征的新契機(jī)。它擴(kuò)大了制劑學(xué)家可選用設(shè)計(jì)的材料的范圍，例如，一種具有靶向釋放性能或其它所需性能的藥物劑型。
美國(guó)專利號(hào)4,529,596涉及氯吡格雷組合物及其使用方法。該專利教導(dǎo)了氯吡格雷的合成，但是沒有啟示或公開氯吡格雷多晶型或無定形的存在。美國(guó)專利號(hào)4,847,265涉及到氯吡格雷的對(duì)映體，但也同樣沒有啟示或教導(dǎo)任何氯吡格雷的多晶型或無定形。這些美國(guó)專利在此引入作為參考。
國(guó)際公開號(hào)WO 99/65915公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的兩種多晶型，稱為形態(tài)I和形態(tài)II，而形態(tài)I最初公開于EP 281459中。
根據(jù)國(guó)際公開號(hào)WO 99/65915，形態(tài)I的PXRD圖中，峰的位置在9.2、10.9、15.2、17.9、18.5、20.6、23.0、23.2、23.4和25.5±0.2°2θ。形態(tài)I還具有吸收譜帶為2987、1753、1222、1175和841cm-1的紅外圖譜。
WO 99/65915還公開了形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽，其PXRD圖譜的峰位置在12.9、13.6、15.6、17.7、19.5、21.6、23.0、23.3和24.7±0.2°2θ。其具有吸收譜帶為2551、1753、1497、1189和1029cm-1的紅外圖譜。
根據(jù)該申請(qǐng)的英文翻譯，在實(shí)施例1B中，通過在氮?dú)鈼l件下將氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于二氯甲烷中制得形態(tài)I。然后導(dǎo)入碳酸鉀水溶液。除去有機(jī)相后濃縮并加入丙酮中。將丙酮溶液置于氮?dú)猸h(huán)境下的反應(yīng)器中，并加入94％的濃硫酸溶液。然后將混合物蒸餾并冷卻，之后發(fā)生結(jié)晶作用。洗滌并干燥晶體，得到形態(tài)I。
根據(jù)Chemical Abstract登記號(hào)1999811251，通過以下方法制備形態(tài)II向9.1g碳酸鉀溶于70mL水中形成的溶液中加入50g氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于100mL二氯甲烷形成的溶液。分離有機(jī)相，濃縮并溶于229mL丙酮中。將丙酮溶液在氮?dú)鈼l件下用7.4g 80％的硫酸回流2小時(shí)。然而去除溶劑得到形態(tài)II。
形態(tài)II也可從形態(tài)1制得，即通過將形態(tài)I結(jié)晶化的含水母液儲(chǔ)存3-6個(gè)月得到。
本發(fā)明還提供了氯吡格雷硫酸氫鹽1-丁醇鹽、異丙醇鹽、2-丁醇鹽和1-丙醇鹽。
如今，已經(jīng)公開的有4種氯吡格雷硫酸氫鹽的新晶型，定義為形態(tài)III、IV、V和VI，加上無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽，以及它們的制備新方法、以及氯吡格雷形態(tài)I和形態(tài)II的制備。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽具有峰位置約為8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖譜；吸熱峰約為105℃的差示掃描量熱圖譜；以及峰值在581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1的FTIR圖譜。所述固態(tài)晶型定義為形態(tài)III。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有形態(tài)III的至少一種特征(諸如此處所公開的PXRD峰和/或FTIR峰和/或DSC峰)的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于1-丁醇中的溶液，從該溶液中除去1-丁醇以得到殘留物，將反溶劑(antisolvent)與殘留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選將濕樣本干燥。
在另一方面，本發(fā)明提供以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽基本上如圖4所描述的PXRD圖譜；以及峰位置約為583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1的FTIR圖譜。所述固體形態(tài)是無定形的。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有無定形的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在選自甲醇和乙醇的醇中的溶液，將所述溶液與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽并分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有無定形的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在選自甲醇和乙醇的醇中的溶液，從溶液中除去醇得到殘留物，將反溶劑與殘留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有無定形的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在選自甲醇和乙醇的醇中的溶液，將該溶液與反溶劑混合，和除去醇類和反溶劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有無定形的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在丙酮中的溶液，和除去丙酮。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備形態(tài)I氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽與醚接觸，和分離出形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽混懸于乙醚中。
在另一方面，本發(fā)明提供了以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽具有峰位置約為22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD圖譜；吸熱峰約為160-170℃的DSC熱譜；和峰位置約為618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR圖譜。所述固態(tài)晶型定義為形態(tài)IV。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有形態(tài)IV的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于異丙醇中的溶液，沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具至少一種形態(tài)IV特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括制備一種氯吡格雷硫酸氫鹽溶于異丙醇的溶液，并除去異丙醇。
在另一方面，本發(fā)明提供了以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽峰位置約為25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射圖形；吸熱峰約為126-132℃的DSC曲線；峰位置約為623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1的FTIR圖譜。所述固態(tài)晶型定義為形態(tài)V。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有形態(tài)V的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在2-丁醇中的溶液，將反溶劑與該溶液混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有形態(tài)V的至少一種特征的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在2-丁醇中的溶液，從該溶液中除去2-丁醇得到殘留物，將殘留物與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽峰位置約為8.3、9.1、23.2、23.6±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖；吸熱峰在約136℃的差示掃描量熱圖；和峰位置約為959、1061、1430、1751、1757和3119cm-1的FTIR圖譜。所述固態(tài)晶型定義為形態(tài)VI。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于1-丙醇中的溶液，從該溶液中除去1-丙醇得到殘留物，將殘留物與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
優(yōu)選本發(fā)明各方法中的除去步驟通過蒸發(fā)進(jìn)行。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自二氯甲烷、1，4-二噁烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和叔丁基甲基醚的溶劑中的溶液，從該溶液中沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于乙腈中的溶液，將該溶液與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出沉淀。
優(yōu)選反溶劑是C2至C8的醚類。
本發(fā)明同樣還提供了藥學(xué)組合物以及將這些組合物給藥以抑制血小板凝集的方法。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的X射線粉末衍射圖。
圖2是形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的差示掃描量熱(DSC)熱譜。
圖3是形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜。
圖4是無定形氯吡格雷硫酸氫鹽的X射線粉末衍射(PXRD)圖。
圖5是無定形氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜。
圖6是形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽PXRD圖譜。
圖7是形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的DSC熱譜。
圖8是形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的MR圖譜。
圖9是形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的PXRD圖譜。
圖10是形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的DSC熱譜。
圖11是形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜。
圖12是形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽的PXRD圖譜。
圖13是形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽的DSC熱譜。
圖14是形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜。
圖15是使用HPLC的雜質(zhì)面積分析。
發(fā)明詳述如此文中所用的術(shù)語“IPA”、“異丙醇”、“異丙基醇”以及“2-丙醇”指的是同一種醇。
如此文中所用的，術(shù)語“結(jié)晶作用”和“沉淀作用”是同義的。
本發(fā)明提供新的多晶型和無定形氯吡格雷硫酸氫鹽。特別是通過使用不同的醇類得到不同的形態(tài)。
首先，本發(fā)明提供了氯吡格雷硫酸氫鹽的新晶型，定義為形態(tài)III。形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是峰位置約為8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖(圖1)。
形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽產(chǎn)生最大吸熱約為105℃的差示掃描量熱(DSC)熱譜(圖2)。
形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜(圖3)的特征吸收帶位于約581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1。形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的FTIR圖譜的其它吸收帶位于約838、886和1594cm-1。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽和1-丁醇的溶液，除去1-丁醇以得到殘留物，將殘留物與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，和分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
在該方法中，氯吡格雷硫酸氫鹽與足量的醇混合以在醇的回流溫度或低于醇的回流溫度下溶解氯吡格雷硫酸氫鹽。為了完全溶解氯吡格雷硫酸氫鹽，可以加熱混合物至醇的回流溫度。優(yōu)選將混合物回流約30分鐘。在制備含氯吡格雷堿和硫酸的溶液時(shí)，優(yōu)選將溶液回流更長(zhǎng)的時(shí)間，諸如約2小時(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，即使溫度和時(shí)間有微小的差異，其產(chǎn)生的結(jié)果仍是相同的，并且，在不同的條件下，不同的溫度和時(shí)間也可產(chǎn)生相同的結(jié)果。
在一項(xiàng)最優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，醇在冷卻后在環(huán)境壓力或減壓下蒸發(fā)，任選的伴隨有中間冷卻步驟。優(yōu)選將溶液冷卻至室溫，并將醇在減壓下蒸發(fā)。在蒸發(fā)后得到殘留物。
然后，向殘留物中加入反溶劑。優(yōu)選反溶劑是醚。更優(yōu)選在每種醚中，與氧原子連接的烷基獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最優(yōu)選醚是乙醚或甲基叔丁基醚。
可將殘留物和反溶劑的混合物攪拌一或兩天，優(yōu)選在使用氯吡格雷堿為起始原料時(shí)攪拌更長(zhǎng)的時(shí)間。沉淀開始形成。然后從混合物中分離出沉淀。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，有很多種方法將沉淀從混合物中分離出來。優(yōu)選沉淀通過過濾分離。分離以后，任選地，沉淀可以用有機(jī)溶劑，諸如乙醚洗滌，以除去雜質(zhì)。
然后，優(yōu)選地，分離出的沉淀在環(huán)境壓力或減壓下干燥。在一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，沉淀在真空環(huán)境下干燥。優(yōu)選的是，可加熱沉淀以加速干燥過程。更為優(yōu)選的是，將其從約40℃加熱至約80℃。更為優(yōu)選的，將其在真空爐中加熱至約50℃-65℃約24小時(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，有很多方法可用于干燥化合物，并且通過控制條件，其它的溫度、壓力和時(shí)段也足以進(jìn)行干燥。
氯吡格雷形態(tài)III所得產(chǎn)率約為97％，其顯示了本新方法的高效率和良好的效果。
在另一方面，本發(fā)明提供了新的無定形氯吡格雷硫酸氫鹽。根據(jù)本發(fā)明，無定形氯吡格雷硫酸氫鹽是高純度的。更為優(yōu)選的，其基本上不含結(jié)晶型氯吡格雷硫酸氫鹽。最為優(yōu)選的，與其它所描述的設(shè)備相比，無定形氯吡格雷硫酸氫鹽不含在粉末X-射線衍射檢測(cè)限內(nèi)的結(jié)晶型氯吡格雷硫酸氫鹽?？梢酝ㄟ^比較未知樣本和真正純的無定形及結(jié)晶型氯吡格雷硫酸氫鹽的混合物的PXRD圖譜來評(píng)估氯吡格雷硫酸氫鹽的純度。
如圖4所示，制備得到的材料的無定形性質(zhì)和純度可通過其樣品的X射線粉末衍射圖譜來確定。該圖譜沒有很強(qiáng)的聚焦反射，并除具有中心約為24°2θ的最大值的鹵素之外無特征。
無定形的FTIR圖譜(圖5)峰位置約為583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于甲醇或乙醇中的溶液，將該溶液與反溶劑混合以沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離氯吡格雷硫酸氫鹽。
可以加熱氯吡格雷硫酸氫鹽的醇溶液以增加氯吡格雷硫酸氫鹽在醇中的溶解度。優(yōu)選將溶液從約為室溫加熱到約回流，其中最優(yōu)選溫度處于或接近于回流溫度。在溶解后，可以將溶液冷卻，優(yōu)選冷卻到室溫。
任選的，醇可以從溶液中除去以得到一種泡沫狀或油狀殘留物。優(yōu)選的，可通過蒸發(fā)除去醇。醇可以在環(huán)境壓力或減壓下蒸發(fā)，任選的，可將其加熱以加速蒸發(fā)。然后，在此種情況下，向泡沫或油性殘留物中加入反溶劑。
或者，氯吡格雷硫酸氫鹽和醇的溶液可以加到反溶劑中以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選的，溶液是緩慢的加入到反溶劑中的。優(yōu)選的，反溶劑是一種醚。醚的每一烷基基團(tuán)可以獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。在一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，醚是甲基叔丁基醚。在另一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，醚是乙醚。
沉淀在醚中形成。沉淀必須在早期從醚中分離除去，優(yōu)選在數(shù)小時(shí)之內(nèi)。否則，無定形會(huì)轉(zhuǎn)變成形態(tài)I，結(jié)果是產(chǎn)率變小。
沉淀可通過本領(lǐng)域中公知的工藝分離。優(yōu)選的，沉淀可通過過濾分離。任選的，可使用真空過濾。
沉淀可以在環(huán)境壓力或減壓下干燥。優(yōu)選的，將沉淀在真空爐中加熱約24小時(shí)。更為優(yōu)選的，將沉淀從約40℃加熱至約70℃。最為優(yōu)選的，將其加熱至約50℃約24小時(shí)。
本發(fā)明還提供了制備無定形氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于甲醇或乙醇中的溶液，將該溶液與反溶劑混合；除去醇和反溶劑。優(yōu)選的，將該溶液加入到反溶劑中。
在一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，反溶劑是一種環(huán)狀芳香烴，諸如甲苯、苯或二甲苯。最為優(yōu)選的，環(huán)狀芳香烴是甲苯。
首先，將氯吡格雷硫酸氫鹽溶于醇中形成溶液。當(dāng)氯吡格雷硫酸氫鹽溶解于醇中后，將該溶液加入到反溶劑中。在次優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，在加入到反溶劑中之前，先將溶液濃縮。優(yōu)選的，將反溶劑加熱到約室溫以回流，使氯吡格雷硫酸氫鹽更易溶于反溶劑中，其中優(yōu)選溫度處于或接近回流溫度。最為優(yōu)選的，將反溶劑加熱到回流溫度。除了加熱反溶劑之外，可將混合物以顯著很慢的速度加入反溶劑中，以增加氯吡格雷被反溶劑吸收的總量。
在將混合物加入到反溶劑中之后，優(yōu)選將所得混合物冷卻至約室溫，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其它溫度下也可獲得同樣的結(jié)果。為了得到無定形，需除去反溶劑和醇，優(yōu)選通過蒸發(fā)除去，留下無定形。蒸發(fā)可在環(huán)境壓力或減壓條件下進(jìn)行，可以將溶液加熱以加速蒸發(fā)過程。
本發(fā)明提供了一種制備無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在丙酮中的溶液，并除去丙酮得到無定形。加熱氯吡格雷硫酸氫鹽和丙酮的混合物以形成溶液。優(yōu)選的，將混合物加熱至形成均勻溶液的溫度。最為優(yōu)選的，將混合物加熱至約回流狀態(tài)幾小時(shí)。
加熱以后，優(yōu)選將溶液冷卻至約室溫?？蓪?duì)溶液進(jìn)行攪拌。優(yōu)選的，將溶液攪拌數(shù)小時(shí)。攪拌以后，除去丙酮得到粉末，為無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選的，通過蒸發(fā)除去丙酮。為了加速干燥步驟，可以降低壓力并升高溫度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在其它條件下制備無定形也是可能的。
本發(fā)明同樣提供了制備形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽以及氯吡格雷形態(tài)I和無定形氯吡格雷硫酸氫鹽混合物的方法。當(dāng)無定形在醚中接觸，優(yōu)選混懸時(shí)，無定形會(huì)隨時(shí)間而轉(zhuǎn)變成形態(tài)I。優(yōu)選的，如上所述，醚是C2至C8醚，更優(yōu)選的是甲基叔丁基醚或乙醚。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，形態(tài)I對(duì)無定形的比例隨著時(shí)間而增加，通過例行試驗(yàn)，對(duì)任一特定點(diǎn)的時(shí)間，每種形態(tài)對(duì)另一種形態(tài)的比例都可以測(cè)定出來。
實(shí)施例描述了無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽在醚中經(jīng)歷了轉(zhuǎn)型而成為了形態(tài)I，特別是經(jīng)過約45分鐘至1小時(shí)的時(shí)間。為了基本上得到形態(tài)I，優(yōu)選將氯吡格雷硫酸氫鹽混懸于醚中1小時(shí)，如果時(shí)間更長(zhǎng)，諸如4小時(shí)和8小時(shí)，是最優(yōu)選的。如果起始原料不是氯吡格雷硫酸氫鹽而是氯吡格雷游離堿，轉(zhuǎn)化時(shí)間有可能延長(zhǎng)。
如實(shí)施例所示，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，通過使用無定形作為中間體，可以從氯吡格雷硫酸氫鹽開始得到形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽。首先，如上所述得到無定形，然后將其混懸于醚中得到形態(tài)I。通過這一機(jī)理，在本發(fā)明實(shí)施例中得到了形態(tài)I。
本發(fā)明還提供了形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽。形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是X射線粉末衍射(PXRD)、熱分析和FTIR光譜。本發(fā)明形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是峰位置約為22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD圖譜(圖6)。更特別地，形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是峰位置約為11.0、12.5、13.3、14.0、17.6、18.2、18.8、20.5、22.0、22.9、24.1、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD圖譜。
形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽還可以DSC作為特征。形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的DSC熱譜(圖7)的特征是吸熱峰約在160-170℃。形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽還可以FTIR圖譜(圖8)為特征，其峰位置約為618、769、842、893、935、974、1038、1016、1370、1384cm-1。
本發(fā)明提供了一種制備形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽在異丙醇中的溶液，沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽并分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
將氯吡格雷硫酸氫鹽溶于異丙醇中以形成溶液。優(yōu)選的，在加入氯吡格雷硫酸氫鹽之前，將異丙醇加熱至約回流，以使異丙醇基本上能溶解氯吡格雷硫酸氫鹽。然后，將所得溶液冷卻至約室溫。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其它的條件和溫度也可以得到相同的結(jié)果。
在一項(xiàng)
具體實(shí)施例方式
中，使冷卻后的溶液置于室溫下直至沉淀發(fā)生。任選的，可以攪拌該溶液。在攪拌數(shù)小時(shí)之后，沉淀發(fā)生，隨后進(jìn)行分離?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域公知的方法對(duì)沉淀進(jìn)行分離，諸如通過過濾、傾析和離心，最優(yōu)選的方法是過濾。
在分離出沉淀后，可任選地將其干燥。為了干燥，可以將沉淀加熱，或者減壓，以加速干燥過程。優(yōu)選的，可以使用真空爐于約50℃的溫度加熱沉淀約16個(gè)小時(shí)。結(jié)果得到形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，在冷卻溶液后，除去溶劑留下干燥的殘留物。優(yōu)選通過蒸發(fā)除去溶劑?？梢越档蛪毫σ约铀俑稍镞^程。對(duì)殘留物的分析可以確定，其為形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽。通過此具體實(shí)施方式
，隨后的分離和干燥步驟并非必須，因?yàn)樗玫臍埩粑镆呀?jīng)干燥并且從溶劑中分離出來。制備形態(tài)IV的方法不需要附加的使用反溶劑的步驟。
本發(fā)明還提供了形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽。形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是PXRD、熱分析和FTIR光譜。
形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是峰位置在約為25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射圖形(圖9)。形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的特征特別是峰位置約為11.0、12.4、13.1、13.8、15.2、17.5、18.1、18.6、20.2、21.6、22.7、24.0、25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射圖形。
形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽通過差示掃描量熱法(DSC)(10℃/min，氮?dú)夥?表征。形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的DSC曲線(圖10)的特征是在約126-132℃的位置有強(qiáng)吸熱峰。形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽還通過FTIR圖譜(圖11)表征，其峰位置約為623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1。
本發(fā)明提供了一種制備形態(tài)V氯吡格雷的方法，包括如下步驟將氯吡格雷硫酸氫鹽溶解于2-丁醇中形成溶液，將反溶劑與該溶液混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選的，將反溶劑加入到溶液中。任選的，沉淀可進(jìn)行干燥。優(yōu)選的，沉淀在減壓下并在加熱條件下干燥。最為優(yōu)選的，沉淀在真空爐下在溫度約為50℃下干燥約24小時(shí)。
首先，將氯吡格雷硫酸氫鹽溶解在2-丁醇中?？梢约訜嵩撊芤阂员闶孤冗粮窭琢蛩釟潲}基本上溶于醇中。優(yōu)選的，將溶液加熱至約回流。
在加熱后，將溶液冷卻。在一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，在冷卻后，從溶液中除去溶劑，優(yōu)選通過在減壓條件下蒸發(fā)，得到殘留物。然后向殘留物中加入一種反溶劑。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，在冷卻溶液后，將反溶劑加入到溶液中而不需要除去溶劑。優(yōu)選的，反溶劑是緩慢地諸如逐滴加入溶液的。
優(yōu)選反溶劑是一種醚。更為優(yōu)選醚的每一個(gè)烷基均獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最優(yōu)選的，醚是乙醚或甲基叔丁基醚。
在加入反溶劑后，沉淀形成。任選的，攪拌溶液或混懸液約數(shù)小時(shí)至約數(shù)天。然后，分離出沉淀。沉淀可以通過本領(lǐng)域公知的方法，諸如過濾來分離。
分離之后，任選的，可以將沉淀用有機(jī)溶劑諸如醚洗滌。然后，可干燥沉淀?？梢越档蛪毫蛱嵘郎囟纫约铀俑稍镞^程。優(yōu)選的，沉淀在一真空爐中，在約40℃至70℃溫度下干燥約24小時(shí)。
本發(fā)明還提供了形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽。氯吡格雷硫酸氫鹽通過峰位置約為8.3、9.1、23.2、23.6±0.2°2θ的PXRD圖譜(圖12)表征。更特別地，形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽通過峰位置約為12.6、13.2、13.8、14.7、15.0、15.4、19.1、20.0、20.4、21.5、22.1、22.5、24.3、24.7和25.1±0.2°2θ的PXRD圖譜表征。
形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽同樣可通過吸熱峰約在136℃的DSC熱譜(圖13)表征。
形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽還通過峰位置約為959、1061、1430、1751、1757和3118cm-1的FTIR圖譜(圖14)表征。
本發(fā)明還提供了制備形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于1-丙醇中的溶液，從該溶液中除去1-丙醇以得到殘留物，將反溶劑與殘留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離出沉淀。
將氯吡格雷硫酸氫鹽溶解于1-丙醇中得到溶液?？梢詫⑷芤杭訜嵋允孤冗粮窭琢蛩釟潲}基本上溶于1-丙醇中。優(yōu)選的，將溶液加熱至約回流溫度數(shù)小時(shí)。
加熱之后，優(yōu)選將溶液冷卻至約為室溫并攪拌。然后除去溶劑，優(yōu)選通過蒸發(fā)除去。為了加速蒸發(fā)過程，可以降低壓力。優(yōu)選的，將溶劑完全蒸發(fā)掉以得到油狀殘留物。
然后，向殘留物中加入反溶劑。優(yōu)選的，反溶劑是一種醚。更為優(yōu)選的，醚的每一個(gè)烷基均獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最為優(yōu)選的，醚是甲基叔丁基醚。
向殘留物中加入反溶劑，所得混合物優(yōu)選攪拌1天。沉淀開始形成，并可以通過本領(lǐng)域公知的方法諸如過濾進(jìn)行分離。
優(yōu)選將沉淀干燥?？梢约訜岢恋砘驕p壓以加速干燥過程。優(yōu)選的，將沉淀從約40℃加熱至約60℃，最優(yōu)選的是50℃。本領(lǐng)域公知的真空爐可用于干燥沉淀約一或兩天。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自氯仿、二氯甲烷、1，4-二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮和叔丁基甲基醚的溶劑中的溶液，從該溶液中沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離氯吡格雷硫酸氫鹽。
如實(shí)施例所示，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，從上述溶劑中結(jié)晶出形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的最適合條件是依賴于溶劑的。用于結(jié)晶的條件可以依溶劑而變。
典型地，氯吡格雷硫酸氫鹽溶于一種溶劑中，并優(yōu)選被加熱以得到一種完全的溶液。優(yōu)選加熱溶液約數(shù)小時(shí)。
溶解后，冷卻溶液。優(yōu)選的，將溶液冷卻至約室溫。根據(jù)所使用的溶劑的不同，溶液可在略微不同的條件下沉淀?？梢酝ㄟ^部分除去溶劑，諸如通過蒸發(fā)來濃縮溶液。溶液可攪拌約數(shù)小時(shí)至約數(shù)天。沉淀后，可以通過本領(lǐng)域公知的工藝，諸如過濾分離沉淀。
優(yōu)選對(duì)沉淀進(jìn)行干燥?？梢约訜岢恋砘驕p壓以加速沉淀的干燥過程。優(yōu)選將沉淀從約40℃加熱至約60℃，最優(yōu)選的是約50℃。可以使用本領(lǐng)域公知的真空爐以干燥沉淀約一或兩天。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟制備氯吡格雷硫酸氫鹽于乙腈中的溶液，將此溶液與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽，并分離氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選的，將所得溶液加入到反溶劑中。
優(yōu)選的，通過將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽與乙腈混合制備該溶液。優(yōu)選的，將溶液置于約室溫下。然后將溶液加入到反溶劑中以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽。優(yōu)選的，溶液是緩慢的加入到反溶劑中的。
優(yōu)選反溶劑是一種醚。更為優(yōu)選的是，醚的每一烷基均獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最為優(yōu)選的醚是乙醚。
在將溶液加入到反溶劑中之后，形成沉淀?？梢詳嚢杌鞈乙?，優(yōu)選攪拌約一天。然后，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)諸如通過過濾分離沉淀。
優(yōu)選的，將沉淀干燥。可以加熱沉淀或者減壓以加速干燥步驟。優(yōu)選的，將沉淀從約50℃加熱到約70℃，最優(yōu)選的是約65℃?？梢允褂帽绢I(lǐng)域公知的真空爐。
氯吡格雷硫酸氫鹽的新晶型都是各種溶劑的溶劑化物。形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽是1-丁醇的溶劑化物，含有約7-約8重量％的1-丁醇。形態(tài)IV被認(rèn)為是異丙醇的溶劑化物，含有約3-約9重量％的異丙醇。形態(tài)V是2-丁醇的溶劑化物，含有約9％-約10％重量的2-丁醇。形態(tài)VI是1-丙醇的溶劑化物，含有約6重量％的丙醇。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明方法可以使用氯吡格雷游離堿而不是氯吡格雷硫酸氫鹽作為起始原料。在制備了含有醇和游離堿的溶液后，可以用硫酸處理游離堿以獲得硫酸氫鹽形態(tài)的物質(zhì)。隨后，優(yōu)選將溶液加熱至回流數(shù)小時(shí)。優(yōu)選的，所使用的硫酸為約20％-約98％硫酸水溶液，最優(yōu)選的是約80％硫酸水溶液。所使用的硫酸對(duì)氯吡格雷堿的摩爾當(dāng)量?jī)?yōu)選從約0.66當(dāng)量至約1.1當(dāng)量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，當(dāng)使用氯吡格雷堿而不是氯吡格雷硫酸氫鹽作起始物時(shí)，條件和產(chǎn)率有可能發(fā)生變化。
產(chǎn)率和條件可進(jìn)一步的根據(jù)所使用的硫酸的摩爾比例和濃度而不同。本發(fā)明實(shí)施例向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了關(guān)于最優(yōu)條件的指導(dǎo)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，申請(qǐng)所公開的范圍不受加入反溶劑的順序所限制。例如，混合物可以加入到反溶劑中，或者反過來，盡管某種具體實(shí)施方式
可能會(huì)優(yōu)選其中之一。通常，當(dāng)把溶液加入到反溶劑中之時(shí)，氯吡格雷的結(jié)晶效果比較好，但是，在操作上，把反溶劑加入到溶劑中更為方便。當(dāng)將反溶劑加入到殘留物中之時(shí)，加入的順序關(guān)系不大。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解使用反溶劑會(huì)引起化合物沉淀。在一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中，向溶液中加入一種反溶劑以降低特定化合物在特定溶劑中的溶解度，從而導(dǎo)致沉淀。在另一具體實(shí)施方式
中，向油狀殘留物或膠狀材料中加入一種反溶劑，其中，反溶劑對(duì)于特定化合物的低溶解度導(dǎo)致此種化合物沉淀。
本發(fā)明的很多方法涉及到從特定溶劑中結(jié)晶出物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以改變與結(jié)晶有關(guān)的條件，而不會(huì)影響所得多晶型的狀態(tài)。例如，當(dāng)將氯吡格雷硫酸氫鹽混合在溶劑中以形成溶液時(shí)，加熱混合物是完全溶解起始原料所必須的步驟。如果加熱不能使該混合物變澄清，可將混合物稀釋或過濾。為進(jìn)行過濾，可以使熱混合物通過紙、玻璃纖維或其它膜材料，或澄清劑，如硅藻土。根據(jù)所使用的裝置和溶液的濃度和溫度，過濾裝置可能需要預(yù)加熱以防止結(jié)晶過早產(chǎn)生。
同樣也可以改變條件以誘導(dǎo)/加速沉淀。優(yōu)選誘導(dǎo)沉淀的方法是降低溶劑的溶解度。溶劑的溶解度可以通過例如冷卻來降低。
另一種加速結(jié)晶的方式是，通過加入產(chǎn)品的晶種或者用玻璃棒刮擦結(jié)晶容器的內(nèi)表面。其它的時(shí)間里，結(jié)晶可以自動(dòng)發(fā)生而不需要任何誘導(dǎo)。本發(fā)明涵蓋了結(jié)晶或沉淀自動(dòng)發(fā)生、或被誘導(dǎo)/加速發(fā)生的所有具體實(shí)施方式
，除非所述誘因?qū)τ讷@得某種特定的多晶型是非常重要的。
作為一種血小板抑制劑，氯吡格雷在抑制血液凝固的致死結(jié)果上非常有效。血小板凝集通常發(fā)生在受損的血管周圍。血管可能只有微小的裂縫或斑塊來誘導(dǎo)血小板凝集的產(chǎn)生。
血小板凝集導(dǎo)致動(dòng)脈阻斷，由此可增加原發(fā)性和繼發(fā)性中風(fēng)和心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性。通過抑制血小板凝集，氯吡格雷硫酸氫鹽降低了心臟病發(fā)作和中風(fēng)的危險(xiǎn)。氯吡格雷對(duì)局部缺血疾病的二級(jí)預(yù)防特別有效，此類疾病在該領(lǐng)域中被定義為身體器官、組織中或部分的由血管收縮或閉塞引起的血供給的降低。
本發(fā)明藥物組合物含有形態(tài)III、IV、V、VI和無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽，任選是與其它一種或多種形態(tài)或無定形的氯吡格雷和/或活性成分混合。通過本發(fā)明方法得到的形態(tài)III、IV、V和VI的氯吡格雷硫酸氫鹽對(duì)于藥物組合物來說是非常理想的，因?yàn)槠浼兌戎辽偌s為90％，更優(yōu)選至少約為95％，最優(yōu)選至少約為99％。(按HPLC所測(cè)得的面積百分比)。除了一種或多種活性成分，本發(fā)明藥物組合物可含有一種或多種賦型劑。為了各種目的，可以向組合物中加入各種賦型劑。
稀釋劑增加固體藥物組合物的松密度，并能制備對(duì)于患者和護(hù)理人員來說較易使用的含有該組合物的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avicel@)、微粉纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣，磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂，麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit@)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。
壓制成劑型如片劑中的藥物組合物可包括賦型劑，該賦型劑的功能包括在壓制后有助于使活性成分與其它賦型劑粘合到一起。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波沫(如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素(如Klucel)，羥丙甲基纖維素(如Methocel)，液體葡萄糖，硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidon、Plasdone)、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
可以通過向組合物中加入崩解劑來增加壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶出度。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以改善非壓制固體組合物的流動(dòng)性并改進(jìn)劑量的準(zhǔn)確度?？梢宰鳛橹鲃┦褂玫馁x型劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和磷酸鈣。
當(dāng)一種劑型，諸如片劑，是通過壓制粉狀組合物制備而得的，則該組合物需要受到來自沖頭和模具的壓力。某些賦型劑和活性成分有粘附在沖頭和模具的表面的傾向，從而導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)生凹陷以及其它表面無規(guī)性?？梢韵蚪M合物中加入潤(rùn)滑劑以減少粘附并使產(chǎn)品易于從模具中脫離。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
矯味劑和味覺增進(jìn)劑可使得劑型對(duì)于患者來說更為可口。本發(fā)明組合物中用到的藥品常用的矯味劑和味覺增進(jìn)劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。
固體和液體組合物也可以用任一種藥學(xué)可接受的著色劑進(jìn)行染色來改進(jìn)其外觀和/或幫助患者識(shí)別產(chǎn)品和單位劑量的大小。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，氯吡格雷硫酸氫鹽以及任一其它的固體賦型劑溶于或混懸于液體載體諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑以使在液體載體中不溶的活性成分或其它賦型劑均勻分散在整個(gè)組合物中。本發(fā)明液體組合物中可用的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物以及鯨蠟醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可含有粘度增進(jìn)劑以改善產(chǎn)品口感和/或保護(hù)胃腸道內(nèi)膜。所述試劑包括阿拉伯膠、海藻酸膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸異丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉西黃蓍膠和黃原膠。
可以加入甜味劑諸如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司巴坦、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改進(jìn)味覺。
防腐劑和螯合劑，諸如乙醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥茴醚和乙二胺四乙酸，可以以對(duì)攝取安全的量加入，以改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物中還可含有緩沖劑，諸如葡糖酸(guconicacid)、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉，乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦型劑及其使用量的選擇可以由制劑科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和本領(lǐng)域的操作標(biāo)準(zhǔn)以及參考非常容易的確定，本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集物和壓制組合物。劑型包括適于口服、口腔、直腸、非經(jīng)腸(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼部給藥的劑型。盡管在任何給定的情況下，最適合的給藥方法需根據(jù)治療情況的本質(zhì)和嚴(yán)重程度來決定，然而，本發(fā)明最優(yōu)選的給藥路徑是口服。劑型有利的以單元?jiǎng)┬偷男问匠霈F(xiàn)，并通過任一藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法來制備。
劑型包括固態(tài)劑型，諸如片劑、粉末、膠囊、栓劑、袋裝劑型、含片和錠劑；以及液體糖漿、混懸液和酏劑。
本發(fā)明劑型可以是含有本發(fā)明組合物、優(yōu)選是粉末或顆?；腆w組合物的膠囊，其外可以是硬質(zhì)或軟質(zhì)外殼。外殼可以由明膠制備，并任選地含有增塑劑，諸如甘油和山梨醇；不透明劑；或著色劑。
活性成分和賦型劑可以配制到組合物中，并用本領(lǐng)域方法制成劑型。
用于壓片或填充膠囊的組合物可以通過濕法制粒制備。在濕法制粒中，部分或所有粉末形式的活性成分和賦型劑混合到一起，然后進(jìn)一步在液體、通常是水存在的情況下混合，從而使粉末聚集成顆粒。顆粒進(jìn)行過篩和/或研磨，干燥后再過篩和/或研磨至所需的粒徑。然后，可以將顆粒壓片，或者在壓片前加入其它的賦型劑，諸如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。
壓片組合物可以常規(guī)方式通過干式混合制備。例如，活性成分和賦型劑的混合組合物可以壓制成預(yù)壓片或?qū)悠?，然后再搗碎成壓制顆粒。然后，壓制顆?？梢栽賶褐瞥善瑒?。
干法制粒的另一種方法是，可以使用直接壓制工藝將混合組合物直接壓制成壓制劑型。直接壓制可以生產(chǎn)出更為均一的不含顆粒的片劑。特別適于直接壓片的賦型劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫二鈣二水合物以及硅膠。此類及其它賦型劑在直接壓片中的適當(dāng)使用方法對(duì)于本領(lǐng)域在特定的直接壓片上具有經(jīng)驗(yàn)和技能的技術(shù)人員是公知的。
本發(fā)明的膠囊填充物可含有任一種前述在壓片時(shí)提及的混合物和顆粒，然而，它們都未經(jīng)最終的壓片步驟。
膠囊、片劑和錠劑，以及其它的單元?jiǎng)┬蛢?yōu)選含有約為75mg的堿當(dāng)量，即約為98克的形態(tài)III、IV、V、VI或無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽。此處所使用的單位劑量指的是，在給藥載體，諸如片劑或膠囊中所含有的各種形態(tài)的氯吡格雷的量。在一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，口服片劑的單位劑量含約25mg-150mg的堿當(dāng)量。更為優(yōu)選的，其約為75mg堿當(dāng)量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其它的單位劑量可以常規(guī)方法按需確定。
使用儀器PXRD通過本領(lǐng)域公知的方法，使用Scintag X射線粉末衍射儀型號(hào)X’TRA、可調(diào)節(jié)測(cè)角計(jì)、帶有Cu靶陽極的X射線管和固態(tài)檢測(cè)器，獲得X射線粉末衍射圖譜。使用帶有圓形的零背景石英盤的一圓形的標(biāo)準(zhǔn)鋁質(zhì)試樣架。在2-40°2θ的范圍之間進(jìn)行連續(xù)掃描，掃描速度為3°/min。
DSC使用DSC Mettler 821e Starn可獲得DSC熱譜。掃描溫度為30-350℃，速度為10℃/min。樣品重量為3-5mg。樣品用流速為40mL/min的氮?dú)庀礈臁Ｊ褂脴?biāo)準(zhǔn)40μl帶含三個(gè)小孔的蓋子的鋁質(zhì)坩鍋。
FTIR為了獲得FTIR結(jié)果，可使用具有漫反射技術(shù)的Perkin-ElmerSpectrum One FTIR分光計(jì)。樣品用溴化鉀磨細(xì)，并使用在漫反射附件中的溴化鉀背景記錄圖譜。圖譜記錄范圍為4000-400cm-1。以4.0cm-1分辨率進(jìn)行16次掃描。
對(duì)于FTIR而言，不使用KBr片。在現(xiàn)有技術(shù)中，形態(tài)II以使用KBr片的FTIR來表征。正如所公開的，申請(qǐng)人通過漫反射技術(shù)(″DRIFT″)來實(shí)施FTIR。形態(tài)I和形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽既通過DRIFT技術(shù)也通過KBr片技術(shù)來分析。對(duì)于同樣的晶型而言，不同的工藝可得到相似的圖譜。
HPLC柱和填裝Keystone，Betasil C 18，250×4.6洗脫劑70％甲醇，30％緩沖液10.01M K2HPO4，用H3PO4使pH＝7.5流速1ml/min柱溫30℃檢測(cè)波長(zhǎng)＝230nm稀釋劑70％甲醇/30％水樣品10mg/10ml稀釋劑注射體積20微升，儀器Varian
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明了本發(fā)明實(shí)施例實(shí)施例1-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(5.01g，1當(dāng)量)溶于甲基乙基酮(MEK)(39.5mL)之中。在20℃下向該溶液中加入80％的含水硫酸(0.74mL，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并將一半量的溶劑在減壓下蒸發(fā)除去，期間沉淀形成。通過過濾收集白色固體，用MEK洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到3.55g(54％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例2-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.27g，1當(dāng)量)溶于甲基乙基酮(MEK)(33.7ml)之中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(1.03ml，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌67小時(shí)，期間沉淀形成。通過過濾收集白色固體，用MEK洗滌(2×10mL)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到4.59g(82％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例3-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(3.73g，1當(dāng)量)溶于二氯甲烷(29.4mL)中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(0.55ml，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度2小時(shí)，期間沉淀形成。然后，將溶液冷卻至室溫，并將一半量的溶劑在減壓下蒸發(fā)除去。通過過濾收集白色固體，用二氯甲烷洗滌(2×10ml)并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到1.42g(30％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例4-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.37g，1當(dāng)量)溶于二氯甲烷(34.5mL)中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(1.06mL，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度2小時(shí)，期間形成一種渾濁的溶液。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，期間大塊的沉淀形成。通過過濾收集白色固體，用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.76g(48％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例5-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.29g，1當(dāng)量)溶于甲苯(33.8mL)中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(1.04mL，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度3小時(shí)。然后，然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，期間大塊的沉淀形成。通過過濾收集白色固體，用甲苯洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到4.59g(82％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例6-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.24g，1當(dāng)量)溶于氯仿(33.4mL)中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(0.62mL，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度2小時(shí)，期間形成沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫，并將一半量的溶劑在減壓下蒸發(fā)除去。通過過濾收集白色固體，并用氯仿洗滌(2×10mL)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到3.14g(56％)形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例7-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.37g，1當(dāng)量)溶于氯仿(34.5mL)中。在20℃下向該溶液中加入80％含水硫酸(1.06ml，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液加熱到回流溫度2小時(shí)，期間形成沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，期間大塊的沉淀形成。通過過濾收集白色固體，并用氯仿洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到5.01g(88％)形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例8-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.03g，1當(dāng)量)溶于乙酸乙酯(31.8mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.59mL，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度3小時(shí)，期間形成粘稠的沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，期間大塊的沉淀形成。通過過濾收集白色固體，并用乙酸乙酯洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.59g(49％)形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例9-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(5.31g，1當(dāng)量)溶于乙酸乙酯(41.9mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(1.29mL，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)，期間形成大塊的沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過過濾收集白色固體，并用乙酸乙酯洗滌(2×10ml)，在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到4.60g(66％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例10-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.39g，1當(dāng)量)溶于叔丁基甲基醚(MTBE)(34.6ml)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.64ml，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度3小時(shí)，期間形成粘稠的沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。所得白色固體通過過濾收集，并用MTBE洗滌(2×10mL)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，獲得2.96g(52％)of形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶，實(shí)施例11-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷堿(4.17g，1當(dāng)量)溶于1，4-二噁烷(32.9mL)之中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.61ml，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)，期間形成大塊的沉淀。然后，將溶液冷卻至室溫并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過過濾收集白色固體，并用1，4-二噁烷洗滌(2×10mL)，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，獲得2.61g(48％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例12-形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下將無定形氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于乙腈(6mL)中。將所得溶液滴加入DEE(350ml)中，并在室溫下攪拌所得混懸液19小時(shí)。通過過濾收集白色固體，用DEE洗滌(15mL)，在65℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到0.71g(71％)的形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例13-無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于甲醇(6mL)中。單獨(dú)將甲苯(350mL)加熱至回流溫度。將氯吡格雷硫酸氫鹽的甲醇溶液滴加入沸騰的甲苯中。所得溶液繼續(xù)回流20分鐘。將溶液冷卻至室溫并在此溫度下攪拌16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑至干燥，得到膏狀泡沫(1.26g，42％)，其特征數(shù)據(jù)顯示其為無定形。
實(shí)施例14-無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備氯吡格雷硫酸氫鹽(2g)溶于甲醇(4mL)中。將所得溶液滴加入乙醚(350mL)中。在室溫下攪拌混懸液約45分鐘。過濾固體并在約50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到1.12g(56％)的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征數(shù)據(jù)顯示其為無定形。
實(shí)施例15-無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下將氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于甲醇(3mL)。將所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。在室溫下將所得混合物攪拌0.5小時(shí)。然后將固體過濾并在50℃真空爐干燥16小時(shí)，得到0.86g(86％)的無定形氯吡格雷硫酸氫鹽。
實(shí)施例16-無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(3.42g)溶于丙酮(27mL)。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(20％，4.57mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后，將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)除去，得到粉末(3.59g，78％)，其特征數(shù)據(jù)顯示其為無定形。
實(shí)施例17-無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.88g)溶于丙酮(23mL)中。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(20％，2.56mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)除去，以得到粉末(3.08g，82％)其特征數(shù)據(jù)顯示其為無定形。
實(shí)施例18-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷硫酸氫鹽(2g)溶于甲醇(4mL)中。將所得溶液滴加入甲基叔丁基醚(300mL)?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。過濾所得沉淀，并在65℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到結(jié)晶(1.5g，75％)。隨后的分析證實(shí)該晶型為形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽。
實(shí)施例19-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于無水乙醇(9mL)中得到澄清溶液。然后將溶液冷卻至室溫，然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)以實(shí)現(xiàn)干燥，得到油物質(zhì)。然后，將甲基叔丁基醚或乙醚(28mL)滴加入油狀殘留物，并將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾白色產(chǎn)物，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.6g(87％)形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例20-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于甲醇(4mL)中以得到澄清溶液。然后，將溶液冷卻至室溫，將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)除去得到油狀物質(zhì)。然后，將叔丁基甲基醚或乙醚(30mL)滴加入油狀殘留物，并將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾白色產(chǎn)物，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.65g(88％)形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例21-形態(tài)I和無定形氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(3.85g)溶于無水乙醇(30.4mL)中。并向溶液中將80％含水硫酸(0.56mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑至干燥，得到白色泡沫。在室溫下，將泡沫在甲基叔丁基醚(MTBE)(70ml)中攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去約一半的MTBE，通過過濾重新獲得固體。將固體在50℃真空爐中干燥得到2.82g(56％)形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶和無定形氯吡格雷硫酸氫鹽的混合物。
實(shí)施例22-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下將氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于甲醇(3mL)中。將所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。在室溫下，攪拌所得混合物1小時(shí)。然后，將固體過濾并在50℃真空爐中干燥19.5小時(shí)，得到0.76g(76％)的形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例23-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于甲醇(3mL)中。所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)中。所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，將固體過濾，并在50℃真空爐中干燥14小時(shí)，得到0.74g(74％)形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例24-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于甲醇(3mL)中。將所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。所得混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。然后，將固體過濾，并在50℃真空爐中干燥13小時(shí)，得到0.78g(78％)的形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例25-形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在室溫下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(1g)溶于甲醇(3mL)。將所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)中。所得混合物在室溫下攪拌19.5小時(shí)。然后，將固體過濾，并在50℃真空爐中干燥23小時(shí)，得到0.74g(74％)的形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例26-氯吡格雷結(jié)晶形態(tài)III的制備將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)分散于1-丁醇(5mL)中的混懸液加熱至回流溫度30分鐘，以得到澄清溶液。將溶液冷卻至室溫(RT)，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到油狀殘留物。將乙醚(30mL)加入殘留物中。在室溫下將所得混合物攪拌24-48小時(shí)。從混合物中沉淀出白色產(chǎn)物，進(jìn)行過濾，并用乙醚洗滌(2×10mL)。白色產(chǎn)物在65℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.91g的結(jié)晶型氯吡格雷硫酸氫鹽(97％)，經(jīng)PXRD鑒定為形態(tài)III。
實(shí)施例27-氯吡格雷結(jié)晶形態(tài)III的制備將氯吡格雷堿(4.28g)溶于1-丁醇(16.9ml)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.63ml)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑至干燥，留下黃色油狀物質(zhì)。在室溫下，將油狀物置于甲基叔-丁基醚(MTBE)(125ml)中攪拌96小時(shí)以產(chǎn)生沉淀。通過過濾收集固體，用MTBE(2×10ml)洗滌，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到3.33g(60％)of形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例28-氯吡格雷結(jié)晶形態(tài)III的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽晶型形態(tài)I(1g)溶于1-丁醇(5mL)。當(dāng)溶液變澄清時(shí)，將溶液冷卻至室溫，并在減壓條件下蒸發(fā)除去溶劑至干燥，以得到油狀殘留物。然后，將乙醚(DEE)(7mL)加入到殘留物中，并在室溫下攪拌所得混合物24小時(shí)，期間形成沉淀。通過過濾收集白色固體，用DEE(25mL)洗滌，并在60℃真空爐中干燥20小時(shí)，得到0.86g(86％)的形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例29-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于異丙醇(IPA)(32mL(～11體積))中。將所得溶液冷卻至室溫，并在析溫度下攪拌1小時(shí)。然后，過濾固體，并在50℃真空爐中干燥16小時(shí)，得到1.66g(55％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
注意溶劑體積可以增加至21體積/1g氯吡格雷硫酸氫鹽。
實(shí)施例30-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于異丙醇(IPA)(60ml(20vol.))。將所得溶液冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑至干燥，得到2.0g(67％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例31-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.96g)溶于異丙醇(45mL)。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(98％，0.50ml)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，以得到白色沉淀。固體通過過濾收集，并用異丙醇(2×10ml)洗滌，并在50℃真空爐中干燥28小時(shí)，得到2.78g(71％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例32-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.91g)溶于異丙醇(IPA)(44ml)。在20℃下向溶液中加入98％的含水硫酸(0.32ml)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，得到白色沉淀。通過過濾收集固體，并用IPA洗滌(2×10ml)，在50℃真空爐中干燥26小時(shí)，得到3.04g(80％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例33-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.93g)溶于異丙醇(45ml)中。在20℃下向溶液中加入60％含水硫酸(0.99mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，以得到白色沉淀。通過過濾收集固體，用異丙醇洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥15小時(shí)，得到2.22g(58％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例34-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.98g)溶于異丙醇(45mL)中。在20℃下向溶液中加入60％含水硫酸(0.67ml)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)以得到白色沉淀。通過過濾收集固體，用IPA洗滌(2×10ml)，并在50℃真空爐中干燥15小時(shí)，得到0.93g(24％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例35-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.85g)溶解于異丙醇(43mL)中。在20℃下向溶液中加入40％含水硫酸(1.67mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)，以得到白色沉淀。通過過濾收集固體，用IPA洗滌(2×10ml)在50℃真空爐中干燥14.5小時(shí)，以得到1.47g(40％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例36-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.95g)溶于異丙醇(45ml)。在20℃下向溶液中加入40％含水硫酸(1.15mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)以得到白色沉淀。通過過濾收集固體，并用IPA洗滌(2×10mL)，在50℃真空爐中干燥14.5小時(shí)，以得到0.49g(13％)的形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例37-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.89g)溶于異丙醇(44mL)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.42mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。然后，通過減壓蒸發(fā)除去一半的溶劑，并將所得的溶液儲(chǔ)存在室溫下45分鐘，得到白色沉淀。通過過濾收集固體，并用IPA洗滌(3×10ml)，在50℃真空爐中干燥15小時(shí)，得到1.24g(33％)形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例38-形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.96g)溶于異丙醇(IPA)(45mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.65mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，以得到白色沉淀。通過過濾收集固體，并用IPA洗滌(2×10ml)。在50℃真空爐中干燥15小時(shí)，以得到3.24g(84％)形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例39-形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于2-丁醇(9mL)中。將所得溶液冷卻至室溫，并滴加入甲基叔-丁基醚(MTBE)(40mL)。所得溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。過濾固體，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到3.15g形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例40-形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于2-丁醇(8mL)中。將所得溶液冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑至干燥。然后，滴加入乙醚(DEE)(26mL)，所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾所得固體，并在50℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到3.08g的形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例41-形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備在回流溫度下，將氯吡格雷硫酸氫鹽(3g)溶于2-丁醇(14mL)中。將所得溶液冷卻至室溫。然后，滴加入MTBE(35mL)，并將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。再加入MTBE(11mL)，并再在室溫下攪拌所得混懸液2小時(shí)。過濾固態(tài)，并用MTBE洗滌(25mL)，在65℃真空爐中干燥24小時(shí)，得到2.95g(98％)形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例42-氯吡格雷硫酸氫鹽形態(tài)V的制備將氯吡格雷堿(2.98g)溶于2-丁醇(23mL)。在20℃下向溶液中加入98％含水硫酸(0.50mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后，將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)除去，得到油狀物質(zhì)。然后向油狀殘留物中加入叔-丁基甲基醚(MTBE)(44mL)，并將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過過濾收集沉淀，并用MTBE洗滌(2×10ml)，在50℃真空爐中干燥22.5小時(shí)，得到3.38g(87％)形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例43-氯吡格雷硫酸氫鹽形態(tài)V的制備將氯吡格雷堿(2.94g)溶于2-丁醇(23mL)。在20℃下向溶液中加入98％含水硫酸(0.43mL)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后，將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)除去，得到油狀物質(zhì)。然后向油狀殘留物中加入乙醚(DEE)(40ml)，并在室溫下攪拌所得混合物16小時(shí)。通過過濾收集沉淀，并用DEE洗滌(2×10mL)，在50℃真空爐中干燥19小時(shí)，得到2.11g(55％)的形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
實(shí)施例44-形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備將氯吡格雷堿(2.86g，1當(dāng)量)溶于1-丙醇(22.6mL)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.59mL，0.66當(dāng)量)。將反應(yīng)混合液加熱至回流溫度2小時(shí)。然后，將溶液冷卻至室溫，并在此溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑至干燥，得到油狀殘留物。向此殘留物中加入MTBE(50mL)，所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，期間形成大塊的沉淀。通過過濾收集白色固體，用MTBE(2×10mL)洗滌，在50℃真空爐中干燥30小時(shí)，得到2.58g(69％)形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
在用特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
和例證性的實(shí)施例描述了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，如本發(fā)明描述和闡明的修飾，不脫離在說明書中所描述的本發(fā)明的精神和范圍。闡明實(shí)施例用以輔助理解本發(fā)明，而不是以任何方式分離、限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例沒有包括常規(guī)方法的詳細(xì)說明。此類方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是非常公知的，且早已描述于無數(shù)的公開物之中?！端幬锕腆w中的多晶型現(xiàn)象》，藥物和藥劑科學(xué)雜志，第95卷，可以作為參考使用，(Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the PharmaceuticalSciences，Volume 95)。所有此說明書中提及的參考書均全部引入。
權(quán)利要求
1.以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽X射線粉末衍射圖譜峰位置約為8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ，吸熱峰在約105℃的差示掃描量熱熱譜，以及峰位置約為581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1的FTIR圖譜。
2.權(quán)利要求1的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為吸熱峰約在105℃的差示掃描量熱熱譜。
3.權(quán)利要求1或2的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1的FTIR圖譜。
4.權(quán)利要求3的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步特征為峰位置約為886、1323、1594cm-1的FTIR圖譜。
5.權(quán)利要求4的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為基本上如圖3所示的FTIR圖譜。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的氯吡格雷硫酸氫鹽，具有峰位置約為8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ的X射線粉末衍射圖譜。
7.權(quán)利要求6的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖1所描述的X射線粉末衍射圖形。
8.一種制備權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于1-丁醇中的溶液；b)從該溶液中除去1-丁醇得到殘留物；c)將反溶劑與殘留物混合，以沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽；以及d)分離氯吡格雷硫酸氫鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括干燥氯吡格雷硫酸氫鹽的步驟。
10.以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽基本上如圖4所描述的PXRD圖譜，以及峰位置約為583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1的FTIR圖譜。
11.權(quán)利要求10的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1的FTIR圖譜。
12.權(quán)利要求11的氯吡格雷硫酸氫鹽，具有基本上如圖5所描述的FTIR圖譜。
13.權(quán)利要求10、11或12的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為基本上如圖4所描述的PXRD圖譜。
14.一種制備權(quán)利要求10、11、12或13的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自甲醇和乙醇的醇中的溶液；b)將該溶液與反溶劑混合，以沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽；以及c)分離氯吡格雷硫酸氫鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中混合包括向反溶劑中加入所述溶液。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中，當(dāng)使用醚作為反溶劑時(shí)，在分離之前，一部分沉淀轉(zhuǎn)化成形態(tài)I。
17.一種制備權(quán)利要求10、11、12或13的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自甲醇和乙醇的醇中的溶液；b)從該溶液中除去醇，得到殘留物；c)將反溶劑與殘留物混合，以沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽；以及d)分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，當(dāng)使用醚作為反溶劑時(shí)，在分離醚之前，一部分沉淀轉(zhuǎn)化成形態(tài)I。
19.一種制備權(quán)利要求10、11、12或13的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自甲醇和乙醇的醇中的溶液；b)將該溶液與反溶劑混合；以及c)除去醇及反溶劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，混合包括將所述溶液加入到反溶劑中。
21.權(quán)利要求19或20的方法，進(jìn)一步包括在與反溶劑混合之前濃縮溶液的步驟。
22.權(quán)利要求19、20或21的方法。其中，反溶劑是一種環(huán)狀芳香烴。
23.權(quán)利要求22的方法，其中，所述一種環(huán)狀芳香烴選自二甲苯、甲苯和苯。
24.權(quán)利要求23的方法，其中，所述一種環(huán)狀芳香烴是甲苯。
25.一種制備權(quán)利要求10、11、12或13的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于乙腈中的溶液；和b)除去乙腈。
26.一種制備形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括使無定形氯吡格雷硫酸氫鹽與一種醚相接觸并分離出形態(tài)I的氯吡格雷硫酸氫鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中，所述醚的每一個(gè)烷基均獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中，醚選自乙醚和甲基叔丁基醚。
29.權(quán)利要求26的方法，其中，無定形氯吡格雷硫酸氫鹽在醚中混懸。
30.權(quán)利要求29的方法，其中，將氯吡格雷硫酸氫鹽混懸于醚中超過約1小時(shí)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中，無定形氯吡格雷硫酸氫鹽混懸在醚中超過4小時(shí)以得到基本上為形態(tài)I的物質(zhì)。
32.以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽峰位置約為22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD圖譜，吸熱峰約為160-170℃的DSC熱譜，和峰位置約為618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR圖譜。
33.權(quán)利要求32的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為吸熱峰約為160-170℃的DSC熱譜。
34.權(quán)利要求32或32的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR圖譜。
35.權(quán)利要求34的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖8所示的FTIR圖譜。
36.權(quán)利要求32、33、34或35的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD圖譜。
37.權(quán)利要求36的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為峰位置約為11.0、12.5、13.3、14.0、17.6、18.2、18.8、20.5、22.9、24.1±0.2°2θ的PXRD圖譜。
38.權(quán)利要求37的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖6所描述的PXRD圖譜。
39.一種制備權(quán)利要求32、33、34、35、36、37或38的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于異丙醇中的溶液b)沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽；以及c)分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
40.一種制備權(quán)利要求32、33、34、35、36、37或38的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于異丙醇中的溶液；以及b)除去異丙醇。
41.以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽峰位置約為25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射圖形，吸熱峰約為126-132℃的DSC曲線；以及峰位置約為623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1的FTIR圖譜。
42.權(quán)利要求41的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為吸熱峰約為126-132℃的DSC曲線。
43.權(quán)利要求41或42的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1的FTIR圖譜。
44.權(quán)利要求43的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為基本上如圖11所描述的FTIR圖譜。
45.權(quán)利要求41、42、43或44的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為峰位置約為25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射圖形。
46.權(quán)利要求4 5的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為峰位置約為11.0、12.4、13.1、13.8、15.2、17.5、18.1±0.2°2θ的PXRD圖譜。
47.權(quán)利要求46的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖9所描述的PXRD圖譜。
48.一種制備權(quán)利要求41、42、43、44、45、46或47的氯吡格雷的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于2-丁醇中的溶液；b)將反溶劑與該溶液混合以沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽；以及c)分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
49.權(quán)利要求48的方法，其中，混合包括將反溶劑加入到所述溶液之中。
50.一種制備權(quán)利要求41、42、43、44、45、46或47的氯吡格雷的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于2-丁醇中的溶液；b)從該溶液中除去2-丁醇，得到殘留物；c)將反溶劑與殘留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽；以及d)分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
51.以選自以下的數(shù)據(jù)為特征的氯吡格雷硫酸氫鹽峰位置約為8.3、9.1、23.2、23.6士0.2°2θ的X射線粉末衍射圖譜，吸熱峰約為136℃的差示掃描量熱熱譜，以及峰位置約為959、1061、1430、1751、1757和3119cm-1的FTIR圖譜。
52.權(quán)利要求51的氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為吸熱峰約為136℃的差示掃描量熱熱譜。
53.權(quán)利要求51或52的氯吡格雷硫酸氫鹽，具有峰位置約為959、1061、1430、1751、1757和3119cm-1的FTIR圖譜。
54.權(quán)利要求53的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖14所示的FTIR圖譜。
55.權(quán)利要求51、52、53或54的氯吡格雷硫酸氫鹽，具有峰位置約為8.3、9.1、23.2、23.6士0.2°2θ的粉末X-射線衍射圖形。
56.權(quán)利要求55的氯吡格雷硫酸氫鹽，其進(jìn)一步的特征為基本上如圖12所示的粉末X-射線衍射圖形。
57.一種制備權(quán)利要求51、52、53、54、55或56的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于1-丙醇中的溶液，b)從該溶液中除去1-丙醇，以得到殘留物；c)將反溶劑與殘留物混合，以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽；以及d)分離出氯吡格雷硫酸氫鹽。
58.權(quán)利要求8、17、19、25、40、50和57的方法，其中，除去溶劑通過蒸發(fā)來實(shí)現(xiàn)。
59.通過權(quán)利要求8、14、17、19、25、39、40、48、50或57的方法制備的氯吡格雷硫酸氫鹽。
60.權(quán)利要求8、39、40、48、50或57的方法，其中，如HPLC面積百分比測(cè)量所示，該方法產(chǎn)生的氯吡格雷硫酸氫鹽的純度至少約為99％。
61.一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括如下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于選自二氯甲烷、1，4-二噁烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和叔丁基甲基醚的溶劑中的溶液；b)從該溶液中沉淀出氯吡格雷硫酸氫鹽；以及c)分離氯吡格雷硫酸氫鹽。
62.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是二氯甲烷。
63.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是1，4-二噁烷。
64.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是甲苯。
65.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是氯仿。
66.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是乙酸乙酯。
67.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是甲基乙基酮。
68.權(quán)利要求61的方法，其中的溶劑是叔丁基甲基醚。
69.一種制備形態(tài)II的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，包括以下步驟a)制備氯吡格雷硫酸氫鹽于乙腈中的溶液；b)將該溶液與反溶劑混合以沉淀氯吡格雷硫酸氫鹽；以及c)分離出沉淀。
70.權(quán)利要求69的方法，其中，混合包括將溶劑加入到反溶劑中。
71.權(quán)利要求69的方法，其中，用于制備溶液的氯吡格雷硫酸氫鹽是無定形氯吡格雷硫酸氫鹽。
72.權(quán)利要求8、14、17、48、50、57或69的方法，其中，反溶劑是一種醚。
73.權(quán)利要求72的方法，其中，醚的每一個(gè)烷基均獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。
74.權(quán)利要求73的方法，其中，醚是乙醚。
75.權(quán)利要求8、14、17、19、25、39、40、48、50、57、61或69的方法，其中，溶液的制備包括，通過在所得溶液的溶劑中與氫硫酸接觸，將氯吡格雷堿轉(zhuǎn)化成氯吡格雷硫酸氫鹽。
76.一種藥物組合物，含有形態(tài)III的氯吡格雷硫酸氫鹽以及一種藥學(xué)可接受的賦型劑。
77.一種藥物組合物，含有形態(tài)IV的氯吡格雷硫酸氫鹽以及一種藥學(xué)可接受的賦型劑。
78.一種藥物組合物，含有形態(tài)V的氯吡格雷硫酸氫鹽以及一種藥學(xué)可接受的賦型劑。
79.一種藥物組合物，含有形態(tài)VI的氯吡格雷硫酸氫鹽以及一種藥學(xué)可接受的賦型劑。
80.一種藥物組合物，含有無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽以及一種藥學(xué)可接受的賦型劑。
81.一種抑制血小板凝集的方法，包括給予權(quán)利要求76、77、78、79或80的藥物組合物。
82.氯吡格雷硫酸氫鹽1-丁醇溶劑化物。
83.權(quán)利要求82的氯吡格雷硫酸氫鹽，其中的1-丁醇含量為約7重量％至約8重量％。
84.氯吡格雷硫酸氫鹽異丙醇溶劑化物。
85.權(quán)利要求84的氯吡格雷硫酸氫鹽，其中的異丙醇含量為約3重量％至約9重量％。
86.氯吡格雷硫酸氫鹽2-丁醇溶劑化物。
87.權(quán)利要求86的氯吡格雷硫酸氫鹽，其中的2-丁醇含量為約9重量％至約10重量％。
88.氯吡格雷硫酸氫鹽1-丙醇溶劑化物。
89.權(quán)利要求88的氯吡格雷硫酸氫鹽，其中的1-丙醇含量約為6重量％。
全文摘要
本發(fā)明提供了氯吡格雷硫酸氫鹽的新晶型III、IV、V和VI以及無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽，以及它們的藥物組合物，以及使用所述組合物進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明還提供了新的制備形態(tài)I、形態(tài)II、形態(tài)III、形態(tài)IV、形態(tài)V、形態(tài)VI和無定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4365GK1620293SQ02828204
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者R·利夫施茨-利倫, E·科瓦勒夫斯基－伊賽, S·維澤爾, S·阿瓦－麥丹, R·利多爾－哈達(dá)斯 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司