專利名稱：一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物。
許多疾病如骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，轉(zhuǎn)移性骨癌等疾病都會影響和破壞骨骼和骨關(guān)節(jié)，并引起疼痛，疼痛感與關(guān)節(jié)受損的程度和疾痛的輕重有關(guān)，隨著時(shí)間的延長，疼痛和骨關(guān)節(jié)損傷會逐漸加劇。目前醫(yī)學(xué)界對這些疾病還沒有找到完全解決的治療方法，而是集中在減痛消炎和保留關(guān)節(jié)及肌肉的功能上。
治療風(fēng)濕性疾病和關(guān)節(jié)炎的首選方法是藥物治療，利用消炎藥物抑制或消除滑膜發(fā)炎，從而改善功能。利用止痛劑消除疼痛，常使用阿斯匹林和水楊酸鹽等中止發(fā)炎過程，進(jìn)而暫時(shí)解痛。D一青徽胺(配尼西林的天然替代品)的使用，也只能減緩疾病的發(fā)展。這些藥物都存在著作用時(shí)間慢的缺點(diǎn)，在確定藥物對病人是否有效之前，通常需要2-6個(gè)月的服用期才能對它作出評定。這些藥物對于某些人還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，當(dāng)藥物傳送到人體的各部分時(shí)，皮膚、肝、泌尿系統(tǒng)和其它要害器管可能會受到副作用的影響，因此使用者要認(rèn)真監(jiān)視病情，限制副作用的擴(kuò)大。多數(shù)藥物只能暫時(shí)緩解病痛，所以必須連續(xù)服用。由于病情的發(fā)展減輕病痛所需的用藥日劑量逐漸增高，有害的副作用也因此變大。許多病人還接受其它的藥療，增加了副作用的危險(xiǎn)性和藥物之間的相互作用，從而使問題更復(fù)雜化。用于解除轉(zhuǎn)移性骨癌病人的疼痛是利用親骨性配體將放射性核素輸送到病灶部位，如使用β-放射性核素186Re和153Sm與磷的絡(luò)合物解除轉(zhuǎn)移性骨癌病人的疼痛，研究表明注入到骨關(guān)節(jié)的放射性核素不會只結(jié)合于受損部位，也會分布至人體其它部位，使正常組織受到明顯的核輻射損傷，而且放射性核素的生產(chǎn)比較困難，且壽命短，費(fèi)用貴，限制了它的使用。
本發(fā)明的目的是提供一種能減輕轉(zhuǎn)移性骨癌，關(guān)節(jié)炎和其它發(fā)炎性關(guān)節(jié)病人的疼痛的藥物，該藥物應(yīng)該是注入量小，通過單次給藥能起到長期減輕病痛的效果，且能有選擇地將藥物送入骨及骨關(guān)節(jié)內(nèi)，特別是有病的組織內(nèi)，長期防止或抑制病變組織的進(jìn)一步發(fā)展。
本發(fā)明用于減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物是非放射性金屬離子和膦酸鹽組成的絡(luò)合物。
本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物是所述非放射性金屬離子與所述膦酸鹽形成的水溶性的膦酸鹽的絡(luò)合物，所述膦酸鹽的絡(luò)合物是選擇膦酸和其藥用鹽組成的絡(luò)合物。
本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物是所述非放射性金屬離子帶有≥+2的電荷。
本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物所述非放射性金屬離子是從鎵III(Ga+3)、錫IV(Sa+4)、銦III(In+3)、釤III(Sn+3)和鈰III(Ce+3)等金屬離子中選出。
本發(fā)明藥物所述膦酸是從有機(jī)二膦酸、三膦酸、四膦酸、四氨基膦酸及其混合物中選出。
本發(fā)明藥物所述二膦酸是從乙烯羥基2膦酸(EHDP)、亞甲烯2膦酸(MDP)、氨乙基2膦酸(ADEP)及其混合物中選出。
本發(fā)明藥物所述三膦酸是從氮基3亞甲烯酸(NTP)、氨3亞甲烯膦酸(AMP)及其混合物中選出。
本發(fā)明藥物所述四膦酸是從乙烯2氨4甲烯膦酸(EDTMP)，氮基4甲烯膦酸(NTMP)、四氮雜環(huán)十二烷四亞甲基膦酸(DOTMP)、二乙烯3氨季戊4醇亞甲基膦酸(DTP MP)及其混合物中選出。
本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，所述藥物包括Sn(IV)-MDP、Sn(IV)-EDTMP、Ga(III)-EHDP Ga、EDTMP和Ga-DOTMP等化合物其中MDP、EDTMP、EHDP的分子結(jié)構(gòu)如下
本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物其有下述特點(diǎn)該藥物的有效組成是一個(gè)由金屬離子和有機(jī)膦酸鹽形成的絡(luò)合物，有機(jī)膦酸對骨表面羥基膦灰石具有極強(qiáng)的親和力，尤其在骨再生過程中，膦酸鹽的存在率更高，有機(jī)膦酸鹽不易被人體內(nèi)的生化酶如焦磷酸酶分解，藥物注入人體后將分布于骨骼組織，尤其是炎性關(guān)節(jié)，骨消溶或具有異活性的成骨細(xì)胞的病灶部位，金屬離子與骨組織形成不溶性無機(jī)磷絡(luò)合物，因此可在骨病灶區(qū)內(nèi)持久而有效地起治療作用。
另外由于膦酸鹽的絡(luò)合作用，金屬離子直接被輸進(jìn)病灶區(qū)域，避免了在人體內(nèi)循環(huán)與其它生物成分的結(jié)合。
在骨損壞組織處膦酸與金屬離子脫離，膦酸對于骨病及異常的破骨細(xì)胞活性或成骨細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制或緩解作用，而金屬離子與骨表面無機(jī)磷酸鹽形成非常穩(wěn)定的絡(luò)合物，沉積在病變區(qū)，這一沉積干擾和阻礙了骨消溶以及異常的成骨活動(dòng)和發(fā)炎，抑制和防止病變組織的進(jìn)一步發(fā)展。小劑量單次給藥能達(dá)到長久的鎮(zhèn)痛和緩解骨損傷的效果，而不需要每日每周服用藥物。這種方法見效快，無副作用。
現(xiàn)通過實(shí)驗(yàn)合成實(shí)例對本發(fā)明減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物作進(jìn)一步說明。
例1，在盛有5ml蒸餾水的瓶內(nèi)將25mg的SnCl2·H2O(其中Sn為13.15mg)與97mg的Na2MDP混合成Sn(IV)-MDP絡(luò)合物。加入NaOH使所得溶液的pH值調(diào)成9-10，將溶液加熱到80-90℃，10分鐘，冷卻后加入1ml的30％的H2O2，在開水浴內(nèi)再次加熱試樣5分鐘，再加入HCl，使溶液的PH值調(diào)成7-8，使用生理鹽水將溶液的容積調(diào)到10ml，絡(luò)合物中金屬與配體(SnDMP)的摩爾比約為1∶4。
例2在制備Sn(IV)-EDTMP絡(luò)合物時(shí)，將氯化亞錫SnCl2·H2O溶于1 NHCl溶液中，再加入3倍摩爾比例的EDTMP鈉鹽(與錫相比過量)，攪拌均勻，混合物中再加入NaOH，直到獲得清澈的溶液，按1∶1摩爾比加入CaCl2·2H2O(基于ENDTMP)，一滴一滴地加入NaOH，直到白色沉淀物消失，制備時(shí)需加熱至100℃ 10分鐘，以保證絡(luò)合。冷卻后再加入2倍當(dāng)量的30％的H2O2，在沸水浴中再加熱5分鐘，最后利用HCl將PH值調(diào)到約8.5。
權(quán)利要求
1.一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述藥物是非放射性金屬離子和膦酸鹽的絡(luò)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述非放射性金屬離子可與所述膦酸鹽形成的溶于水的膦酸鹽的絡(luò)合物，所述膦酸鹽的絡(luò)合物是選擇膦酸和其藥用鹽組成的絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種減輕骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述非放射性金屬離子，帶有≥+2的電荷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述非放射性金屬離子從鎵III(Ga+3)，錫IV(Sn+4)，銦III(In+3)，釤III(Sm+3)，和鈰III(Ce+3)中選出。
5.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述膦酸從有機(jī)二膦酸，三膦酸，四膦酸，四氨基膦酸及其混合物中選出。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼的藥物，其特征為二膦酸從乙烯羥基2膦酸(EHDP)，甲烯2膦酸(MDP)，氨乙基-2膦酸(ADEP)及其混合物中選出。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述三膦酸從氨3甲烯膦酸(NTP)，氨3甲烯膦酸(AMP)及其混合物中選出。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述四膦酸從乙烯2氨4甲烯膦酸(EDMP)，NTMP，DOTMP，DTPMP及其混合物中選出。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物，其特征為所述藥物可能包括Sn(IV)-MDP，Sn(IV)-EDTMP，Sn(IV)-DOTMP和Ga III-EDTMP，Ga(III)-DOTMP化合物中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種減輕骨及骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物,該藥物是一種由非放射性金屬離子與有機(jī)膦酸配體或其藥用鹽形成的絡(luò)合物,本發(fā)明藥物能穩(wěn)定地作用于病變部位,通過小劑量單次治療能抑制和防止病變組織進(jìn)一步發(fā)展,達(dá)到長久的鎮(zhèn)痛和緩解骨關(guān)節(jié)損傷的效果,見效快,無副作用。
文檔編號A61P29/00GK1187350SQ98100080
公開日1998年7月15日 申請日期1998年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月26日
發(fā)明者賈偉, 朱霖 申請人:賈偉, 朱霖