專利名稱：一種中藥組合物在制備抗栓藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備抗栓藥物中的應(yīng)用，屬于中草藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病發(fā)病率高，近年發(fā)病率提升較快。血栓性疾病可分為動脈血栓癥和靜脈血栓癥，動脈血栓癥是引發(fā)心血管疾病發(fā)病與死亡的首要原因，心肌梗死是致死率最高的疾病，腦梗是致殘率最高的疾病，靜脈血栓引發(fā)的肺栓塞也是猝死原因之一。血栓的形成難以監(jiān)測，復(fù)發(fā)率很高，致殘率很高，對血栓性疾病來說，預(yù)防治療非常重要。動脈血栓栓塞的起始原因是動脈受損或粥樣硬化，斑塊破潰引起血小板粘附聚集進(jìn)而啟動凝血過程。動脈血栓脫落堵塞血管即出現(xiàn)器官和肢體的缺血或壞死。 靜脈血栓是由于靜脈血流遲緩，血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)膜損傷條件下，靜脈發(fā)生急性化膿性炎癥，并繼發(fā)血栓形成的疾病，主要包括整形外科手術(shù)(如膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，腹部手術(shù))后形成的深層靜脈血栓和由其引發(fā)的肺栓塞。 動脈血栓癥可導(dǎo)致心肌梗塞、腦梗塞、腦血栓、冠心病、動脈硬化等疾病，而靜脈血栓可弓I發(fā)肺栓塞。 血栓性疾病死亡率非常高。全球每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)1200萬人，接近世界總死亡人數(shù)的1/4。中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。對血栓性疾病來說，預(yù)防治療也非常重要。 隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人的生活方式改變，體力勞動減少、營養(yǎng)過剩等因素以及老齡化等因素，導(dǎo)致動脈血栓的發(fā)生率大幅提高。心血管支架、整形外科手術(shù)(膝、髖關(guān)節(jié)置換、腹部手術(shù))和慢性炎癥，都易引發(fā)血栓性疾病。 生活方式改變及老齡化是引發(fā)動脈 血栓的最常見的原因。隨著物質(zhì)生活的豐富，人們的膳食結(jié)構(gòu)中脂肪攝入比例增高。2008年中國居民的脂肪攝入量超過了 40%。肥胖人口大大增加，血脂含量過聞，18歲以上聞血脂患病率為18.6%,聞血脂人群極易發(fā)生血脂沉積于血管壁,在血管壁上形成斑塊，斑塊破潰導(dǎo)致血栓生成,進(jìn)而產(chǎn)生動脈血栓。 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們的生活方式發(fā)生了極大地轉(zhuǎn)變，工作壓力增大，精神緊張，職業(yè)和家務(wù)的體力勞動都大大減少，代謝放緩，人體自身調(diào)節(jié)能力降低，人體的血管及血液循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)病率大幅提高。血液凝集和纖溶機(jī)制的異常是血栓形成的主要原因，也是影響血管重建手術(shù)近期和遠(yuǎn)期通暢率的重要原因。因此，具有抑制血栓形成甚至溶解血栓的抗栓藥物在血管外科中起著至關(guān)重要的治療和預(yù)防作用。血液黏度作為血液流動時所表現(xiàn)出的內(nèi)摩擦，是決定血液阻力的因素之一，而血液黏度本身是由血漿和血細(xì)胞的流變特性決定的。影響血液黏度的主要因素有紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形性、紅細(xì)胞聚集、血漿黏度以及血小板聚集等。紅細(xì)胞壓積是影響血液黏度的主要因素，黏度隨紅細(xì)胞壓積呈指數(shù)增長。紅細(xì)胞在流場中發(fā)生變形和定向是影響高切變率時血液黏度的重要因素之一，而低切變率時血液黏度主要受紅細(xì)胞聚集的影響。血漿黏度對全血黏度影響很大，血漿中鏈狀蛋白質(zhì)分子的鏈越長、分子量越大對血漿黏度的影響越大，因此纖維蛋白原對血漿黏度的影響最大。血小板主要具有黏附、聚集和釋放反應(yīng)等功能，主要生理功能是參與止血、促進(jìn)凝血和保持毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性以及血栓形成方面起著重要的作用，許多血栓性疾病均具有血小板聚集、釋放功能亢進(jìn)。ADP是引起血小板聚集的最重要的物質(zhì)。t-PA是由各種組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，廣泛存在于各組織細(xì)胞中，組織受損時，其中的t-PA就可釋放入血，促進(jìn)纖溶酶原的激活，它是體內(nèi)纖溶酶原的基本激活物，PA1-1則是體內(nèi)主要的纖溶酶原激活物抑制劑，其由內(nèi)皮細(xì)胞和血小板分泌，主要通過抑制t-PA來限制血栓局部的纖溶活性，在血管損傷部位，激活的血小板釋放大量的PA1-1以防止纖維蛋白的降解。D-二聚體是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的小分子二聚體，被認(rèn)為是反映體內(nèi)纖溶酶激活以及纖維蛋白形成敏感特異性的指標(biāo)，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志之一。內(nèi)皮素(ET)是近年來研究得較深入的縮血管物質(zhì)，它是由21個氨基酸組成的多肽，也是目前已知得血管活性物質(zhì)中最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮素有四種同分異構(gòu)體(ET-1，ET-2，ET-3，ET-0 )，ET_1除表達(dá)于非血管內(nèi)皮細(xì)胞，是唯一存在于血管內(nèi)皮的內(nèi)皮素，其作用機(jī)制為能與血管平滑肌細(xì)胞的特異受體結(jié)合，促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，從而使血管平滑肌收縮加強(qiáng)。生理狀態(tài)下，內(nèi)皮素參與全身血管阻力及容量的調(diào)節(jié)，對維持機(jī)體正常狀態(tài)下的血管阻力其重要的作用，更主要是參與微循環(huán)的調(diào)節(jié)，是目前所知的唯一能夠作用于小于50nm毛細(xì)血管的縮血 管物質(zhì)，在調(diào)節(jié)微循環(huán)血流灌注方面起著重要的作用。血栓烷B2 (TXB2)與6_酮-前列腺素Fl a (6-Keto-PGFl a )分別是血栓素A2 (TXA2)與前列環(huán)素(PGL2)的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，由于TXA2與PGL2的半衰期很短，前者為30min，后者為3min，難以直接測定，一般均以測定TXB2與6-Keto-PGFl a作為判斷其濃度的指標(biāo)。TXA2是一種由活化的血小板與白細(xì)胞分泌合成的具有促進(jìn)血小板聚集和血管收縮的生物活性物質(zhì),其可導(dǎo)致血栓的形成；PGI2則主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，具有和TXA2想拮抗的作用，能舒張血管、抑制血小板聚集功能，可以抑制血栓的形成。正常生理狀況下，血液中TXA2和PGI2含量保持相對平衡狀態(tài)，從而能夠保持血管的通暢、調(diào)節(jié)體內(nèi)血流的正常流動，以共同維持血液運(yùn)行的正常狀態(tài)；當(dāng)血管損傷時二者這種平衡失調(diào)，TXA2分泌增多，PGI2減少，則會導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成加速。近年來有研究表明血瘀證患者的微循環(huán)障礙與血漿TXB2和6-Keto-PGFl a的比值，即T/K值呈正相關(guān)，血瘀證患者血漿TXB2明顯升高，6-Keto-PGFl a變化雖不顯著，但T/K值增大，提示血瘀證微循環(huán)障礙與血漿TXA2、PGI2平衡失調(diào)有關(guān)，進(jìn)而推斷TXA2/PGI2可能是血瘀證發(fā)病的最后環(huán)節(jié)及直接的病理基礎(chǔ)。目前常用的抗栓藥物主要分為抗血小板、抗凝與溶栓藥物?？寡“寰奂幬锍Ｓ糜诟呶Ｈ巳旱难芩ㄈ闹委煟匾氖穷A(yù)防患者的再梗塞率及死亡率，防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。與此同時，在這一領(lǐng)域中，對于膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹部手術(shù)后深層靜脈血栓的預(yù)防也有較快的進(jìn)展。阿司匹林是歷史最為悠久和應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，在臨床已有100余年的歷史。它的功能主要在于:不可逆地抑制血小板環(huán)氧合酶，阻斷血小板產(chǎn)生血栓素A2，以及抑制血小板聚集。肝素和低分子肝素是目前應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物。肝素于1916年首先由Melean發(fā)現(xiàn)；1933年，Murray證實(shí)了肝素的抗凝功能；2年后，被提純并定名為肝素，作為抗凝劑用于治療血栓栓塞性疾病，并成為血管重建術(shù)中與術(shù)后預(yù)防血栓形成的常規(guī)用藥。肝素是通過血漿中的抗凝血酶(AT)和肝素輔因II(HC-1I)發(fā)揮抗凝作用的。
溶栓劑，顧名思義，能消融已形成的血栓。最先發(fā)現(xiàn)B型溶血型鏈球菌的代謝產(chǎn)物具有溶栓作用；次年，被命名為鏈激酶；于1955年用于臨床。由于傳統(tǒng)的抗凝藥物多需要注射或者監(jiān)測，其實(shí)際應(yīng)用在不少國家和地區(qū)受到了不同程度的限制，因此具有較高安全性的口服藥物的問世，將大大推動抗凝藥物在臨床的應(yīng)用?？寡ㄋ幰殉蔀榭剐哪X血管和血液系統(tǒng)疾病的寵兒，傳統(tǒng)老產(chǎn)品的使用限制較多，安全性差，副作用多。抗血栓藥新藥研發(fā)活躍，人們對有效的口服劑型和長效制劑更為青睞，對目前一些傳統(tǒng)老品種而言也是巨大挑戰(zhàn)。
抗血栓是西醫(yī)的理念，中醫(yī)的活血化瘀理念與其相似。中藥治療疾病一直有多靶點(diǎn)、副作用低、抗藥性小、預(yù)后好的特點(diǎn)，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的增多和基礎(chǔ)藥理方面研究的深入，中藥在抗血栓方面的應(yīng)用也越來越廣泛。本發(fā)明是在ZL03143211專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明，在此全文引用該專利文件記載的內(nèi)容。上述專利未公開該中藥組合物在制備治療抗栓藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種中藥組合物制備抗栓藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由下列重量份的原料藥制成:
連翹200-300，金銀花200-300，板藍(lán)根200-300，大黃40-60，廣藿香60-100，綿馬貫眾200-300,紅景天60-100，薄荷腦5-9，炙麻黃60-100，炒苦杏仁60-100，魚腥草200-300，甘草 60-100，石膏 200-300。本發(fā)明中藥組合物的原料藥的重量份比優(yōu)選為:
連翹200，金銀花300，板藍(lán)根200，大黃60，廣藿香60，綿馬貫眾300，紅景天60，薄荷腦9，炙麻黃60，炒苦杏仁100 ，魚腥草200，甘草100，石膏200。本發(fā)明中藥組合物的原料藥的重量份比還優(yōu)選為:
連翹300，金銀花200，板藍(lán)根300，大黃60，廣藿香100，綿馬貫眾200，紅景天60，薄荷腦5,炎麻黃100,炒苦杏仁60,魚腥草300，甘草60,石骨300。本發(fā)明中藥組合物的原料藥的重量份比還優(yōu)選為:
連翹278，金銀花294，板藍(lán)根285，大黃55，廣藿香95，綿馬貫眾290，紅景天287，薄荷腦8.5，炙麻黃88，炒苦杏仁80，魚腥草284，甘草95，石膏277。本發(fā)明中藥組合物的原料藥的重量份比還優(yōu)選為:
連翹255，金銀花255，板藍(lán)根255，大黃51，廣藿香85，綿馬貫眾255，紅景天85，薄荷腦7.5，炙麻黃85，炒苦杏仁85，魚腥草255，甘草85，石膏255。本發(fā)明中藥組合物主要由連翹、金銀花、板藍(lán)根、大黃、廣藿香、綿馬貫眾、紅景天等組成，發(fā)揮復(fù)方中藥的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢，能夠抑制血小板聚集以及血栓形成，保持血液的正常粘稠度，維持微血管的正常形態(tài)，從而改善微循環(huán)達(dá)到截斷病勢，對抗血小板聚集、抗凝、溶栓均有顯著的效果。本發(fā)明所述中藥可以被有相同或相似功效果的中藥代替，并且這些藥材均可以按照《全國中藥炮制規(guī)范》或《中藥大辭典》炮制。本發(fā)明中藥組合物的活性成分由以下步驟制成:
(I)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選；(2)廣藿香碎斷，加5-8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘洛棄去，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1-3小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)將步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清骨,干燥,得干骨粉,備用；
步驟(5)所得干膏粉、步驟(2)所得揮發(fā)油與薄荷腦共同構(gòu)成該中藥組合物的活性成分。本發(fā)明中藥組合物的劑型為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、口服液、軟膠囊、丸劑、酊劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、噴霧劑或注射劑。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，例如:填充齊IJ、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括:PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。其中膠囊劑由如下步驟制成:
(1)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選；
(2)廣藿香碎斷，加5-8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘洛棄去，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1-3小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清骨,干燥,得干骨粉,備用；
(6)將步驟(5)所得干膏粉加入適當(dāng)藥學(xué)上可接受的輔料制粒；
(7)將薄荷腦、步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，裝入膠囊，即得。其中顆 粒劑的制備方法，是由以下步驟制成:(1)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選，酌情碎斷；
(2)廣藿香碎斷，加5-8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘洛棄去，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1-3小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加入乙醇，調(diào)解至醇濃度為70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)將步驟(4)所得所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，備用；
(6)將步驟(5)所得干膏粉加入適當(dāng)藥學(xué)上可接受的輔料制粒；
(7)將 薄荷腦、步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，裝袋，即得。優(yōu)選的顆粒劑的制備方法為:
(1)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選，酌情碎斷；
(2)廣藿香碎斷，加6倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘?jiān)鼦壢?，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小時，第二次
1.5小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小時，第二次I小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的水濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加95%乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏濾液；
(5)將步驟(4)所得清膏濾液與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.25-1.35的稠膏，備用；
(6)將步驟(5)所得稠膏加入適當(dāng)藥學(xué)上可接受的輔料制粒；
(7)將薄荷腦、步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，裝袋，即得。本發(fā)明中藥組合物其他劑型的制備方法為:按比例稱取原料藥，采用常規(guī)的制備方法制備，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上?？茖W(xué)出版社1997年12月第I版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的常規(guī)劑型。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明中藥組合物的制備，但其不能對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1 處方:
連翹255克金銀花255克板藍(lán)根255克大黃51克廣藿香85克綿馬貫眾255克紅景天85克薄荷腦7.5克 炙麻黃85克炒苦杏仁85克魚腥草255克 甘草 85克石膏255克。制備方法:
(1)按照上述處方稱取中藥材，凈選；
(2)廣藿香碎斷，加6倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘?jiān)鼦壢?，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小時，第二次1.5小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小時，第二次I小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置24小時，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為
1.15-1.20的清骨，噴霧干燥，得干骨粉，備用；
(6)將步驟(5)所得干膏粉加入淀粉142克，用85%乙醇制粒；
(7)將薄荷腦、步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，裝入1000粒膠囊，即得。實(shí)施例2 處方:
連翹200克金銀花300克板藍(lán)根200克大黃60克 廣藿香60克綿馬貫眾300克紅景天60克薄荷腦9克 炙麻黃60克炒苦杏仁100克魚腥草200克 甘草100克石膏200克。制備方法:
(1)按照上述處方稱取中藥材，凈選；
(2)廣藿香碎斷，加5倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘?jiān)鼦壢ィ瑸V液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6倍量50%的乙醇提取2次，第一次I小時，第二次
2.5小時，提取液合并過濾，回收乙醇,濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小時，第二次I小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置24小時，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)將步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清骨，噴霧干燥,得干骨粉,備用；
(6)將步驟(5)所得干膏粉加入淀粉151克，用85%乙醇制粒；
(7)將薄荷腦、 步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，壓制成片，得935片。
實(shí)施例3
處方:
連翹300克金銀花200克板藍(lán)根300克大黃60克 廣藿香100克綿馬貫眾200克紅景天60克薄荷腦5克 炙麻黃100克炒苦杏仁60克魚腥草300克 甘草 60克石膏300克。制備方法:
(1)按照上述處方稱取中藥材，凈選；
(2)廣藿香碎斷，加8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘?jiān)鼦壢?，濾液備用；
(3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用10倍量90%的乙醇提取2次，第一次3小時，第二次2.5小時，提取液合并過濾，回收乙醇,濾液備用；
(4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小時，第二次I小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置24小時，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用；
(5)步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清骨，噴霧干燥，得干骨粉，備用；
(6)將步驟(5)所得干膏粉，步驟(2)所得揮發(fā)油及薄荷腦按常規(guī)方法制成丸劑，得藥丸905丸?！?shí)施例4:
原料藥配方為:
連翹170克金銀花170克炙麻黃57克炒苦杏仁57克 石膏170克板藍(lán)根170克綿馬貫眾170克魚腥草170克 廣藿香57克大黃34克紅景天57克薄荷腦5.0克
甘草57克 制備方法:
(一)提取工藝:
(1)按照上述處方量稱取中藥材，凈選，酌情碎斷；
(2)廣藿香加6倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4h，收集揮發(fā)油，出油率為0.33 ±0.05%,提取液過濾后備用，殘?jiān)鼦壢ィ?br> (3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小時，第二次
1.5小時，提取液過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味,備用；
(4)金銀花、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次I小時，提取液過濾，濾液合并同時加入步驟(2)廣藿香提油后的水溶液，濃縮成60°C測定相對密度為1.10-1.15清膏，加95%乙醇，邊加邊攪拌，至醇濃度70%，冷藏放置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，與醇提液合并，濃縮至濃縮成60°C測定相對密度為1.25-1.35稠膏，備用；
(二)制劑工藝:(5)制劑配方為:步驟(4)所得稠膏335.5g 薄荷腦5g
步驟(2)所得廣藿香油0.2ml 糖粉342.5g 糊精514.0g
(6)制粒:將糖粉和糊精混合均勻，用稠膏作粘合劑制軟材，14目篩網(wǎng)制粒，60—65°C烘干，10目篩網(wǎng)整粒；
(7)分裝:篩出細(xì)粉適量，將薄荷腦、廣藿香揮發(fā)油加入適量乙醇，溶解，噴入細(xì)粉中，混合均勻，并與顆?；旌暇鶆?，密閉半小時，裝袋，即得，以上處方可制成顆粒1000g。實(shí)驗(yàn)例:
為證實(shí)本發(fā)明中藥組合物治療抗栓的療效，用按實(shí)施例1方法制得的膠囊(以下稱本發(fā)明中藥組合物)，進(jìn)行了以下動物試驗(yàn)研究:
I實(shí)驗(yàn)材料
1.1藥物及試劑
本發(fā)明中藥組合物:按實(shí)施例1原料藥配方及制備工藝制備。大腸桿菌內(nèi)毒素:精制大腸桿菌內(nèi)毒素(0127:B8 )，美國Sigma公司產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)用批號:078K4044。實(shí)驗(yàn)之前用生理鹽水在無菌的條件下配制成16 ii g/ml的溶液。美國 R&D Rabbit tissue-type plasminogen activator (t_PA)、plasminogenactivator inhibitor (PA1-l)、D_Dimer (D_2D)Elisa 測定試劑盒,批號均為:200911。纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)測定試劑盒:北京世帝科學(xué)儀器公司產(chǎn)品，F(xiàn)IB批號:STG20401-24 ;PT批號:STG10101_41，APTT批號:ST20201-38, TT 批 號:STG10301_25。碘[1251] 6_ 酮-前列腺素 Fl a、碘[1251]內(nèi)皮素、碘[1251]血栓烷B2放射免疫分析藥盒:南京建成生物工程研究所產(chǎn)品，批號均為:20091225。1.2 動物
日本大耳白兔，雄性，體重1.8 2.5kg，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。實(shí)驗(yàn)動物使用許可證號=SYXK (蘇)2005 - 0009 ;實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號:SYXK (蘇)2007-0008。1.3 儀器
血液粘度儀:北京中勤世帝科學(xué)儀器公司產(chǎn)品，型號:LG-R-80B。血小板聚集凝血因子分析儀:北京世帝科學(xué)儀器公司產(chǎn)品，型號=LG-PAPER-1型。低溫冷凍高速離心機(jī)-M國HERMLE產(chǎn)品，型號:Z323K。華東電子酶標(biāo)儀:南京華東電子集團(tuán)醫(yī)療裝備有限責(zé)任公司產(chǎn)品，型號:DG5033A。智能放免Y測量儀:上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠產(chǎn)品，型號:sn-695B 型。2實(shí)驗(yàn)方法
2.1動物分組
健康日本大耳白兔40只，隨機(jī)分為5組，即正常對照組、模型組、本發(fā)明中藥組合物大劑量組、本發(fā)明中藥組合物中劑量組、本發(fā)明中藥組合物小劑量組，每組8只。實(shí)驗(yàn)前常規(guī)飼養(yǎng)2天以適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境。2.2造模方法
模型組和本發(fā)明中藥組合物大劑量組、中劑量組、小劑量組四組家兔于造模前24小時開始禁食禁水，在自然清醒的狀態(tài)下，自耳緣靜脈緩緩注入實(shí)驗(yàn)前配備好的大腸桿菌內(nèi)毒素溶液0.5ml/kg體重，即大腸桿菌內(nèi)毒素8ug/kg體重的劑量。24小時后按相同劑量和方法重復(fù)注射I次。正常對照組按同樣的方法自耳緣靜脈注入等量生理鹽水。2.3給藥方法
本發(fā)明中藥組合物每粒含生藥0.35g,成人口服一次4粒,一日3次,經(jīng)計(jì)算家兔的成人等效劑量為:0.35X4X3X0.07 + 1.5=0.2g/kg。因此，本發(fā)明中藥組合物大劑量組每次給藥量為0.6g/kg,中劑量組每次給藥量為0.2g/kg,小劑量組每次給藥量為0.07g/kg。給藥前將本發(fā)明中藥組合物粉末配成濃度分別為大劑量0.06g/ml、中劑量0.02g/ml、大劑量
0.007g/ml的水溶液。采用預(yù)防性給藥的方法，本發(fā)明中藥組合物大劑量組、中劑量組、小劑量組三組兔子間隔12小時給藥I次，共給藥3次，即在第I次攻毒前12小時灌胃給藥I次，第I次攻毒時先灌胃給藥I次，第I次攻毒后12小時再灌胃給藥I次。正常對照組以及模型組分別給予等量溫開水。2.4血漿、血清標(biāo)本采集
第2次攻毒后2小時五組家兔全部由頸動脈采血，分離血漿和血清，進(jìn)行指標(biāo)測試。測試富血小板用3.8%朽1檬酸三鈉溶液抗凝，800r/min，IOmin分離血衆(zhòng)；測試凝血因子用3.8%檸檬酸三鈉溶液抗凝，2500r/min，15min分離血漿。測試D_2D、t_PA、PA1-1所用血液，不抗凝,2500r/min, 15min 分離血清。測試 TXB2、6_Keto_PGFl a 用 0.1mlEDTA-消炎痛抗凝，40C，3500r/min, 15min 分離血漿。測試 ET 用 EDTA.Na230ul 和抑肽酶 40ul 抗凝，4°C，2500r/min, 15min分離血衆(zhòng)。2.5實(shí)驗(yàn)步驟
血液粘度(全血粘度和血漿粘度)采用錐板式血液粘度儀測定。血沉、紅細(xì)胞壓積采用溫氏管法測定。血小板聚集率采用血小板聚集凝血因子分析儀測定。PT、TT、APTT、FIB采用血小板聚集凝血因子分析儀測定。D-2D、t-PA、PA1-l、6-Keto-PGFl a、ET、TXB2分別按照所用試劑盒方法測定。 2.6統(tǒng)計(jì)方法
所有結(jié)果均用表示，采用SPSS for windows 16.0軟件進(jìn)行One-Way ANOVA分析。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
3.1本發(fā)明中藥組合物對血液流變學(xué)、凝血因子及纖溶系統(tǒng)的影響本發(fā)明中藥組合物能夠明顯抑制血瘀病變家兔模型全血粘度、血漿粘度、血沉、紅細(xì)胞壓積、FIB的升高，延長PT、TT, APTT時間，抑制血小板聚集，降低血清D-二聚體、PAI和升高t-PA (P〈0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1、表2、表3、表4、表5。表I本發(fā)明中藥組合物對血瘀病變家兔模型全血粘度和血漿粘度的影響(n=8，X 土 SD)
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備抗栓藥物中的應(yīng)用，其特征在于由下列重量份的原料藥制成: 連翹200-300，金銀花200-300，板藍(lán)根200-300，大黃40-60，廣藿香60-100，綿馬貫眾200-300,紅景天60-100，薄荷腦5-9，炙麻黃60-100，炒苦杏仁60-100，魚腥草200-300，甘草 60-100，石膏 200-300。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于由下列重量份的原料藥制成: 連翹200，金銀花300，板藍(lán)根200，大黃60，廣藿香60，綿馬貫眾300，紅景天60，薄荷腦9，炙麻黃60，炒苦杏仁100，魚腥草200，甘草100，石膏200。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于由下列重量份的原料藥制成: 連翹300，金銀花200，板藍(lán)根300，大黃60，廣藿香100，綿馬貫眾200，紅景天60，薄荷腦5，炙麻黃100 ，炒苦杏仁60，魚腥草300，甘草60，石膏300。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于由下列重量份的原料藥制成: 連翹278，金銀花294，板藍(lán)根285，大黃55，廣藿香95，綿馬貫眾290，紅景天287，薄荷腦8.5，炙麻黃88，炒苦杏仁80，魚腥草284，甘草95，石膏277。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于由下列重量份的原料藥制成: 連翹255，金銀花255，板藍(lán)根255，大黃51，廣藿香85，綿馬貫眾255，紅景天85，薄荷腦7.5，炙麻黃85，炒苦杏仁85，魚腥草255，甘草85，石膏255。
6.根據(jù)權(quán) 利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物的活性成分由以下步驟制成: (1)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2)廣藿香碎斷，加5-8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘洛棄去，濾液備用； (3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1-3小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用； (4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用； (5)將步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為1.15-1.20的清骨,干燥,得干骨粉,備用； 步驟(5)所得干膏粉、步驟(2)所得揮發(fā)油與薄荷腦共同構(gòu)成該中藥組合物的活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物劑型為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、口服液、丸劑、酊劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、噴霧劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于制備抗血小板藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于制備抗凝藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述膠囊劑是由如下步驟制成: (1)按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2)廣藿香碎斷，加5-8倍量水提取揮發(fā)油，提油時間4小時，收集揮發(fā)油，備用；提取液過濾后，殘洛棄去，濾液備用； (3)連翹、炙麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1-3小時，提取液合并過濾，回收乙醇，濾液備用； (4)金銀花、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小時，提取液合并過濾，所得濾液與步驟(2)廣藿香提油后的濾液合并，濃縮成在60°C時測定相對密度為1.10-1.15的清膏，加乙醇，調(diào)節(jié)至醇濃度為·70%，冷藏放置，過濾，回收乙醇至無醇味，得清膏備用； (5)步驟(4)所得清膏與步驟(3)所得醇提液合并，濃縮至在60°C時測定相對密度為·1.15-1.20的清骨,干燥,得干骨粉,備用； (6)將步驟(5)所得干膏粉加入適當(dāng)藥學(xué)上可接受的輔料制粒； (7)將薄荷腦、步驟(2)所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟(6)所得顆粒，密閉，混勻，裝入膠囊，即得。 ·
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備治療抗栓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物主要由連翹、金銀花、板藍(lán)根、大黃、廣藿香、綿馬貫眾、紅景天等組成，發(fā)揮復(fù)方中藥的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢，能有效抑制血小板聚集及血栓形成，保持血液正常粘稠度，實(shí)現(xiàn)多靶治療，實(shí)驗(yàn)證實(shí)對抗血小板和抗凝具有顯著療效。
文檔編號A61K36/78GK103239548SQ20121002416
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月4日
發(fā)明者賈振華, 魏聰, 王永 申請人:北京以嶺藥業(yè)有限公司