專利名稱：稠合多環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對磷酸二酯酶4(“PDE4”)具有優(yōu)異抑制作用的新的稠合多環(huán)化合物(吡嗪并異喹啉化合物或萘化合物)和藥物組合物或包含所述化合物作為活性組分的PDE4抑制劑。
背景技術(shù)：
已知細(xì)胞內(nèi)第二信使如cAMP和cGMP是由磷酸二酯酶(“PDE”)分解和失活的。PDE的抑制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP水平的提高。已知可以將PDE分為幾種同工酶，每種同工酶在底物(cAMP，cGMP)特異性，體內(nèi)分布等方面不同，并且在同工酶中，4型PDE(“PDE”)特異性地分解cAMP。
還已知PDE4活性的抑制可以阻斷炎癥介質(zhì)的釋放(J.Med.CellCardiol.21(Supp.II)，S61(1989))，PDE4抑制劑抑制TNFα的生產(chǎn)并且用于治療各種炎性疾病等(WO98/14432，WO98/09961，USP6,011,060，WO98/02440，WO97/23457和WO97/22585)，所述TNFα是響應(yīng)免疫刺激從單核吞噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子。
茶堿，代表性的PDE抑制劑，至今已經(jīng)被用于哮喘的治療。然而，茶堿的PDE抑制活性是非特異性的，并且它顯示強(qiáng)心劑和中樞活性以及支氣管平滑肌松弛活性。因此，由于該副作用必須小心注意該藥物。因此，已經(jīng)期望開發(fā)可以選擇性抑制PDE同工酶中的PDE4的新藥劑，所述PDE4尤其是大部分存在于支氣管平滑肌和炎性細(xì)胞中。期望該藥劑是用于預(yù)防和治療哮喘或炎性疾病的有前途的藥物。
在另一方面，吡嗪并異喹啉類型的特定化合物，具體地8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和降血壓作用。Indian J.Chem.，第13卷，230-237(1975)作為具有PDE4抑制活性的萘類型的化合物，USP6005106公開了其中氮原子直接附著在萘部分上吡啶環(huán)位置1處的化合物，但沒有公開其中碳原子直接附著在萘部分上吡啶環(huán)位置1處的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)深入研究并發(fā)現(xiàn)含有吡嗪并異喹啉或萘部分的稠合多環(huán)化合物具有優(yōu)異的抗-PDE4活性，由此確立了本發(fā)明，如下文所述。
本發(fā)明提供用作PDE4抑制劑的新的稠合多環(huán)化合物(吡嗪并異喹啉化合物或萘化合物)。本發(fā)明還提供包含所述化合物作為活性組分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及式[1]的稠合多環(huán)化合物 其中，R1和R2相同或不同并且各自是選自羥基和低級烷氧基的基團(tuán)；環(huán)A0是下式基團(tuán) 或 當(dāng)A0是下式基團(tuán)時(shí) 環(huán)A是(1)取代或未取代的苯環(huán)或者取代或未取代的芳族雜環(huán)，
或者當(dāng)A0是下式基團(tuán)時(shí) 環(huán)A是(2)下式基團(tuán) 其中n是1-6的整數(shù)，當(dāng)環(huán)A是取代的苯環(huán)或者取代或未取代的芳族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，R3是(1)氫原子，式-(CH2)m-R31的基團(tuán)或式-CO-R32的基團(tuán)；或者當(dāng)環(huán)A是未取代的苯環(huán)時(shí)，R3是(2)式-(CH2)m-R31的基團(tuán)或式-CO-R32的基團(tuán)；R31是氫原子，芳基，羥基，氨基，羧基，低級烷氧羰基或低級烷硫基；R32是芳基，低級烷基，羥基低級烷基或氨基低級烷基；m是1-6的整數(shù)；Q是與環(huán)A連接的單鍵；并且Ra和Rb相同或不同，并且各自是選自氫原子和?；幕鶊F(tuán)，或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物作為活性組分的藥物組合物或PDE4抑制劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式當(dāng)本發(fā)明的化合物[1]含有芳基時(shí)，芳基的實(shí)例包括6-14個(gè)碳原子的單-，雙-或三環(huán)基團(tuán)如苯基，萘基，蒽基和菲基。在它們當(dāng)中尤其優(yōu)選苯環(huán)。化合物[I]中Ra和Rb的?；膶?shí)例包括低級烷?；?yōu)選乙?；?。符號“n”指1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4，更優(yōu)選3。
當(dāng)環(huán)A是取代或未取代的芳族雜環(huán)時(shí)，所述芳族雜環(huán)的實(shí)例包括包含1-3個(gè)氮原子的5-至6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，特別是吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)，噠嗪環(huán)等。
當(dāng)環(huán)A是取代的苯環(huán)或取代的芳族雜環(huán)時(shí)，苯環(huán)或芳族雜環(huán)可以含有1-3個(gè)選自例如低級烷氧基(甲氧基，乙氧基，異丙氧基等)，羥基和鹵原子(氯，氟，溴等)的取代基。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)中，優(yōu)選的化合物是稠合多環(huán)化合物，其中環(huán)A0是下式基團(tuán) 并且其實(shí)例包括由式[I-A]表示的吡嗪并異喹啉化合物 其中每個(gè)符號具有與上述定義相同的含義。更優(yōu)選的式[1-A]的化合物是其中R1和R2相同或不同并且各自是烷氧基；環(huán)A是由1-3個(gè)選自低級烷氧基，羥基和鹵原子的基團(tuán)所取代的苯環(huán)；和R3是氫原子的那些。在上述式[1-A]的化合物中，更優(yōu)選其中R1和R2相同或不同并且各自是選自甲氧基和乙氧基的基團(tuán)；環(huán)A是由1-3個(gè)選自異丙氧基，羥基和鹵原子的基團(tuán)所取代的苯環(huán)；和R3是氫原子的那些。尤其特別優(yōu)選的化合物是6-[4-(異丙氧基)苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉或6-[4-氟苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的式[I]化合物是稠合多環(huán)化合物，其中A0是下式基團(tuán) 并且其實(shí)例包括由式[1-B]表示的萘化合物 其中每個(gè)符號具有與上述定義相同的含義。在上述化合物中，更優(yōu)選其中R1和R2相同或不同并且各自是低級烷氧基；Ra和Rb相同或不同并且各自是選自乙酰基和氫原子的基團(tuán)；和n是3的式[1-B]的化合物。更加優(yōu)選的式[I-B]化合物是其中R1和R2相同或不同并且各自是低級烷氧基；Ra和Rb各自是氫原子，和n是3的那些。在它們中，特別優(yōu)選的化合物是6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代環(huán)己烷-2-基)]吡啶-4-基]-2，3-二[羥甲基]萘。
另外，本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括PDE4抑制試劑(PDE4抑制劑)，其包含式[I-C]的吡嗪并異喹啉化合物(衍生物)或其藥用鹽作為活性組分
其中R1和R2相同或不同并且各自是羥基或低級烷氧基。
作為上述化合物[I-C]，優(yōu)選其中R1和R2相同或不同并且各自是低級烷氧基的那些，更優(yōu)選其中R1和R2相同或不同并且各自是選自甲氧基和乙氧基的基團(tuán)的那些。特別優(yōu)選的化合物是8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉。
當(dāng)本發(fā)明的化合物[I]在取代基處在基團(tuán)R1，R2和R3中和/或者在環(huán)A中和/或在1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉部分含有不對稱碳原子時(shí)，由于所述不對稱碳原子它可以以多種立體異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體)中的任何形式存在，并且本發(fā)明還包括這些立體異構(gòu)體中的任何一種或其混合物。
本發(fā)明的式[I]或[I-C]化合物，或其藥用鹽具有優(yōu)異的PDE4抑制活性，并用于預(yù)防或治療各種PDE4-相關(guān)疾病。該疾病的實(shí)例包括各種類型的炎性疾病和過敏性疾病，具體地，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，嗜曙紅細(xì)胞增多，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，再灌注損傷，慢性腎小球腎炎，內(nèi)毒素休克，成人呼吸窘迫綜合征，骨關(guān)節(jié)病等。本發(fā)明的化合物式[I]，[I-C]或其藥用鹽具有強(qiáng)的支氣管收縮抑制活性，可以用作支氣管收縮抑制劑。
另外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有PDE4抑制活性的化合物用于加速骨折愈合或軟骨病的再生治療(例如骨關(guān)節(jié)炎)(日本專利申請2001-154064，2001-154048，分別對應(yīng)于PCT/JP02/04931和PCT/JP02/04930)。因此，本發(fā)明的化合物式[I]或[I-C]或其藥用鹽用作用于加速骨折愈合和治療軟骨病軟骨疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎)的組合物的活性組分。
本發(fā)明的化合物[I]和化合物[I-C]選擇性地抑制PDE4，因此幾乎沒有副作用。另外，本發(fā)明的化合物[I]和化合物[I-C]具有毒性較小，和作為藥物高度安全的優(yōu)點(diǎn)。例如，將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]-異喹啉以單次劑量(100mg/kg)對小鼠(BDF1品系，雄性，n＝3)皮下給藥并檢查進(jìn)展1天。結(jié)果，未觀察到死亡。
可以以游離形式或以其藥用鹽的形式臨床使用本發(fā)明的化合物[I]和化合物[I-C]?；衔颷I]的藥用鹽包括與無機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，或與有機(jī)酸的鹽，如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，當(dāng)上述化合物分子中含有羧基時(shí)，藥用鹽的實(shí)例包括與堿的鹽，如堿金屬(例如鈉鹽，鉀鹽)或堿土金屬(例如鈣鹽)。
本發(fā)明的化合物[I]，化合物[I-C]或其藥用鹽包括分子內(nèi)鹽或其添加劑，和其溶劑合物或水合物。
可以口服或腸胃外給藥本發(fā)明的化合物[I]，化合物[I-C]或其藥用鹽，并可以配制成常規(guī)的藥物制劑如片劑，顆粒劑，膠囊，散劑，注射劑或吸入劑。
根據(jù)給藥途徑，和患者的年齡，重量和疾病狀況可以改變本發(fā)明的化合物[I]，化合物[I-C]，或其藥用鹽的劑量。例如，當(dāng)以注射劑給藥時(shí)，它通常為大約0.01-10mg/kg/天，優(yōu)選大約0.03-3mg/kg/天。當(dāng)以口服制劑給藥時(shí)，它通常為大約0.1-30mg/kg/天，優(yōu)選0.3-10mg/kg/天。
可以以下列方法制備本發(fā)明的化合物[I]或[I-C]。
的制備]在本發(fā)明的式[I]的稠合多環(huán)化合物中，例如按照下面反應(yīng)路線可以制備吡嗪并異喹啉化合物[I-A]，其中R3是式-(CH2)m-R31的基團(tuán)(化合物[I-A1])或者R3是式-CO-R32的基團(tuán)(化合物[I-A2])。
其中X1是離去基團(tuán)如鹵原子并且其余的符號具有與上述定義相同的含義。
在本發(fā)明的上述化合物[I-A]中，通過將化合物[XIII]與化合物[XI]反應(yīng)可以制備化合物[I-A1]，其中式[I-A]中的R3是式-(CH2)m-R31的基團(tuán)。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺，碳酸鉀等)的存在下進(jìn)行。對于1摩爾化合物[XIII]或化合物[XI]可以使用1-3摩爾，優(yōu)選1.2-1.5摩爾的堿?？梢栽?10℃至100℃下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選0℃至30℃。
在本發(fā)明的上述化合物[I-A]中，通過將化合物[XIII]與化合物[XII]反應(yīng)可以制備化合物[I-A2]，其中式[I-A]中的R3是式-CO-R32的基團(tuán)。可以在常規(guī)的縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑一水合物等)的存在下進(jìn)行化合物[XIII]和化合物[XII]之間產(chǎn)生化合物[I-A2]的反應(yīng)。
對于1摩爾化合物[XIII]或化合物[XII]可以使用1-5摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾的縮合劑?？梢栽?10℃至100℃，優(yōu)選0℃至30℃下進(jìn)行反應(yīng)。
通過用鹵化劑(例如，亞硫酰(二)氯，草酰氯)處理化合物[XII]以將它轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u，并且在堿(例如三乙胺)的存在下將產(chǎn)生的?；u與化合物[XIII]反應(yīng)也可以制備化合物[I-A2]。
對于1摩爾化合物[XII]可以使用1-3摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾的鹵化劑。對1摩爾上述?；u或化合物[XIII]可以使用1-4摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾的的堿。可以在-20℃至40℃，優(yōu)選0℃至30℃下進(jìn)行反應(yīng)。
此外，通過用活化劑(例如氯甲碳酸異丁酯，氯甲酸乙酯等)和堿(例如三乙胺，N-甲基嗎啉，二異丙基乙胺等)處理化合物[XII]以將它轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的混合酸酐，并將產(chǎn)生的混合酸酐與化合物[XIII]反應(yīng)也可制備化合物[I-A2]。
對于1摩爾化合物[XII]可以使用1-4摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾活化劑。對1摩爾化合物[XII]可以使用1-4摩爾，優(yōu)選1.1-1.5摩爾的堿。可以在-50℃至50℃，優(yōu)選-20℃至30℃下進(jìn)行反應(yīng)。
按照例如以下的反應(yīng)路線可以制備用于制備本發(fā)明化合物[I-A]的式[XIII]的中間體。

Boc叔丁氧基羰基其中R4是低級烷基，并且其余的符號具有與如上定義相同的含義。
通過常規(guī)的酯化反應(yīng)，例如在乙醇/乙酰氯，乙醇/亞硫酰(二)氯/氯化氫等的存在下可以進(jìn)行從化合物[II-A]制備化合物[IV]的反應(yīng)。
通過使用常規(guī)的縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑一水合物等)可以進(jìn)行從化合物[IV]和化合物[V]制備化合物[VI]的反應(yīng)。
在使用磷酰氯或五氯化磷縮合這些化合物后，在常規(guī)的還原劑(例如氧化鉑/氫，披鈀碳/氫等)的存在下可以進(jìn)行從化合物[VI]制備化合物[VII]的反應(yīng)。
通過使用常規(guī)的縮合劑(例如羰二咪唑等)可以進(jìn)行從化合物[VII]和化合物[VIII]制備化合物[IX]的反應(yīng)。備選地，通過用活化劑(例如氯甲酸異丁酯，氯甲酸乙酯等)和堿(例如三乙胺，N-甲基嗎啉等)處理化合物[VIII]以將它轉(zhuǎn)化為混合酸酐，并將產(chǎn)生的混合酸酐與化合物[VII]反應(yīng)可以制備化合物[IX]。
通過用酸(例如三氟乙酸，鹽酸等)處理化合物[IX]，接著加熱可以進(jìn)行產(chǎn)生化合物[X]的化合物[IX]的分子內(nèi)環(huán)化。
在適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如硼烷-二甲硫復(fù)合物，氫化鋁鋰，和二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁等的存在下可以進(jìn)行還原化合物[X]產(chǎn)生化合物[XIII]的反應(yīng)。
在式[XIII]的化合物中，其中環(huán)A是取代的苯環(huán)或取代或未取代的芳族雜環(huán)(化合物[1-A3])的那些屬于本發(fā)明目標(biāo)化合物的范圍內(nèi)。
的制備]在本發(fā)明的式[I]的化合物中，例如按照下面的反應(yīng)路線可以制備萘化合物[I-B]。
其中Ra1和Rb1相同或不同并且各自是?；?，其余的符號具有與上述定義相同的含義。
在本發(fā)明的上述化合物[I-B]中，通過將化合物[II-B]與化合物[III-B]反應(yīng)可以制備化合物[I-B1]，其中式[I-B]中的Ra和Rb各自是?；?。該反應(yīng)可以在脫水劑(例如乙酸酐，三氟乙酸酐等)的存在下、在通過加溫/加熱可以達(dá)到的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的上述化合物[I-B]中，通過將化合物[I-B1]進(jìn)行常規(guī)的脫酰反應(yīng)可以制備化合物[I-B2]，其中式[I-B]的Ra和Rb各自是氫原子。例如，脫酰反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)挠H核試劑(例如甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鋰等)的存在下進(jìn)行。對于1摩爾化合物[I-B1]可以使用1-4摩爾，優(yōu)選1.2-2摩爾的親核試劑。反應(yīng)可以用冰冷卻或在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在5-20℃下進(jìn)行。
按照在JP-5-229987，A中教導(dǎo)的方法可以制備用于制備化合物[I-B]的中間體，化合物[II-B]。
的制備]例如使用化合物[IV]和其中環(huán)A為未取代苯環(huán)的式[V]相應(yīng)的起始化合物，以與在上述化合物[I-A]的情形中所述的類似方法可以制備本發(fā)明的吡嗪并異喹啉化合物[I-C]。
通過進(jìn)一步將在如上所述獲得的化合物的R1，R2和R3和/或環(huán)A中的取代基轉(zhuǎn)化為另外期望的取代基，也可以制備本發(fā)明的上述化合物[I]和化合物[I-C]。根據(jù)期望的取代基的種類可以適當(dāng)?shù)剡x擇轉(zhuǎn)化取代基的方法。例如，通過將其中R1和/或R2為羥基的對應(yīng)的式[I]化合物與烷基化劑(例如硫酸二甲酯，甲基鹵等)在堿(例如氫氧化鈉，氫化鈉，碳酸鉀，甲醇鈉等)的存在下反應(yīng)可以制備其中R1和/或R2為低級烷氧基的式[I](或式[I-C])的目標(biāo)化合物。
對于1摩爾化合物[I](或化合物[I-C])可以使用1-8摩爾，優(yōu)選1.2-2.2摩爾烷基化劑。反應(yīng)可以在0-50℃，優(yōu)選10-40℃下進(jìn)行。
以本領(lǐng)域的常規(guī)方法可以任選地將這樣獲得的化合物[I]或化合物[I-C]轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
在用于制備目標(biāo)化合物[I]或化合物[I-C]的上述方法中，不僅可利用在以上描述和反應(yīng)路線中舉例說明的起始和中間體化合物，而且可利用其鹽或活性衍生物，其對反應(yīng)無不利影響。該鹽的實(shí)例包括與下列各項(xiàng)的鹽，金屬如鈉，鉀，鋰，鈣，鎂等；有機(jī)堿如吡啶，三乙胺或二異丙基乙胺；無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸或磷酸；和有機(jī)酸如乙酸，草酸，檸檬酸，苯磺酸，苯甲酸，丙二酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，甲磺酸，對甲苯磺酸或三氟乙酸。
另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物[I]或化合物[I-C]，或者起始化合物包含官能團(tuán)時(shí)，可以以如上所述的形式或通過引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基以保護(hù)的形式使用各個(gè)官能團(tuán)，當(dāng)它變得不需要時(shí)可以去除所述保護(hù)形式。
可以不用或用適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行上述各個(gè)反應(yīng)。可以無限制地使用任何溶劑只要它對反應(yīng)無不利影響，該溶劑可以選自例如二噁烷，乙二醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，六甲替磷酰三胺(HMPA)，六甲替亞磷酰三胺(HMPT)，苯，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，低級醇(甲醇，乙醇，異丙醇等)，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，乙酸，二乙醚，二異丙醚，二甲氧基乙烷，二甲亞砜，丙酮，丁酮，乙腈，水，及其混合物。
當(dāng)按照本發(fā)明在此使用時(shí)，術(shù)語“低級烷基”意指含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“低級烷氧基”意指含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。術(shù)語“鹵原子”意指氟，氯，溴或碘原子。術(shù)語“?；币庵傅图壨轷；?，其實(shí)例包括含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基。術(shù)語“低級醇”意指1-6個(gè)碳原子的醇(例如，甲醇，乙醇，異丙醇等)。
實(shí)施例為了舉例說明而不是限制的目的，下面顯示通過以上舉例說明的各種方法制備本發(fā)明的化合物(I)的具體實(shí)施例。
實(shí)施例1(1)將2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(98.6g)溶解在甲酸(900ml)中，另外加入乙酸酐(300ml)。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，向產(chǎn)生的殘?jiān)屑尤胝麴s水，并在減壓下進(jìn)一步濃縮混合物。將殘?jiān)芙庠谡麴s水(150ml)中，另外在冰-冷卻下加入10M氫氧化鈉水溶液(150ml)和硫酸二甲酯(95ml)。每隔30分鐘向混合物另外加入三份硫酸二甲酯(總共285ml)，期間滴加10M氫氧化鈉水溶液(290ml)，將反應(yīng)溫度保持在低于40℃，并將pH值保持在pH5-9。在室溫下攪拌混合物過夜，然后另外加入10M氫氧化鈉水溶液(50ml)。在室溫下將混合物另外攪拌30分鐘。用硫酸將混合物的pH值調(diào)整至pH2，并向混合物加入乙酸乙酯。通過硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡谝掖?1300ml)中，并在冰-冷卻下另外滴加乙酰氯(280ml)。在室溫下攪拌混合物3天。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將二氯甲烷加入殘?jiān)?。用碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮以產(chǎn)生油狀的2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(111g)。
MS(m/z)253(M+)(2)將上面(1)中獲得的化合物(111g)和三乙胺(73.6ml)溶解在二氯甲烷(300ml)中，另外在冰-冷卻下滴加苯甲酰氯(51.1ml)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過用二乙醚過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸乙酯(144g)。
熔點(diǎn)82-83℃MS(m/z)357(M+)(3)將上面(2)中獲得的化合物(71.5g)溶解在磷酰氯(200ml)中，在回流下加熱混合物過夜。通過蒸發(fā)去除磷酰氯，用二氯甲烷稀釋殘?jiān)?。用碳酸鉀水溶液洗滌混合物，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。在乙醇中溶解殘?jiān)抢锛尤霛饪s的鹽酸(20ml)，并在減壓下進(jìn)一步濃縮。將殘?jiān)芙庠诩状?200ml)中，向其中加入二氧化鉑(1g)。在氫氣的壓力(3個(gè)大氣壓)下在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。通過過濾去除不溶解的物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。將殘?jiān)芙庠诼确轮?，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生6，7-二甲氧基-1-苯基-3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(54.4g)。
熔點(diǎn)215-217℃(分解)MS(m/z)341(M+)(4)將2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(21.6g)溶解在四氫呋喃(75ml)中，在-20℃下另外滴加三乙胺(18.7ml)和氯甲酸異丁酯(17.4ml)，并在-10℃下攪拌混合物5分鐘。向混合物滴加在上面(3)中獲得的化合物(38.2g)在四氫呋喃(110ml)中的懸浮液，在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。從二乙醚中結(jié)晶產(chǎn)物，通過過濾收集產(chǎn)生的晶體以產(chǎn)生2-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙?；鶀-6，7-二甲氧基-1-苯基-3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(31.7g)。
熔點(diǎn)166-167℃MS(m/z)498(M+)(5)在冰-冷卻下向在上面(4)中獲得的化合物(31.7g)加入三氟乙酸(60ml)，并攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并將產(chǎn)物溶解在氯仿中，用三乙胺中和。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合物，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。在甲苯(350ml)中溶解殘?jiān)?，并在回流下加熱混合?小時(shí)。通過蒸發(fā)去除溶劑，通過用乙酸乙酯過濾收集沉淀以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-6-苯基-2，3，11，11a-四氫-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉-1，4-二酮(20.6g)。
熔點(diǎn)265-267℃MS(m/z)352(M+)(6)在氮?dú)鈿夥障?，用冰冷卻硼烷-二甲硫復(fù)合物(22.7ml)，并向其中滴加在上面(5)中獲得的化合物(20g)在四氫呋喃(500ml)中的懸浮液。在回流下加熱混合物過夜，向其中加入6M鹽酸(50ml)，在減壓下通過蒸發(fā)去除溶劑。用氯仿稀釋殘?jiān)?，用氫氧化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶甲醇＝9∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)?。將產(chǎn)生的晶體溶解在氯仿和甲醇的混合物中，并往那里加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。通過用乙醇過濾收集沉淀以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(7.6g)。
熔點(diǎn)220-224℃(分解)MS(m/z)324(M+)(7)將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(2g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸鉀(2.8g)和芐基溴(0.7ml)，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將沉淀(1.2g)溶解在氯仿中，向其中加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。從乙醇中重結(jié)晶產(chǎn)物以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-芐基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(1.2g)。
熔點(diǎn)198-203℃(分解)MS(m/z)414(M+)實(shí)施例2(1)將2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(在實(shí)施例1-(1)中獲得的化合物)(15.2g)，4-異丙氧基苯甲酸(10.8g)，和1-羥基苯并三唑一水合物(9.2g)溶解在二氯甲烷(120ml)中，并在冰-冷卻下向其中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(12.4g)，在室溫下攪拌混合物過夜。通過過濾去除不溶解的物質(zhì)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌濾液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過用乙酸乙酯過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{[4-(異丙氧基)-苯基]羰基氨基}丙酸乙酯。
熔點(diǎn)126-128℃MS(m/z)415(M+)(2)以與實(shí)施例1-(3)至-(6)類似的方法處理上面(1)中獲得的化合物以產(chǎn)生6-[4-(異丙氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]-異喹啉二鹽酸鹽(1g)。
熔點(diǎn)180-185℃(分解)MS(m/z)382(M+)實(shí)施例3-8以與實(shí)施例1-(1)至-(6)或?qū)嵤├?類似的方法處理相應(yīng)的起始化合物以產(chǎn)生表1中所列的化合物。
表1
**二鹽酸鹽實(shí)施例9-11以與實(shí)施例1中類似的方法處理相應(yīng)的起始化合物以產(chǎn)生表2中所列的化合物。
表2 **二鹽酸鹽實(shí)施例12將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(3.2g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，另外加入氯甲基二甲硫(8.4ml)，三乙胺(3.5ml)和4-(二甲氨基)吡啶(61mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)?。將產(chǎn)生的沉淀(115mg)溶解在氯仿中，并向其中加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。從乙醇中重結(jié)晶殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-(甲硫基甲基)-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(60mg)。
熔點(diǎn)217-220℃(分解)MS(m/z)384(M+)實(shí)施例13(1)將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(1.6g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸鉀(0.8g)和溴乙酸甲酯(0.5ml)，在室溫下攪拌混合物過夜。用氯仿稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-甲氧羰基甲基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(940mg)。
熔點(diǎn)110-113℃MS(m/z)396(M+)(2)將在上面(1)中獲得的化合物(920mg)溶解在四氫呋喃(20ml)中，向其中加入2M氫氧化鈉水溶液(1.3ml)，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用2M鹽酸中和混合物，并通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。用氯仿萃取殘?jiān)蔑柡望}水洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將產(chǎn)生的沉淀(639mg)溶解在氯仿中，另外加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，并通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。從乙醇中重結(jié)晶殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-羧甲基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(550mg)。
熔點(diǎn)214-217℃(分解)MS(m/z)382(M+)實(shí)施例14將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(1.6g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并且在冰-冷卻下另外加入三乙胺(0.8ml)和苯甲酰氯(0.6ml)，攪拌混合物30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)純化殘?jiān)a(chǎn)生的殘?jiān)芙庠诼确轮?，向其中加入乙酸乙酯中?M鹽酸，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。從乙酸乙酯中結(jié)晶產(chǎn)物，通過過濾收集這樣獲得的晶體以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-苯甲?；?6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(656mg)。
熔點(diǎn)229-233℃(分解)MS(m/z)428(M+)實(shí)施例15以與實(shí)施例14類似的方法處理相應(yīng)的起始化合物以產(chǎn)生如表3中所列的化合物。
表3 *鹽酸鹽實(shí)施例16(1)將8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(1.6g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并且在冰-冷卻下另外加入三乙胺(0.8ml)和芐氧基乙酰氯(0.8ml)，攪拌混合物30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-芐氧乙?；?6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(1.1g)。
熔點(diǎn)100-103℃MS(m/z)472(M+)(2)向在上面(1)中獲得的化合物(1.1g)加入苯硫基甲烷(274μl)和三氟乙酸(20ml)，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并將殘?jiān)芙庠诼确轮?，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶丙酮＝9∶1)純化殘?jiān)?，將產(chǎn)生的殘?jiān)?447mg)溶解在氯仿中。向混合物加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。從乙醇中重結(jié)晶殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-羥基乙酰基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉鹽酸鹽(1.1g)。
熔點(diǎn)210-214℃(分解)MS(m/z)382(M+)實(shí)施例17(1)將2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(1g)溶解在四氫呋喃(4ml)中，在-20℃下向其中滴加三乙胺(0.8ml)和氯甲酸異丁酯(0.8ml)，并在-10℃下攪拌混合物5分鐘。向混合物滴加8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(在實(shí)施例1-(6)中獲得的化合物)(1.6g)在二氯甲烷(15ml)中的懸浮液，在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)援a(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基乙?；?6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉(872mg)。
熔點(diǎn)81-84℃MS(m/z)481(M+)
(2)向在上面(1)中獲得的化合物(241mg)加入三氟乙酸(0.5ml)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向混合物加入在乙酸乙酯中的4M鹽酸，并在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。向殘?jiān)尤爰妆?，并在減壓下再次濃縮混合物。從乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中重結(jié)晶產(chǎn)生的殘?jiān)?，以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-2-氨基乙?；?6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(190mg)。
熔點(diǎn)228-233℃(分解)MS(m/z)381(M+)實(shí)施例18將6，7-二甲氧基-1-(1-羥吡啶-4-基)-2，3-二(乙酸基甲基)-萘(2.23g)懸浮在乙酸酐(5ml)中，并且在冰-冷卻下向其中加入1，3-環(huán)己二酮(0.71g)。在室溫下攪拌混合物過夜，并在90℃下另外反應(yīng)6小時(shí)。將褐色的反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。向殘?jiān)尤胩妓釟溻c水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，并濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶丙酮＝10∶1)純化殘?jiān)援a(chǎn)生粗制品(1.0g)，其進(jìn)一步通過Chromatron(溶劑；氯仿∶丙酮＝10∶1)純化，并從二乙醚中結(jié)晶以產(chǎn)生6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代環(huán)己烷-2-基)吡啶-4-基]-2，3-二(乙酸基甲基)-萘(580mg)。
熔點(diǎn)210-213℃實(shí)施例19將在實(shí)施例18中獲得的化合物(440mg)懸浮在甲醇(3ml)中，并且在冰-冷卻下另外加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，0.495ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，期間混合物溶解在溶液中，但其后產(chǎn)生晶體沉淀。用冰冷卻反應(yīng)溶液，并用1M鹽酸將其pH值調(diào)整為pH4。通過過濾收集沉淀的晶體，用水洗滌以產(chǎn)生6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代環(huán)己烷-2-基)吡啶-4-基]-2，3-二(羥甲基)-萘(320mg)。
熔點(diǎn)＞220℃
實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1PDE4抑制活性(部分純化的PDE4樣品的制備)離心從Hartley雄性豚鼠摘除的肺的勻漿，通過陰離子交換色譜漿產(chǎn)生的上清液分級。將滿足下列條件1至4的級分合并以提供磷酸二酯酶4的部分純化樣品。
條件(1)具有cAMP-選擇性水解活性；(2)所述cAMP水解活性不受cGMP的影響；(3)所述活性不受CI-930的抑制，CI-930是選擇性的PDE3的抑制劑；和(4)所述活性受Rolipram的強(qiáng)烈抑制，Rolipram是選擇性的PDE4的抑制劑。
(PDE4活性測定)按照含有某些修改的Thompson等的方法(參考環(huán)核苷酸研究進(jìn)展，第10卷，Raven出版社，紐約，第69-92頁，1979)以下列方式進(jìn)行測定。首先，將部分純化的PDE4樣品(100μl)放入玻璃試管中，所述PDE4樣品被預(yù)先用50mM Tris-HCl緩沖液(pH8.0)稀釋以便大約10％的總底物可以被水解。向試管加入反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HCl，pH8.0，12.5mMMgCl2，10mM 2-巰基乙醇，200μl)，向其中加入如下所示在二甲亞砜中的測試化合物的溶液(100倍稀釋，5μl)。將試管在30℃預(yù)溫育5分鐘，向其中加入2.5μM[3H]cAMP(3.7kBq/200μl)，反應(yīng)開始(終濃度50mMTris-HCl，pH8.0，5mM MgCl2，4mM 2-巰基乙醇)。在30℃下30分鐘反應(yīng)之后，通過將試管轉(zhuǎn)移至沸水浴中淬滅反應(yīng)。90秒后，將試管轉(zhuǎn)移至冰水浴中以降低反應(yīng)溶液的溫度。在30℃預(yù)溫育5分鐘之后，將蛇毒(1mg/ml，100μl)加入試管，混合物在30℃反應(yīng)30分鐘。通過向其中加入甲醇(500μl)淬滅反應(yīng)，并將反應(yīng)溶液(1ml)加載在Dowex樹脂柱上(商品名Dowex 1x8，由Sigma制備，200μl)。接著，用甲醇(1ml)洗滌Dowex樹脂。反應(yīng)溶液通過柱子并合并柱的洗滌物，測量其放射性。
在空白組中，僅加入緩沖液而無酶樣品，并且在對照組中加入酶樣品，但只加入二甲亞砜而不是測試化合物。評估與對照組比較的每種測試化合物的抑制率。使用按照回歸分析的4參數(shù)對數(shù)方程從在3個(gè)或更多的濃度下的抑制率來評估每種測試化合物的IC50值。
(測試化合物)化合物A8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉化合物B8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽化合物C(6S，11aS)-8，9-二甲氧基-6-苯基二甲氧基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(結(jié)果)每種測試化合物的PDE4抑制活性(IC50)為0.004μM。
實(shí)驗(yàn)2對抗原誘導(dǎo)的支氣管收縮的抑制活性(步驟)用抗兔卵清蛋白抗血清(0.25mg/kg體重，靜脈內(nèi))被動(dòng)致敏Hartley雄性豚鼠(n＝2)。次日，用α-氯醛糖(120mg/kg，靜脈內(nèi))麻醉豚鼠，并將氣管造口管插入動(dòng)物。在人工呼吸下用加拉碘銨(5mg/kg，靜脈內(nèi))固定動(dòng)物。在施用抗原(卵清蛋白；30μg/kg，靜脈內(nèi))之前2分鐘將測試化合物(8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽)(1mg/kg)靜脈內(nèi)給藥動(dòng)物。通過Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmeideberg’s Archiv fur Experimentelle Pathologie undPharmakologie，第195卷，第71頁，1940)評估測試化合物對氣管的影響(對支氣管收縮的抑制活性)。在對照組中，只將抗原施用給動(dòng)物(n＝2)。
(結(jié)果)測試化合物對支氣管收縮的抑制活性(即由抗原施用誘導(dǎo)的支氣管收縮的抑制率)為84％。
制備制備1(1)將2-氨基-3-(3，4-二氫苯基)丙酸(98.6g)溶解在甲酸(900ml)中，另外加入乙酸酐(300ml)，并在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，向殘?jiān)尤胝麴s水，并且在減壓下再次濃縮混合物。將殘?jiān)芙庠谡麴s水(150ml)中，向其中加入10 M氫氧化鈉水溶液(150ml)和硫酸二甲酯(95ml)。此外，每隔30分鐘向混合物中分三次加入硫酸二甲酯(總共285ml)，期間滴加10M氫氧化鈉水溶液(290ml)，將反應(yīng)溫度保持在低于40℃，并將pH值保持在pH5-9。在室溫下攪拌混合物過夜，另外加入10M氫氧化鈉水溶液(50ml)，在室溫下攪拌30分鐘。用硫酸將混合物的pH值調(diào)整至pH2，并向其中加入乙酸乙酯。通過硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡谝掖?1300ml)中，并在冰-冷卻下向其中滴加乙酰氯(280ml)。在室溫下攪拌混合物3天。通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑，向其中加入二氯甲烷。用碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮以產(chǎn)生油狀的2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(111g)。
MS(m/z)253(M+)(2)將上面(1)中獲得的化合物(111g)和三乙胺(73.6ml)溶解在二氯甲烷(300ml)中，在冰-冷卻下向其中滴加苯甲酰氯(51.1ml)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入混合物，并用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過用二乙醚過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸乙酯(144g)。
熔點(diǎn)82-83℃MS(m/z)357(M+)(3)將上面(2)中獲得的化合物(71.5g)溶解在磷酰氯(200ml)中，在回流下加熱混合物過夜。在減壓下蒸發(fā)磷酰氯，用二氯甲烷稀釋殘?jiān)?。用碳酸鉀水溶液洗滌混合物，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。在乙醇中溶解殘?jiān)蚱渲屑尤霛恹}酸(20ml)，并在減壓下濃縮混合物。將殘?jiān)芙庠诩状?200ml)中，向其中加入二氧化鉑(1g)，在氫氣壓力(3個(gè)大氣壓)下在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。通過過濾去除不溶解的物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。將殘?jiān)芙庠诼确轮?，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸乙酯(54.4g)。
熔點(diǎn)215-217℃(分解)MS(m/z)341(M+)(4)將2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酸(21.6g)溶解在四氫呋喃(75ml)中，在-20℃下另外滴加三乙胺(18.7ml)和氯甲酸異丁酯(17.4ml)，并在-10℃下攪拌混合物5分鐘。向混合物滴加在上面(3)中獲得的化合物(38.2g)在四氫呋喃(110ml)中的懸浮液，在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取液，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。從二乙醚中結(jié)晶產(chǎn)物，通過過濾收集產(chǎn)生的晶體以產(chǎn)生2-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙?；鶀-6，7-二甲氧基-1-苯基1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸乙酯(31.7g)。
熔點(diǎn)166-167℃MS(m/z)498(M+)(5)在冰-冷卻下向在上面(4)中獲得的化合物(31.7g)加入三氟乙酸(60ml)，并攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并將產(chǎn)物溶解在氯仿中，用三乙胺中和。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合物，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。在甲苯(350ml)中溶解殘?jiān)?，并在回流下加熱混合?小時(shí)。通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑，通過用乙酸乙酯過濾收集沉淀以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-6-苯基-2，3，11，11a-四氫-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉-1，4-二酮(20.6g)。
熔點(diǎn)265-267℃MS(m/z)352(M+)(6)在氮?dú)鈿夥障?，用冰冷卻硼烷-二甲硫復(fù)合物(22.7ml)，并向其中滴加在上面(5)中獲得的化合物(20g)在四氫呋喃(500ml)中的溶液。在回流下加熱混合物過夜，向其中加入6M鹽酸(50ml)，在減壓下通過蒸發(fā)去除溶劑。用氯仿稀釋殘?jiān)脷溲趸c水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液；氯仿∶甲醇＝9∶1)純化產(chǎn)生的殘?jiān)a(chǎn)生的晶體溶解在氯仿和甲醇的混合物中，并向其中加入乙酸乙酯中的4M鹽酸，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑。通過用乙醇過濾收集沉淀以產(chǎn)生8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽(7.6g)。
熔點(diǎn)220-224℃(分解)MS(m/z)324(M+)制備2使用(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(L-DOPA)，重復(fù)與制劑1相同的步驟來產(chǎn)生(6S，11aS)-8，9-二甲氧基-6-苯基-1，3，4，6，11，11a-六氫-2H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)225-229℃(分解)MS(m/z)324(M+)工業(yè)適用性本發(fā)明式[I]或[I-C]的稠合多環(huán)化合物，或者其藥用鹽具有優(yōu)異的PDE4抑制活性并用于預(yù)防或治療各種PDE4相關(guān)疾病，例如炎性和過敏性疾病，其包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，嗜曙紅細(xì)胞增多，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，慢性潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，再灌注損傷，慢性腎小球腎炎，內(nèi)毒素休克，成人呼吸窘迫綜合征，骨關(guān)節(jié)病等。
此外，化合物[I]，化合物[I-C]或其藥用鹽，其是本發(fā)明的活性組分，具有優(yōu)異的支氣管收縮抑制活性，并用作支氣管收縮抑制劑。
另外，化合物[I]，化合物[I-C]或其藥用鹽用作用于加速骨折愈合的組合物和用于治療軟骨病(例如骨關(guān)節(jié)炎)的組合物。
權(quán)利要求
1.式[I-B]的萘化合物或其藥用鹽 其中，R1和R2相同或不同，并且各自是選自羥基和具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基的基團(tuán)，Ra和Rb相同或不同，并且各自是選自氫原子和具有1-6個(gè)碳原子的酰基的基團(tuán)，n是1-6的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1和R2相同或不同并且各自是具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，Ra和Rb相同或不同并且各自是選自氫原子和具有1-6個(gè)碳原子的酰基的基團(tuán)，并且n為3。
3.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1和R2相同或不同并且各自是具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，Ra和Rb各自是氫原子，并且n為3。
4.6，7-二甲氧基-1-[2-(1，3-二氧代環(huán)己烷-2-基)]吡啶-4-基]-2，3-二[羥甲基]萘，或其藥用鹽。
5.一種藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽作為活性組分。
6.按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療PDE4相關(guān)疾病的藥物中的用途。
7.按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療炎性或過敏性疾病的藥物中的用途。
8.按照權(quán)利要求7的用途，其中所述炎性或過敏性疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，嗜曙紅細(xì)胞增多，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，再灌注損傷，慢性腎小球腎炎，內(nèi)毒素休克，成人呼吸窘迫綜合征或骨關(guān)節(jié)病。
9.一種支氣管收縮抑制劑，其包含按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽作為活性組分。
10.按照權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于加速骨折愈合或用于治療軟骨病的藥物中的用途。
11.按照權(quán)利要求10的用途，其中軟骨病是骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明提供用作磷酸二酯酶4抑制劑的新的稠合多環(huán)化合物，其通過式[I]表示或其藥用鹽和包含其的藥物組合物。
文檔編號A61P17/00GK1743312SQ20051010636
公開日2006年3月8日 申請日期2002年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月9日
發(fā)明者浮田辰三, 寺川良司博, 和田一輝, 中田彩, 酒井敦子, 小川航司 申請人:田邊制藥株式會(huì)社