專利名稱：治療非酒精性脂肪肝的二甲雙胍和煙酸的組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙胍類降糖藥物、煙酸類降脂藥和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfatty liver disease, NAFLD)現(xiàn)在被認(rèn)為是代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)在肝臟的表現(xiàn),二者的發(fā)生進(jìn)展均涉及糖脂調(diào)節(jié)紊亂、胰島素抵抗、炎癥因子、血液粘度改變等病理生理過(guò)程。NAFLD患者經(jīng)常伴隨許多有臨床意義的病癥如肥胖、葡萄糖耐量受損、2型糖尿病、高血壓和高血脂等，這些伴隨疾病在增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)有可能進(jìn)一步加重肝臟的損害。近年來(lái)，NAFLD發(fā)病率有上升趨勢(shì)，因此日益受到廣泛關(guān)注。目前NAFLD的一線治療包括飲食控制和生活方式的干預(yù)。關(guān)于NAFLD患者的藥物治療尚未被普遍接受。鑒于胰島素抵抗在NAFLD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，針對(duì)NAFLD的治療，關(guān)鍵在于改善與胰島素抵抗有關(guān)的代謝紊亂。雙胍和胰島素增敏劑是目前常用的兩類藥物。雙胍類降糖藥物，其主要作用部位在線粒體，是傳統(tǒng)的胰島素增敏劑，可提高外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低脂肪酸氧化率提高葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)能力，改善脂代謝，降低游離脂肪酸，降低TC，TG和LDL，升高和維持HDL。雙胍半衰期短，不經(jīng)肝臟代謝，幾乎以原形從腎臟排出，可增加糖在肌肉組織內(nèi)的無(wú)氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，因此肝腎功能不全或低氧血癥的患者在用此藥時(shí)則要謹(jǐn)慎，防止酸中毒。雙胍對(duì)血糖正常者無(wú)降血糖作用單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。有研究結(jié)果表明雙胍可以通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶參與糖脂代謝減少肝內(nèi)脂肪蓄積，提高肝臟對(duì)胰島素的敏感性，預(yù)防NAFLD的發(fā)生。臨床研究明確顯示雙胍在NAFLD的治療中，不僅對(duì)改善肝臟血清酶學(xué)指標(biāo)和體重有明確的療效，同時(shí)對(duì)肝臟脂肪變性、氣球樣變和NAFLD活動(dòng)評(píng)分也有一定作用。煙酸屬于B族維生素，是一種最早用于治療血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。煙酸能提高HDL-C水平，降低甘油三酯和LDL-C水平，具有明顯的降脂作用。煙酸的作用機(jī)制是基于它對(duì)脂蛋白代謝的多重效應(yīng)。煙酸能降低血漿游離脂肪酸水平，使肝臟合成的TG和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)減少。也可加快乳糜微粒的主要成分(載脂蛋白B4。)和VLDL的主要成分(載脂蛋白B100)的降解，提高肝臟及腸道對(duì)兩者的清除以降低TG水平。煙酸速釋劑不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖、高尿酸、上消化道不良等不良反應(yīng)，緩釋劑的不良反應(yīng)較輕。但要求每日用量不得超過(guò)2g。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了包含雙胍類或其藥用鹽(包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍)、煙酸藥物組合物，二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對(duì)非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨(dú)應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關(guān)疾病。特別優(yōu)選于非酒精性脂肪肝預(yù)防或治療。
具體實(shí)施方式
:根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物可以以其一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用，優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。雙胍類藥物的藥學(xué)上可接受的鹽以本身已知的方式通過(guò)二甲雙胍對(duì)相應(yīng)的酸進(jìn)行作用而獲得。雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。二甲雙胍的每天一次的量通常為250 1500mg/天，最為常見的組合物包含500 850mg/天的二甲雙胍。苯乙雙胍含量為50 100mg/天 丁二胍含量為100 150mg/天。那么煙酸的量將進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。雙胍的量和煙酸的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是血糖或血脂異?；蚣膊〉囊种菩灾委熈炕蜃阋詫?shí)現(xiàn)預(yù)防的量。本文所使用的“有效量“是指對(duì)患者施用的劑量或有效量。欲對(duì)患者施用的劑量或有效量和對(duì)受試者的施用頻率可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)采用已知的技術(shù)和通過(guò)觀測(cè)在類似條件下獲得的結(jié)果而容易地進(jìn)行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間，待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個(gè)體反應(yīng)以及其他相關(guān)的情況。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為雙胍類降糖藥，一種為煙酸。該組合物的劑型包括但不僅限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片齊U、控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含有雙胍和煙酸的藥物組合物制成片劑或膠囊。根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物和煙酸的組合可以依據(jù)于本發(fā)明范圍內(nèi)的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對(duì)量可以變化并可以為上面所述的量。上述雙胍和煙酸可以在治療組合物中提供，以便于各組分的優(yōu)選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過(guò)多達(dá)兩次或兩次以上的單劑量形式提供。該組合藥物包含藥劑學(xué)上可接受的載體包括，可制成有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、乳糖、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的混合物。藥物組合物還包含穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸。)、抗氧化劑、著色劑和稀釋劑或任意的藥學(xué)賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯藍(lán)等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無(wú)機(jī)類賦形劑)。
具體實(shí)施例方式下面，給出實(shí)施例，作為對(duì)本發(fā)明更為詳細(xì)的說(shuō)明，雙胍類藥物以二甲雙胍為代表，研究復(fù)方組合藥物對(duì)非酒精性脂肪肝的作用，但本發(fā)明的雙胍類藥物范圍并不限于此，還包括苯乙雙胍或其藥用鹽、丁二胍或其藥用鹽形式。制劑部分實(shí)施例1不同含量配比的雙胍類藥物、煙酸復(fù)方片劑的制備表I實(shí)施例1 6煙酸二甲雙胍片劑處方組成(1000片)
權(quán)利要求
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、煙酸類降脂藥和可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類選自以下形式的鹽:鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為其中優(yōu)選二甲雙胍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為250mg 1500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為25mg 200mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為 IOOmg 200mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg IOOOmg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg IOOmg ;丁二胍或其藥用鹽的含量為IOOmg 150mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為150mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為25mg 2000mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為50mg lOOOmg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為500mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(10:1) (3: 4);苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(1:1) (10: I);或丁二胍或其藥用鹽與煙酸的含量比為(4:1) (1: 10)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(10:1) (1:1);苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為10: I ;或丁二胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(2:1) (3: 20)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為1: 1，苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸為10: I ;或丁二胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為3: 10。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為普通片劑、緩釋片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、或控釋膠囊。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任何一項(xiàng)所述的藥物組合物用于制備預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含雙胍類降糖藥包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。選擇性地為一種其藥學(xué)上可接受的鹽形式；煙酸類降脂藥以及藥用載體。所述藥物組合物適用于治療非酒精性脂肪肝。
文檔編號(hào)A61P3/06GK103070867SQ20121055162
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者李剛, 郭敏, 張斌, 尹若熙, 馬慧, 徐俊梅 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)