專利名稱：：能提供可逆性熱凝膠化的水性醫(yī)藥組合物的凍干制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種一旦以溶解液重新配制就能提供可逆性熱凝膠化的水性醫(yī)藥組合物的凍干制劑。由本發(fā)明的凍干制劑重新配制的可逆性熱凝膠化水性醫(yī)藥組合物在室溫或其以下的溫度時為可以流動的液體，但當(dāng)將其投與哺乳動物的眼或體腔時或者涂布在皮膚上時，就會由于哺乳動物體溫的作用而凝膠化，從而提高了對藥物成分的生物學(xué)利用率并具有在長時間內(nèi)維持藥效的特性。
背景技術(shù)：
：與以往的制劑相比，一種能夠通過哺乳動物體溫的作用而在投藥部位引起溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的可逆性熱凝膠化制劑具有能夠改善藥物的送達效率和提高患者舒適感等種種優(yōu)點。作為能夠高效率地將藥物的有效成分釋放給需要治療的哺乳動物的水性醫(yī)藥組合物，過去已公開了若干種在室溫或其以下的溫度時為液體，而在哺乳動物體溫的作用下能夠變成半固態(tài)或發(fā)生凝膠化的水性醫(yī)藥組合物。美國專利US4,188,373公開了一種稱為普盧龍尼克(商品名PLURONIC)的水性組合物，該組合物是一種由于受熱而凝膠化，并能通過調(diào)節(jié)普盧龍尼克的濃度而獲得所需溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度的熱凝膠化水性組合物，另外，美國專利US4,474,751、US4,474,752、US4,474,753和US478,822公開了使用熱凝膠化水性醫(yī)藥組合物的藥劑釋放體系。本發(fā)明者們過去曾提供過一種水性組合物，它是一種含有用于藥理治療或診斷有效量的藥劑、甲基纖維素、檸檬酸和聚乙二醇，其pH值為3～10，可用于眼科、皮膚科及體腔的熱可逆性醫(yī)藥組合物，其特征在于，該組合物在投與或涂布之前為流動性優(yōu)良的液體，而在投與或涂布之后由于所處部位體溫的作用而迅速凝膠化(PCT/JP93/01636)。雖然上述水性組合物顯示出具有能提高藥物有效成分生物學(xué)利用率和藥效持續(xù)的滿意效果，但是當(dāng)使用對水不穩(wěn)定的藥劑時，由于藥劑的分解而難以長期地貯存。因此，本發(fā)明的目的是提供一種可以使用時水不穩(wěn)定的藥劑的可逆性熱凝膠化制劑。發(fā)明的公開本發(fā)明者們?yōu)榱碎_發(fā)一種可以適用于對水不穩(wěn)定的藥劑的可逆性熱凝膠化制劑而進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在藥劑中適量地配合甲基纖維素、檸檬酸和聚乙二醇以及采取凍干的措施，即便使用對水不穩(wěn)定的藥劑也可以將其制劑化，從而完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明提供了一種凍干制劑，它是通過將一種含有用于藥理治療或手術(shù)的有效量的藥劑、甲基纖維素(甲氧基的含量為26～33％的范圍)0.2～2.1(w/v)％、檸檬酸1.2～2.3(w/v)％、聚乙二醇0.5～13(w/v)并且有可逆性熱凝膠化特性的水性組合物進行凍干而制得(其中的(w/v)％表示重量/容量％)。本發(fā)明的凍干制劑的優(yōu)良特性之一是直到實際使用不穩(wěn)定藥劑之前，一直可以保持穩(wěn)定，而在需要進行治療時，只要將適量的溶解液加入凍干制劑中就能將其迅速重新配制成可逆性熱凝膠化水性組合物。而且，這種重新配制成的可逆性熱凝膠化水性組合物在投與或涂布之前為流動性優(yōu)良的液體，而在投與或涂布之后由于所處部位體溫的作用而迅速凝膠化，從而能夠提高藥物有效成分的生物學(xué)利用率并在長時間內(nèi)維持藥效。用于本發(fā)明的凍干制劑中的甲基纖維素(甲氧基含量26～33％)只要其2％的水溶液在20℃時的粘度在13～12000毫帕·秒范圍內(nèi)的任何一種甲基纖維素皆可使用，并且可以單獨使用或混合使用。從在水中溶解度的觀點考慮，甲氧基的含量優(yōu)選在26％～33％的范圍內(nèi)。這樣的甲基纖維素有由信越化學(xué)工業(yè)(株)出品的METOLOSETMSM15、SM25、SM100、SM400、SM1500、SM4000、SM8000(其中的數(shù)字為2％的水溶液在20℃的粘度，毫帕·秒的數(shù)值)，由松本油脂制藥工業(yè)(株)出品的MARPOLOSETMM以及由陶氏化學(xué)公司出品的METOCELTM，這些產(chǎn)品皆能以上述商品名很容易地從市場購得?？捎糜诒景l(fā)明凍干制劑中的聚乙二醇由光純藥工業(yè)(株)以PEG-200、PEG-300、PEG-600、PEG-1000、PEG-1540、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000、PEG-50000、PEG-500000、PEG-2000000和PEG-4000000的商品名出售以及由日本油脂(株)以MACROGOL-200、MACROGOL-300、MACROGOL-400、MACROGOL-600、MACROGOL-1500、MACROGOL-1540、MARCROGOL-4000、MACROGOL-6000和MACROGOL-20000的商品名出售。可用于本發(fā)明的聚乙二醇的重均分子量最好為1000～50000。當(dāng)重均分子量低于1000時，難以在局部發(fā)生凝膠化，當(dāng)重均分子量大于50000時，它在液體狀態(tài)下的粘度變高，因此不好。也可以將2種以上的聚乙二醇混合，以便將其重均分子量調(diào)整至上述的范圍內(nèi)。適用于本發(fā)明的甲基纖維素的濃度在0.2～2.1(w/v)％的范圍內(nèi)，當(dāng)濃度低于0.2(w/v)時難以在局部生成凝膠，另外，當(dāng)濃度高于2.1(w/v)％時，溶膠的粘度過高，從而使得投藥量不準(zhǔn)確，因此不好。檸檬酸的濃度在1.2～2.3(w/v)％的范圍內(nèi)，當(dāng)濃度低于1.2(w/v)％時難以在局部生成凝膠，另外，當(dāng)濃度高于2.3(w/v)時會產(chǎn)生局部刺激，因此不好。聚乙二醇的濃度在0.5～13(w/v)％的范圍內(nèi)，當(dāng)濃度低于0.5(w/v)時難以在局部生成凝膠，因此缺乏實用性，另外，當(dāng)濃度高于13(w/v)時，溶膠的粘度變高，因此不好。本發(fā)明的凍干制劑可用于治療例如眼、皮膚和體腔的疾病。以下示出在本發(fā)明的凍干制劑中含有的能夠施用于哺乳動物的眼睛的藥劑的例子。作為抗病毒劑的例子有腺苷阿拉伯糖苷和干擾素；作為抗真菌劑的例子有兩性霉素B和制霉菌劑；作為抗菌物質(zhì)的例子有羧芐青霉素的、青霉素G鉀、頭孢唑啉鈉、鹽酸四環(huán)素、多粘菌素B、鹽酸萬古霉素、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸紅霉素；作為抗過敏劑的例子有阿司匹林；作為抗炎癥劑的例子有吲哚美辛；作為縮瞳劑的例子有氯化乙酰膽堿和水楊酸毒扁豆堿；作為維生素類的例子有輔羧酶和維生素B12輔酶；作為抗青光眼劑的例子有地匹福林；作為抗白內(nèi)障劑的例子有谷胱甘肽和Pirenoxine；作為碳酸脫水酶阻斷劑的例子有乙酰唑胺；作為免疫抑制劑的例子有甲氨喋呤和環(huán)磷酰胺；作為氨基酸類的例子有半胱氨酸；作為外科助劑的例子有透明質(zhì)酸和α-糜蛋白酶了作為線維芽細胞增殖阻斷劑的例子有絲裂霉素C等。以下示出在本發(fā)明的凍干制劑中含有的可施用于哺乳動物的局部或皮膚上的藥劑的例子。作為抗真菌劑的例子有制霉菌素；作為抗菌物質(zhì)的例子有鹽酸四環(huán)素、多粘菌素B、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸紅霉素；作為抗炎癥劑的例子有阿司匹林和吲哚美辛。以下示出在本發(fā)明的凍干制劑中含有的可施用于哺乳動物的體腔，也就是直腸、尿道、鼻腔、陰道、耳道、口腔或口頰給藥的藥劑的例子。作為抗病毒劑的例子有干擾素；作為抗真菌劑的例子有制霉菌劑；作為抗菌物質(zhì)的例子有鹽酸四環(huán)素、硫酸阿米卡是和紅霉素；作為解熱劑的例子有阿司匹林；作為鎮(zhèn)痛劑的例子有阿司匹林和吲哚美辛；作為消炎劑的例子有吲哚美辛；作為抗腫瘤劑的例子有鹽酸羥柔比星和天冬酰胺酶。有效藥劑的含有量根據(jù)藥劑種類的不同而異，但通常在由本發(fā)明的凍干制劑重新配制的組合物中優(yōu)選在約0.001重量％至5重量％的范圍內(nèi)。作為適用于本發(fā)明中的pH調(diào)節(jié)劑，可以舉出鹽酸、硫酸、硼酸、磷酸和乙酸等的酸類；氫氧化鈉、單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等的堿類。作為溶解液可以使用通常的水，但是可以根據(jù)需要含有可用于醫(yī)藥的緩沖劑、保存劑和增溶劑。作為保存劑，可以使用氯化芐烷銨和葡萄糖酸洗必太等可逆性皂類；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯等的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇等醇類；脫氫乙酸和山梨酸等有機酸及其鹽類。另外，也可以加入適量的表面活性劑或螯合劑。這些成分的用量一般在約0.001～2重量％，優(yōu)選在約0.002～1重量％的范圍內(nèi)。作為緩沖劑，可以舉出磷酸、硼酸、乙酸、酒石酸、乳酸和碳酸等酸的堿金屬鹽類，谷氨酸、ε-氨基乙酸、天冬氨酸、甘氨酸、精氨酸和賴氨酸等的氨基酸類，?；撬?、三氨基甲烷等。這些緩沖劑可以按照能使pH維持在3～10范圍的必要量加入。作為增溶劑，可以舉出聚山梨酸酯-80和聚氧乙烯硬化蓖麻油，其用量在0～5重量％的范圍內(nèi)。本發(fā)明的凍干制劑可按下述方法制得，也就是首先制備一種由有效量的藥劑和濃度為0.2～2.1(w/v)的甲基纖維素、濃度為1.2～2.3(w/v)％的檸檬酸、濃度為0.5～13(w/v)％的聚乙二醇以及為了將pH值調(diào)節(jié)至3～10所需適量的pH調(diào)節(jié)劑所組成的水性組合物，然后將該水性組合物按常規(guī)方法進行凍干，從而獲得所需的凍干制劑。本發(fā)明的凍干制劑的制法沒有特別限定，例如，可以將檸檬酸鹽和聚乙二醇溶解在滅菌精制水中，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該溶液的pH值，根據(jù)需要加入各種添加劑，例如緩沖劑和保存劑，然后向其中加入一種預(yù)先將甲基纖維素溶解在滅菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下攪拌。向其中加入藥劑，再次調(diào)節(jié)pH值，用滅菌精制水補充至規(guī)定體積，在冰冷下攪拌混合物以將其溶解。將一定量的這種溶液分注入適當(dāng)?shù)娜萜髦校褂脙龈蓹C，按照常規(guī)方法，例如在約-40℃至約-60℃的溫度下凍結(jié)，再通過在減壓至0.3mmHg的壓力下使冰升華的方法獲得凍干制劑。另外，當(dāng)藥劑為難溶性或不溶性的情況下，可將其制成懸浮液或者使用增溶劑使其變成可溶化后再使用。在含有上述凍干步驟的本發(fā)明的凍干制劑的制造工序中，作為主要成分的甲基纖維素、檸檬酸和聚乙二醇沒有實質(zhì)性變化(分解或變質(zhì))，從而使得本發(fā)明的凍干制劑的組成含有約1～約50重量％，優(yōu)選約1.5～34重量％的甲基纖維素；約5～約60重量％，優(yōu)選約7.2～38重量％的檸檬酸及其鹽(換算成檸檬酸)；約3～約88重量％，優(yōu)選7.0～82重量％的聚乙二醇和約0.004～約70重量％的藥劑(在水性組合物中含有0.001～5重量％的情況下)。由本發(fā)明的凍干制劑重新配制的組合物希望在室溫或其以下的溫度時為液體而由于哺乳動物的體溫的作用而發(fā)生凝膠化，其凝膠化溫度優(yōu)選為約20℃～約40℃，但在凍干前的水性組合物的甲基纖維素的濃度、檸檬酸濃度、聚乙二醇濃度應(yīng)限定在上述的配合范圍內(nèi)，并且該水性組合物的凝膠化溫度在約20℃～約40℃的范圍內(nèi)。在使用本發(fā)明的凍干制劑時，可向凍干制劑中加入與凍干時蒸發(fā)的水量幾乎相等量的水或溶解液，由此將其重新配制成可逆性熱凝膠化水性組合物后再使用。所說本發(fā)明的凍干制劑的重新配制方法沒有特別限定，例如可以向其中加入滅菌精制水或者根據(jù)需要加入含有各種添加劑的溶解液，然后在冰冷下使其溶解。用于實施本發(fā)明的最佳方案以下通過實施例來說明本發(fā)明的各種方案，但它們不能作為對本發(fā)明范圍的限定。表1中示出在實施例中在制造本發(fā)明的凍干制劑時使用的可逆性熱凝膠化組合物及凝膠化溫度、重新配制條件、重新配制后的組合物的凝膠化溫度等。實施例1將2.3g檸檬酸、2.0g聚乙二醇4000(重均分子量3000，日本油脂(株)制)溶解于50ml的滅菌精制水中，用3N氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至7.0。向其中加入一種由0.7gMETOLOSESM4000(信越化學(xué)工業(yè)(株)制)和0.7gMETOLOSESM15(信越化學(xué)工業(yè)(株)制)溶解于25ml的滅菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下充分攪拌。用3N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8.0，向其中加入0.04g絲裂霉素C，用滅菌精制水補充至100ml，在冰冷下充分攪拌以使其溶解。將該溶液按每瓶1ml分裝入管形瓶中，使用凍干機在-50℃下將其凍結(jié)，然后在0.2～0.02mmHg的低壓下凍干，從而制成了滴眼劑。向上述的滴眼劑中加入1ml的滅菌精制水，在冰冷下將其溶解，從而重新配制成上述的滴眼劑。實施例2向50ml的滅菌精制水中加入3.5g檸檬酸三鈉二水合物、2.0g聚乙二醇4000并使其溶解。向其中加入一種由0.7gMETOLOSESM400和0.7gMETOLOSESM15溶解于25ml滅菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下充分攪拌。向其中加入0.5gAmphotericinB，用IN鹽酸或IN氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至8.0，用滅菌精制水補充至100ml，在冰冷下充分攪拌。將該溶液按每瓶1ml分裝入管形瓶中，使用凍干機在-50℃下將其凍結(jié)，然后在0.2～0.02mmHg的低壓下凍干，從而制成了滴眼劑。向上述的滴眼劑中加入1ml的滅菌精制水，在冰冷下將其溶解，從而重新配制成上述的滴眼劑。實施例3～5按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。按照與實施例2相同的方法進行重新配制。實施例6按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。向上述滴眼劑中加入1ml含有0.17w/v％硼酸、0.11w/v硼砂和0.2w/v％聚氧乙烯硬化蓖麻油-60的滅菌精制水，然后在冰冷下進行重新制配。實施例7按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。按照與實施例2相同的方法進行重新配制。實施例8按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。向上述滴眼劑中加入1ml含有0.005w/v％氯化芐烷銨的滅菌精制水，在冰冷下進行溶解和重新配制。實施例9按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。向上述滴眼劑中加入1ml含有0.026w/v％對羥基苯甲酸甲酯和0.014w/v對羥基苯甲酸丙酯的滅菌精制水，在冰冷下進行溶解和重新配制。實施例10～16按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。按照與實施例2相同的方法進行重新配制。實施例17～20按照與實施例1相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為滴眼劑。按照與實施例1相同的方法進行重新配制。實施例21按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為皮膚科用劑。按照與實施例2相同的方法進行重新配制。實施例22按照與實施例2相同的方法制備一種具有表1所示組成的溶液，將其凍干后作為體腔用劑。按照與實施例2相同的方法進行重新配制。穩(wěn)定性將各實施例1、3、4、6、8、9、21、22的凍干制劑和作為比較例的各種在凍干前的水性組合物在40℃的溫度下保存1個月。于制造藥劑之后立即以及在保存試驗結(jié)束之后分別使用高效液體色譜法定量分析水性組合物中藥劑的含量并求出其殘存率，所獲結(jié)果示出在表2中。與凍干前組合物中的藥劑相比，凍干制劑中藥劑的穩(wěn)定性要好得多。藥劑的定量可以使用高效液體色譜法按照以下所示條件進行。絲裂霉素C的定量分析條件柱子為CHEMCOSORB(5-ODS)(株式會社Chemco制)，內(nèi)徑4mm×長度150mm；移動相1/300M的磷酸鹽緩沖液(pH7.0)∶甲醇＝8∶3的混合液；流速0.9ml/min；檢測波長UV254nm；注入量20μl。羧芐青霉素鈉的定量分析條件柱子為μ-BondapakC18(Waters社制)，內(nèi)徑3.9mm×長度300mm；移動相0.005M乙酸鹽緩沖液(pH4.5)∶甲醇＝4∶1的混合液，流速1.0ml/min；檢測波長UV220nm；注入量10μl。頭孢唑啉鈉的定量分析條件柱子為μ-BondapakC18(Waters社制)，內(nèi)徑3.9mm×長度300mm；移動相0.007M磷酸∶乙腈＝7∶3的混合液；流速1.3ml/min；檢測波長UV254nm；注入量10μl。吲哚美辛的定量分析條件柱子為LiChrospher100RP-18(E.Merck社制)，內(nèi)徑4mm×長度250mm；移動相甲醇∶1％乙酸＝3∶1的混合液；流速1.0ml/min；檢測波長UV265nm；注入量10μl。谷胱甘肽的定量分析條件柱子為ASAHIPACKGS-320(旭化成工業(yè)(株)制)，內(nèi)徑7.6mm×長度500mm；移動相0.04MEDTA.3Na(pH8.0)溶液；流速1.0ml/min；檢出用鄰苯二醛作后標(biāo)(post-labeling)(激發(fā)波長350nm，熒光波長420nm)；注入量5μl。Pirenoxine的定量分析條件柱子為LiChrosorbRP-18(E.Merck社制)，內(nèi)徑4mm×長度150mm；移動相由1.39g四正丁銨和4.5g磷酸氫二鈉溶解于1000ml水中，并用磷酸將pH值調(diào)節(jié)至6.5而形成的溶液∶乙腈∶四氫呋喃＝70∶20∶3的混合溶液；流速1.0ml/min；檢測波長UV230nm；注入量10μl。鹽酸四環(huán)素的定量分析條件柱子為LiChrosorbRP-8(E.Merek社制)，內(nèi)徑4.6mm×長度250mm；移動相0.1M草酸銨∶二甲基甲酰胺∶0.2M磷酸銨＝68∶27∶5的混合液用3N氫氧化銨或3N磷酸將其pH值調(diào)節(jié)成7.6～7.7而獲得的溶液；流速2.0ml/min；檢測波長UV280nm；注入量10μl。阿司匹林的定量分析條件柱子為LiChrosorbRP-18(E.Merck社制)，內(nèi)徑4.6mm×長度250mm；移動相甲醇∶水∶乙酸＝43∶36∶1的混合液；流速1.6ml/min；檢測波長UV285nm；注入量10μl。發(fā)明的效果本發(fā)明提供了一種凍干制劑，它是通過將一種含有對水分不穩(wěn)定的藥劑的可逆性熱凝膠化水性醫(yī)藥組合物進行凍干而制得，該凍干制劑可以防止藥劑的分解并在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定，只要將適量的溶解液加入所說的凍干制劑中即可迅速而容易地重新配制得到可用于眼科、皮膚科和體腔的可逆性熱凝膠化水性組合物。重新配制的可逆性熱凝膠化水性組合物在投與或涂布之前是一種流動性優(yōu)良的液體，在投與或涂布之后由于局部體溫的作用而迅速凝膠化，因此能夠提高藥物有效成分的生物學(xué)利用率并在長時間內(nèi)保持藥效。表1實施例凍干前的組成(W/V％)凍干前的凝膠化溫度(℃)凍干前的分裝量(ml)凍干物的重量(g)溶解液溶解液添加量(ml)重配物的凝膠化溫度(℃)1絲裂霉素C0.04METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸2.3PEG40002.03NNaOH調(diào)至pH8.0水補充至100ml321.00.655水1.0322兩性霉素B1.0METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸3Na·2H2O3.5PEG40002.01NHCl或1NNaOH調(diào)至pH8.0水補充至100ml341.00.0747水1.0343羧芐青霉素鈉1.0METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸3Na·2H2O3.5PEG40002.01NHCl或1NNaOH調(diào)至pH8.0水補充至100ml341.00.0748水1.034</table>續(xù)表1<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="750">實施例凍干前的組成(W/V％)凍干前的凝膠化溫度(℃)凍干前的分裝量(ml)凍干物的重量(g)溶解液溶解液添加量(ml)重配物的凝膠化溫度(℃)4頭孢唑啉鈉0.5METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸3Na·2H2O3.5PEG40002.01NHCl或1NNaOH調(diào)至pH6.5水補充至100ml341.00.0700水1.0325制霉菌素(4400U/mg)0.1METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸3Na·2H2O3.5PEG40002.01NHCl或1NNaOH調(diào)至pH8.0水補充至100ml341.00.0660水1.0346吲哚美辛0.5METOLOSESM4000.7METOLOSESM150.7檸檬酸3Na·2H2O3.5PEG40002.01NHCl或1NNaOH調(diào)至pH8.0水補充至100ml321.00.06990.17％硼酸、0.11％硼酸、0.2％聚氧乙烯硬化蓖麻油的水溶液1.032</table></tables>續(xù)表1</tables>續(xù)表1</tables>續(xù)表1續(xù)表1</tables>續(xù)表1</tables>續(xù)表1權(quán)利要求1.一種凍干制劑，它是通過將一種含有藥理有效量的藥劑以及甲基纖維素(甲氧基含量在26～33％的范圍內(nèi))0.2～2.1(W/V)％、檸檬酸1.2～2.3(W/V)％、聚乙二醇0.5～13(W/V)％的并具有可逆性熱凝膠化特性的水性組合物凍干而制得。2.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，該制劑用于眼科，其中所說藥理上有效的藥劑選自抗病毒劑、抗真菌劑、抗菌物質(zhì)、抗過敏劑、抗炎癥劑、縮瞳劑、維生素類、抗青光眼劑、抗白內(nèi)障劑、碳酸脫水酶阻斷劑、免疫抑制劑、氨基酸類、外科助劑和纖維芽細胞增殖阻斷劑以及它們的混合物。3.如權(quán)利要求2所述的凍干劑，其中所說的藥劑選自腺苷阿拉伯糖苷、干擾素、兩性霉素B、制霉菌素、羧芐青霉素、青霉素G、頭孢唑啉、四環(huán)素、多粘菌素B、萬古霉素、阿米卡星、紅霉素、阿司匹林、吲哚美辛、乙酰膽堿、毒扁豆堿、輔羧酶、維生素B12輔酶、地匹福林、谷胱甘肽、Pirenoxine、乙酰唑啉胺、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、半胱氨酸、透明質(zhì)酸、α-糜蛋白酶和絲裂霉素C及它們的可藥用的鹽。4.如權(quán)利要求3所述的凍干制劑，其中所說的藥劑是絲裂霉素C。5.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，該制劑用于局部或皮膚科，其中所說藥理上有效的藥劑選自抗真菌劑、抗菌物質(zhì)和抗炎癥劑。6.如權(quán)利要求5所述的凍干制劑，其中所說的藥劑選自制霉菌素、四環(huán)素、阿米卡星、多粘菌素B、紅霉素、阿司匹林和吲哚美辛及它們的可藥用的鹽。7.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，該制劑用于投與體腔內(nèi)，其中所說藥理上有效的藥劑選自抗病毒劑、抗真菌劑、抗菌物質(zhì)、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、消炎劑和抗腫瘤劑。8.如權(quán)利要求7所述的凍干制劑，其中所說的藥劑選自干擾素、制霉菌素、四環(huán)素、阿米卡星、紅霉素、阿司匹林、吲哚美辛、羥柔比星和天冬酰胺酶。9.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其中所說的甲基纖維素的2.0％水溶液在20℃時的粘度為13～12000毫帕·秒。10.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其中所說的聚乙二醇的重均分子量為1000～50000，11.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其中所說用溶解液重新配制而成的可逆性熱凝膠化水性組合物的凝膠化溫度為約20℃～約40℃，該組合物在低于該溫度時為液體。12.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其中含有可藥用的緩沖劑、保存劑和增溶劑中的至少一種。13.如權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其中所說的溶解液為水或含有緩沖劑、保存劑和增溶劑中的至少一種的水溶液。14.一種凍干制劑，其中含有約1～約50重量％的甲基纖維素、約5～約60重量％的檸檬酸或其鹽(換算成檸檬酸)、約3～約88重量％的聚乙二醇以及約0.004～約70重量％的藥劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種凍干制劑，它是通過將一種含有有效量的藥劑以及0.2～2.1(W/V)％的甲基纖維素(甲氧基的含量為26～33％的范圍)、1.2～2.3(W/V)％的檸檬酸、0.5～13(W/V)％的聚乙二醇，并且具有可逆性熱凝膠化特性的水性組合物凍干而制得。本發(fā)明的凍干制劑直至在使用對水分不穩(wěn)定的藥劑之前一直能保持穩(wěn)定，在治療時只要加入適量的溶解液即可在施用的局部位置迅速地重新形成一種凝膠化的可逆性凝膠化水性組合物。文檔編號A61K9/14GK1164185SQ94195183公開日1997年11月5日申請日期1994年10月13日優(yōu)先權(quán)日1994年10月13日發(fā)明者武內(nèi)正史,鈴木浩惠,高橋利枝,丸山弘樹,佐佐木宮子,內(nèi)藤惠子,小熊徹,前田孚申請人:若素制藥株式會社