專利名稱：一種治療更年期綜合癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療更年期綜合癥的藥物。
背景技術(shù)：
女性更年期綜合癥是女性卵巢功能逐漸衰退至完全消失的過渡期內(nèi)，由于生理和心理改變而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀，除月經(jīng)失調(diào)外，烘熱汗出是典型的臨床癥狀，可伴有煩燥易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、血壓波動、腰腿酸痛等。中醫(yī)辯證分為陰虛內(nèi)熱證、陰虛精虧證、陰虛肝旺證、肝腎陰虛證、陰虛血燥證、心腎不交證、脾腎陽虛證。臨床上以陰虛內(nèi)熱證為主，主要癥狀為烘熱汗出，潮熱面紅、手足心熱、口干便秘、心煩不寧、失眠多夢、月經(jīng)先期、量少，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。由于卵巢功能衰退，內(nèi)分泌失調(diào)，下丘腦-垂體-卵巢的反饋系統(tǒng)失常，導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)烘熱汗出，潮熱面紅、失眠、心煩等癥狀，95％患者存在植物神經(jīng)功能失調(diào)，且以交感神經(jīng)功能偏亢為特征。
西藥對癥治療藥物有安定、多慮平、谷維素、維生素E等；雌激素替代療法有口服己烯雌酚、尼爾雌醇、雌-孕激素聯(lián)合，這些治療雖部分緩解癥狀，但由于藥物的長期服用產(chǎn)生毒副作用，特別是擔(dān)憂雌激素誘發(fā)乳腺腫瘤，更增加了患者的疑慮，使臨床應(yīng)用受到嚴(yán)格限制。
多年來中醫(yī)對更年期綜合癥的治療基于腎虛為本的共同認(rèn)識，形成補(bǔ)腎為主的治療方法，有更年安癥、更年康片、更年寧丸、補(bǔ)腎寧片、坤寶丸、更年靈膠囊、更年舒片、婦寧康片、舒服神靈等。目前市場上無治療女性更年期綜合癥陰虛內(nèi)熱證的中成藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，而提出一種具有疏肝解郁，滋陰潛陽，安神定志功效的治療更年期綜合癥的藥物。
本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是一種治療更年期綜合癥的藥物，該藥物由下述重量配比的原料制成郁金5-15％熟地黃 10-20％制何首烏 1-10％鉤藤5-15％五味子 1-10％ 首烏藤1-10％酸棗仁 10-20％ 遠(yuǎn)志1-10％ 浮小麥5-15％梔子1-10％琥珀1-5％ 百合 1-10％膽南星 1-10％。
進(jìn)一步地，其中各原料的重量配比是
郁金8-13％ 熟地黃 12-18％制何首烏 5-10％鉤藤8-15％ 五味子 3-8％ 首烏藤3-8％酸棗仁 12-18％遠(yuǎn)志3-8％ 浮小麥8-15％梔子3-8％ 琥珀2-5％ 百合 5-10％膽南星 3-8％。
進(jìn)一步地，其中各原料的重量配比是郁金10％熟地黃 14％制何首烏 7％鉤藤10％五味子 5％ 首烏藤5％酸棗仁 14％遠(yuǎn)志5％ 浮小麥10％梔子5％ 琥珀3％ 百合 7％膽南星 5％。
本發(fā)明有如下優(yōu)點用于情志不暢，陰虛陽亢所致更年期綜合癥出現(xiàn)的心煩焦慮，失眠健忘，潮熱汗出，眩暈耳鳴，血壓增高等癥狀的藥物。該配方共奏舒肝解郁，滋陰潛陽，安神定志之功，對更年期綜合癥出現(xiàn)的心煩焦慮、失眠健忘、潮熱汗出、眩暈耳鳴治療有殊功。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。
實施例1一種治療更年期綜合癥的藥物，由下述配比的原料制成郁金220g熟地黃 308g制何首烏 154g鉤藤220g五味子 110g首烏藤110g酸棗仁 308g遠(yuǎn)志110g浮小麥220g梔子110g琥珀60g 百合 154g膽南星 110g該配方的制備過程如下(1)以上十三味，取琥珀粉、20％的鉤藤粉碎成細(xì)粉，備用；(2)剩余鉤藤、五味子、酸棗仁、制何首烏粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用60％乙醇作溶劑浸漬48小時后，緩緩進(jìn)行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓干燥成干膏，粉碎，備用；(3)其余郁金等8味加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過(分子膜過濾)，截留液濃縮至一定程度，加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置過夜，濾取上清液，回收乙醇，濾液濃縮成稠膏，加入鉤藤、琥珀細(xì)粉及干浸膏粉，混勻，減壓干燥成干膏，加適量輔料，用乙醇制粒，壓片，制成1000片，包薄膜衣，即得。
實施例2
治療更年期綜合征藥物配方2郁金176g熟地黃 286g制何首烏 110g鉤藤176g五味子 88g 首烏藤88g酸棗仁 286g遠(yuǎn)志88g 浮小麥176g梔子88g 琥珀55g 百合 110g膽南星 88g制備工藝及過程同實施例1。
實施例3治療更年期綜合征藥物配方郁金264g熟地黃 352g制何首烏 176g鉤藤264g五味子 132g首烏藤132g酸棗仁 352g遠(yuǎn)志132g浮小麥264g梔子132g琥珀70g 百合 176g膽南星 132g制備工藝及過程同實施例1。
實驗實施例一、穩(wěn)定性試驗本實驗對治療更年期綜合癥藥物進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，實施例1、實施例2、實施例3的樣品批號分別為991201、991202、991203，考察條件為常溫下放置0、1、2、3、6、12、18、24個月，密封放置?？疾旖Y(jié)果表明，該藥物在常溫放置24個月，其外觀及含量等均未發(fā)生明顯變化。
表1、治療更年期綜合癥藥物的長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(一)樣品批號991201生產(chǎn)日期1999年12月

表2、治療更年期綜合癥藥物長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(二)樣品批號991202生產(chǎn)日期1999年12月

表3、治療更年期綜合癥藥物長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(三)樣品批號991203生產(chǎn)日期1999年12月

二、主要藥效學(xué)與毒理學(xué)研究主要藥效學(xué)研究試驗?zāi)康尿炞C本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物的主要藥效作用，為臨床用藥提供依據(jù)。
本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物是以郁金、熟地、酸棗仁等多味中藥組成的復(fù)方制劑，具有舒肝解郁、滋陰潛陽、安神定志功能，臨床用于治療情志不暢，陰虛陽亢所致更年期綜合癥。為驗證其主要藥理作用，我們以更年安片為陽性對照藥，觀察了本品對戊巴比妥鈉所致睡眠的協(xié)同作用及小鼠自主活動的影響，對去勢大鼠激素水平的影響等項試驗，結(jié)果如下1、鎮(zhèn)靜試驗對小鼠自主活動次數(shù)的影響取18-20g昆明種小鼠60只，按體重隨機(jī)分成5組，每組12只，分別為本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物高中低劑量組，給藥量為8.8g生藥/Kg，4.4g生藥/Kg及2.2g生藥/Kg，相當(dāng)于人用劑量的20、10、5倍(以公斤體重計算)，用更年安片0.9g/Kg做陽性對照藥，空白對照組給水0.5ml/只，每日給藥一次，連續(xù)7天，于末次給藥1小時后將小鼠按拉丁方順序排列，放入XZ-4型小鼠自主活動儀內(nèi)記錄5分鐘內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。
試驗結(jié)果表明小鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物8.8g生藥/Kg，4.4g生藥/Kg及2.2g生藥/Kg，對小鼠自主活動次數(shù)有一定的抑制作用，與空白對照組比較差異有顯著性意義(p＜0.01)。
對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響用昆明種小鼠，按體重隨機(jī)分為5組，每組10只，每天灌胃給藥，連續(xù)7天，于末次給藥1小時后，腹腔注射0.5％戊巴比妥鈉50mg/Kg(閾下催眠劑量)以給藥后15分鐘內(nèi)小鼠翻正反射消失達(dá)1分鐘以上的小鼠作為入睡的指標(biāo)，記錄睡眠動物個數(shù)，用卡方檢驗，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。
試驗結(jié)果表明小鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物，在8.8g生藥/Kg劑量下，對戊巴比妥鈉閾下催眠劑量有一定的協(xié)同作用，睡眠百分率為80％，與空白對照組比較差異有顯著性意義。
對戊巴比妥鈉催眠作用的影響用昆明種小鼠，按體重隨機(jī)分為5組，每組10只，每日灌胃給藥，連續(xù)7天，于末次給藥后1小時，腹腔注射0.5％戊巴比妥鈉75mg/Kg(動物產(chǎn)生翻正反射消失的催眠劑量)，觀察小鼠睡眠潛伏期(從給藥開始至翻正反射消失的時間)和維持時間，與空白對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。
試驗結(jié)果表明小鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物7天后，對戊巴比妥鈉催眠劑量有一定的協(xié)同作用，可縮短小鼠睡眠時間，與空白對照組比較差異有顯著性意義。
2、抗焦慮試驗(1)、嗎啡引起舉尾反應(yīng)的影響用昆明種小鼠，按體重隨機(jī)分為6組，每組10只，每日灌胃給藥，連續(xù)7天，于末次給藥1小時后，肌肉注射鹽酸嗎啡20mg/Kg，觀察小鼠由興奮、緊張引起的豎尾反應(yīng)潛伏期(以注射嗎啡后出現(xiàn)豎尾反應(yīng)癥狀的時間為豎尾反應(yīng)潛伏期)，與空白對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。
試驗結(jié)果表明小鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物7天后，能延長嗎啡引起的小鼠豎尾反應(yīng)潛伏期，與模型組比較差異有顯著性意義。
(2)、失望和不動行為的影響——尾懸掛法取昆明種小鼠，按體重隨機(jī)分為6組，每組10只，每日灌胃給藥，連續(xù)7天，于末次給藥1小時后，將小鼠尾尖部用膠布固定于臺架邊緣，使小鼠頭向下懸掛，小鼠出現(xiàn)不動時記錄時間，累計記錄6分鐘內(nèi)小鼠不動的時間，比較各組間的差異。
試驗結(jié)果表明小鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物7日后，小鼠懸掛不動的時間影響不明顯(P＞0.05)。
3、對動物激素水平的影響(1)對小鼠性器官發(fā)育的影響取體重10-12g離乳小鼠75只，按體重隨機(jī)分為5組，每組15只，每天灌胃給藥，連續(xù)給藥15天，于末次給藥1小時后，將小鼠處死，解刨取子宮，稱重，計算子宮的臟器系數(shù)，比較各組間的差異。
試驗結(jié)果表明雌性幼鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物，對幼鼠子宮有明顯增重作用，與空白對照組比較有顯著性意義(P＜0.01)。
(2)對去勢雌性大鼠激素水平的影響取180-190g雌性大鼠，用40mg/Kg戊巴比妥鈉麻醉，切除雙側(cè)卵巢，按體重隨機(jī)分為5組，分別為模型組，本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物大、中、小劑量組，給藥量為8.8g生藥/Kg，4.4g生藥/Kg及2.2g生藥/Kg，用更年安片0.9g生藥/Kg作陽性對照藥，另設(shè)假手術(shù)組為空白對照組，空白對照組與模型組給同體積水，每日給藥一次，連續(xù)給藥30天，于末次給藥1小時后，每組眼眶靜脈叢取血，測血清中雌二醇含量及睪酮含量，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。
試驗結(jié)果表明雌性大鼠經(jīng)切除雙側(cè)卵巢有血清雌二醇含量明顯下降，經(jīng)服用本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物血清雌二醇含量明顯升高。
4、結(jié)論本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物是以郁金、熟地、酸棗仁等多味中藥組成的復(fù)方制劑，具有舒肝解郁、滋陰潛陽、安神定志作用，臨床上用于治療更年期綜合癥。動物實驗表明(1)本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物有一定的鎮(zhèn)靜、催眠作用，在8.8g生藥/Kg劑量下，對戊巴比妥鈉閾下及催眠劑量有一定的協(xié)同作用，可縮短小鼠的睡眠潛伏期。延長小鼠睡眠時間，對小鼠自主活動次數(shù)有一定的抑制作用，與空白對照組比較差異有顯著性意義(P＜0.01)，提示本品有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用。
(2)本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物有一定的抗焦慮作用，能延長嗎啡引起的小鼠豎尾反應(yīng)潛伏期，與模型組比較有顯著性意義(P＜0.05)。
(3)本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物有提高動物雌激素水平的作用，雌性幼鼠灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物，對幼鼠子宮有明顯增重作用，與空白對照組比較差異有顯著性意義(P＜0.01)，雌性大鼠經(jīng)切除雙側(cè)卵巢有血清雌二醇含量明顯降低，服用本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物，可使血清雌二醇含量明顯升高，提示本品有提高動物激素水平的作用。
綜上所述，本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物具有一定的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、提高低下的激素水平等作用，用于治療更年期綜合癥與臨床藥理作用取得一致的結(jié)果。
毒理學(xué)研究1、急性毒性試驗本試驗用選體重18-20g昆明種小鼠20只，每只小鼠以0.88g/ml濃度，0.8ml/20g體積灌胃給藥，一日1次。累積劑量為35.2g/kg(277.02g生藥/kg，臨床日用最大劑量為0.3g生藥/kg)，相當(dāng)于臨床用量的629倍。給藥后即刻觀察動物反應(yīng)，并連續(xù)觀察7天，結(jié)果小鼠全部存活，體重增加，肉眼觀察未見明顯毒性反應(yīng)。
2、長期毒性試驗觀察連續(xù)灌胃本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物90天，對大鼠所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，首先出現(xiàn)的癥狀和嚴(yán)重程度，毒副反應(yīng)的靶器官及其恢復(fù)和發(fā)展情況。確定無毒反應(yīng)劑量，為擬訂臨床人用安全劑量提供參考。
試驗結(jié)果(1)一般狀況給藥90天及停藥14天期間，無一例死亡，各組大鼠的自主活動、飲水、攝食、排泄等均未見異常反應(yīng)。各組動物體重增加，與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)。
(2)血液學(xué)指標(biāo)給藥90天后及停藥14天后，各給藥組大鼠血液學(xué)指標(biāo)(RBC、HB、PLT、WBC及分類)均在正常值范圍內(nèi)，與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)(3)血液生化學(xué)指標(biāo)給藥90天后及停藥14天后，各給藥組血液生化學(xué)指標(biāo)(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BiL、C rea、T-CHO)均在正常值范圍內(nèi)，與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)。
臟器系數(shù)給藥90天及停藥14天后，各給藥組大鼠的臟器系數(shù)與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)病理組織學(xué)檢查給藥90天及停藥14天后，肉眼觀察各給藥組主要臟器未見明顯改變，病理組織學(xué)檢查也未見明顯異常。
試驗結(jié)論本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物的藥粉按35.2、17.6、8.8g生藥/kg劑量給予大鼠灌胃，連續(xù)90天，大鼠一般狀況、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、臟器系數(shù)及病理組織學(xué)檢查均未見異常。提示該藥在上述劑量下，未表現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。
臨床研究本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物是純中藥制劑，由郁金、熟地、制何首烏、鉤藤、五味子，夜交藤酸棗仁、遠(yuǎn)志、浮小麥、梔子、琥珀粉、百合、膽南星等中藥組成，具有舒肝解郁、滋陰潛陽、安神定驚之功效，臨床適用于情志不暢、陰虛肝旺所致的更年期綜合癥的治療。
根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，采用單盲隨機(jī)試驗方法，對所選病例進(jìn)行平行配對，隨機(jī)分組。設(shè)計觀察總例數(shù)400例，其中治療組300例，對照組100例，對照藥物選擇天津樂仁堂制藥廠生產(chǎn)的更年安片。臨床驗證醫(yī)院按驗證計劃要求，統(tǒng)一表格，作出詳細(xì)記錄，認(rèn)真寫好病歷。門診觀察注意控制可變因素，注意觀察不良反應(yīng)和未預(yù)料到的毒副作用，追蹤隨訪。臨床資料處理等級資料采用RIDIT分析，計量資料采用T檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，在總療效、癥狀、體癥、舌象、脈象及病情、病程、理化檢驗與療效關(guān)系等方面作出組內(nèi)和組間比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理和評價。對每個病例進(jìn)行為期一個月的隨訪。
臨床驗證結(jié)果表明，本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物治療更年期綜合癥具有和更年安片相似的療效，且療效滿意，結(jié)論如下1、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物治療更年期綜合癥療效確切。其顯愈率為62.33％，有效率為90.33％。與更年安片比較，療效相似。
2、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物對不同病情程度更年期綜合癥患者的療效相似。
3、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物對不同病程更年期綜合癥患者的療效相似。
4、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物可有效緩解更年期綜合癥引起的煩躁不安、面紅潮熱、易汗、眩暈、失眠、耳鳴、腰膝酸痛等主要癥狀，對月經(jīng)失調(diào)有一定的調(diào)節(jié)作用。
5、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物對更年期限綜合癥患者的舌脈象有較好的改善作用。
6、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物治療更年期綜合癥近期療效滿意。
7、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物治療更年期綜合癥無明顯毒副作用。
8、本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物劑型合理，攜帶使用方便。
綜上所述，本發(fā)明治療更年期綜合癥藥物治療更年期綜合癥適應(yīng)證明確，組方科學(xué)，療效確切，無副作用，可在臨床推廣使用。
權(quán)利要求
1.一種治療更年期綜合癥的藥物，其特征在于該藥物由下述重量配比的原料制成郁金5-15％熟地黃 10-20％制何首烏 1-10％鉤藤5-15％五味子 1-10％ 首烏藤1-10％酸棗仁 10-20％ 遠(yuǎn)志1-10％ 浮小麥5-15％梔子1-10％琥珀1-5％ 百合 1-10％膽南星 1-10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療更年期綜合癥的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是郁金8-13％熟地黃 12-18％制何首烏 5-10％鉤藤8-15％五味子 3-8％ 首烏藤3-8％酸棗仁 12-18％ 遠(yuǎn)志3-8％ 浮小麥8-15％梔子3-8％ 琥珀2-5％ 百合 5-10％膽南星 3-8％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療更年期綜合癥的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是郁金10％ 熟地黃 14％ 制何首烏 7％鉤藤10％ 五味子 5％首烏藤5％酸棗仁 14％ 遠(yuǎn)志5％浮小麥10％梔子5％ 琥珀3％百合 7％膽南星 5％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療更年期綜合癥的藥物，由郁金、熟地黃、制何首烏、鉤藤、五味子、首烏藤、酸棗仁、遠(yuǎn)志、浮小麥、梔子、琥珀、百合、膽南星按一定配比制成；本發(fā)明用于情志不暢，陰虛陽亢所致更年期綜合癥出現(xiàn)的心煩焦慮，失眠健忘，潮熱汗出，眩暈耳鳴，血壓增高等癥狀的藥物。該配方共奏舒肝解郁，滋陰潛陽，安神定志之功，對更年期綜合癥出現(xiàn)的心煩焦慮、失眠健忘、潮熱汗出、眩暈耳鳴治療有殊功。
文檔編號A61K35/10GK1836724SQ200510055678
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日
發(fā)明者王建國 申請人:浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司