專利名稱：一種治療子宮肌瘤的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療子宮肌瘤的中藥制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。
背景技術：
子宮肌瘤又稱子宮纖維瘤，是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，生育期婦女發(fā)病率約為25%，在女性所有良性腫瘤中約占51. 87%，由其引起的疼痛、炎性腫脹等是其常見并發(fā)癥。其最常見的臨床癥狀為子宮出血，下腹疼痛和痛經，壓迫癥狀，陰道分泌物增多， 貧血，甚至造成不孕，嚴重地影響著婦女的身體健康和日常生活工作，如不及時治療，有可能轉變?yōu)閻盒阅[瘤。目前對于子宮肌瘤的病因和發(fā)病機制復雜，經典的研究認為子宮肌瘤是一種卵巢性激素依賴性良性腫瘤，雌激素在其發(fā)生中起關鍵作用，雌激素的過度作用促進了子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展。臨床上對子宮肌瘤的治療一般采用米非司酮、雄性激素、雷公藤多甙等藥物和手術治療，以上藥物治療后子宮肌瘤雖有縮小，但副作用大，通常會影響人體內部正常的激素分泌水平，破壞人體正常生理平衡，出現(xiàn)不同程度的男性化特征，停藥后肌瘤又重新生長，最終難以徹底得到根治。手術治療的效果好，然而手術治療給患者帶來較大的創(chuàng)傷，延長恢復期，患者接受能力差。祖國醫(yī)學把子宮肌瘤包括在“癥瘕”、“帶下”、“崩漏”等疾病中，中醫(yī)認為其病機為氣滯、血瘀、痰濕，七情太過，肝失條達，沖任失調等原因。中醫(yī)對子宮肌瘤的治療，以破血消堅，理氣化滯為主要法則，在化瘀的基礎上必須疏肝理氣，調理沖任，以治其本。由于人們對中醫(yī)藥理論精華的重新再認識，用中醫(yī)藥的方法來解決子宮肌瘤問題越來越受到重視，中藥在子宮肌瘤治療上，有以下優(yōu)勢1.治療效果顯著；2.無毒副作用；3.無手術創(chuàng)傷；4.患者恢復快。因此，用中醫(yī)藥來解決臨床上子宮肌瘤問題已成為發(fā)展的新動向，能夠達到標本兼治，副作用小的絕對優(yōu)勢，對此類藥物的研制與開發(fā)有著廣闊的發(fā)展前景。介于此，我們先后申請了發(fā)明專利并獲得了授權，申請?zhí)枮?2153455. 1專利申請文件中，主要是從制劑處方，劑型制備工藝等方面的保護，本發(fā)明是在此基礎上進行大量的實驗研究，以進一步完善工藝制備方法，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度為目的，而創(chuàng)造性的研制成功的一種治療子宮肌瘤的中藥制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種起療效優(yōu)越、制備工藝更加科學合理、質量穩(wěn)定的治療子宮肌瘤的中藥口服制劑。本發(fā)明制備出來的藥物經過相應的藥效學試驗研究，結果表明該中藥制劑療效穩(wěn)定、有效、可靠。本發(fā)明技術方案是由下述工藝制備而成A.原料組成牡蠣210份，制香附1 份，三棱64份，莪術64份，土鱉蟲64份，黨參64份，白術64份，吳茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鶴草1 份，牡丹皮1 份；
B.將上述A中11味中藥原料，按下述步驟操作(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加水浸泡，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用適量環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水，并調節(jié)水液ρΗ值 4. 5-6. 5，加熱提取，提取兩次，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70% -90%，冷藏后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。上述口服劑型為丸劑、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑；其中優(yōu)
選為硬膠囊劑。本發(fā)明技術方案具體是由以下步驟制備而成(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加8-12倍量水浸泡0. ^!_2h，水蒸氣蒸餾2- 提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用2-6倍量β -環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水8-12倍量，并調節(jié)水液PH值4. 5-6. 5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70%-90%，冷藏12-3 后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成80-120目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成80-120目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。本發(fā)明優(yōu)選技術方案是由以下步驟制備而成(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加10倍量水浸泡0. ，水蒸氣蒸餾池提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用4倍量β-環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水10倍量，并調節(jié)水液 PH值5. 5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達80%，冷藏24h后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成100 目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成100目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。本發(fā)明技術方案在實際的研究過程當中，相比于在先申請的專利02153455. 1，主要具有以下創(chuàng)造性的有益技術效果1.藥材的提取、純化和成型研究A.本發(fā)明的中藥制劑由牡蠣、制香附、三棱和莪術等11味中藥材組成，其組方精簡得當；其中香附、牡丹皮、白術、吳茱萸四味藥材中含有大量的揮發(fā)油類和水溶性有效成分，因此，先將其進行水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油后，并采用β -環(huán)糊精包合或其它適宜的溶劑溶解后加入藥物中，以保證其穩(wěn)定性和后續(xù)工藝的可操作性。水溶液留用，然后將藥渣與白花蛇舌草、仙鶴草、黨參一起進行再次水提。這樣既可以減少操作步驟，又能盡可能地提取各種不同理化性質的有效成分，同時還達到提高提取效率的作用。B.本發(fā)明的中藥制劑處方中，以牡蠣為君藥，具有化痰軟堅，斂陰潛陽，止汗?jié)π?。另外，牡蠣質地堅硬，吸水性較差，但纖維性弱，易于粉碎，因此考慮到最大限度的發(fā)揮其功效，所以我們將之粉碎成細粉入藥；同理，根據三棱、莪術、土鱉蟲3味藥材的物理特性，也適合直接打粉入藥，三棱、莪術質地堅硬，煎煮提取吸水性差，但粉性較大，易于粉碎；土鱉蟲屬于動物藥，較為稀貴，加熱提取動物蛋白易遭到破壞，因此適合研末。此外，還能夠起到“藥輔合一”的作用，充分體現(xiàn)了中藥制劑制備的靈活度和創(chuàng)新性。C、由于白花蛇舌草含有車葉草甙酸、去乙酸基車葉草甙酸、齊墩果酸等；仙鶴草含有鞣花酸、鶴草酚、沒食子酸、咖啡酸等；黨參含有三萜類化合物、香草酸、煙酸等多種有機酸類物質，因此采用一定PH值的酸水提取效率較高，能充分游離有機酸。2.臨床應用研究由于本發(fā)明內容是在申請?zhí)枮?2153455. 1基礎上改進而來，因此我們在臨床研究階段重點考察與該公開技術方案的對比。由于兩者處方組成及比例相同的中藥制劑制備工藝，本著平行、合理、節(jié)約的對比實驗原則，我們在研究中摒除劑型不同帶來療效不同的必然干擾，僅比較二者在藥材提取純化工藝中的藥效差異，即分別將二者均按照各自的提取工藝方案制成干膏粉然后灌裝膠囊服用的方式進行比較，本發(fā)明藥物制備以優(yōu)選技術方案為代表進行研究，具體內容如下一、資料與方法1. 一般材料選擇2009年1月 2010年12月在西安步長醫(yī)院就診的病例，根據臨床癥狀、婦科檢查及B超、CT檢查診斷為子宮腺肌病患者180例，年齡觀-55之間，臨床癥狀主要以月經量過多、疼痛、血崩漏下不止、帶下增多、墜胎、小產、不產等。所有患者婦科內診檢查，子宮體均較正常大。B超或CT檢查均有子宮均勻增大，部分患者有子宮肌瘤，診刮病理回報均排除無癌病變。所有患者治療前曾用中藥或西藥間斷治療過，效果不佳?；颊呔鶡o全身疾患，肝腎功能正常，不孕患者未發(fā)現(xiàn)其他原因不孕。2.藥物2. 1本發(fā)明藥物⑴取制香附U8g、牡丹皮U8g、白術64g、吳茱萸64g加10倍量水浸泡0. 5h,水蒸氣蒸餾3h提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用4倍量β -環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；( 取藥渣與白花蛇舌草210g、仙鶴草126g、 黨參64g加水10倍量，并調節(jié)水液pH值5. 5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達80%，冷藏24h后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成100目細粉后備用；C3)取三棱64g、莪術64g、牡蠣210g、土鱉蟲64g粉碎成100目細粉備用；(4)將0)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物及適宜輔料灌裝膠囊，0. 4g/粒。2. 2申請?zhí)枮?2153455. 1藥物取三棱64g、莪術64g、制香附U8g、牡丹皮128g, 粉碎成細粉備用；取牡蠣210g、土鱉蟲64g、白花蛇舌草210g、仙鶴草U6g、吳茱萸64g、黨參64g、白術64g，加水煎煮2次，第一次煎1. 5小時，第二次煎1. 0小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮成清膏，加乙醇使含醇量達50%，冷藏M小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，并繼續(xù)濃縮成稠膏，與上述細粉攪勻，真空干燥，干膏粉碎，加入與本發(fā)明藥物相同的輔料灌裝膠囊， 0.知/粒。3.治療方法將患者分為三組，分別為空白對照、本發(fā)明藥物組及申請?zhí)枮?02153455. 1藥物組，空白對照組患者不服用任何藥物及其它治療，僅正常休息工作及飲食。 其余兩組患者于就診明確診斷后均給予口服藥物膠囊治療，于月經期干凈后第1天開始服用，飯前半小時口服，每天2次，4粒/次，連服30d，每次30d為一療程，一個療程后復查，根據病情變化決定第2、3療程。4.觀察指標治療1、2、3個月后，觀察以下指標⑴月經情況記錄月經周期、經期、經量情況，其中以衛(wèi)生巾量來比較月經量的變化。( 痛經程度及療效判斷采用國際通用的慢性疼痛分級問卷法。根據問卷所得計算其疼痛強度3(0 100分)，影響活動程度(0 100分)，活動力喪失為(0 6點)，按以下標準分級①0級疼痛強度為0，活動能力喪失為0 ；②1級疼痛強度< 50，活動能力喪失< 3點；③2級疼痛強度> 50，活動能力喪失< 3點；④3級，活動能力喪失為3點或4點，不論疼痛強度；⑤4級活動能力喪失為5點或6點，不論疼痛強度，評級越高，表示痛經越重。痛經療效判斷標準①完全緩解治療后痛經癥狀完全消失；②明顯緩解治療后疼痛評級降低2個級別以上(包括2 個級別)，但痛經未完全消失；③部分緩解治療疼痛評級降低2個級別以內；④無效治療后疼痛評級無降低；⑤復發(fā)治療后痛經一度緩解或消失；后又出現(xiàn)程度同前。( 子宮體積大小，盆腔超聲檢查測定子宮體積大小，計算公式為(cm3) = 0.523XaXbXC(a、b、C分別代表子宮的三維徑線半徑)。⑷血清CAim測定，采用放射免疫法測定血清CA125，以血清 CA125 ^ 35Ku/L為陽性判斷標準。(5)卵泡發(fā)育及妊娠情況對子宮腺肌病合并不孕患者于月經后第10天開始用超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，并統(tǒng)計妊娠率。二、結果1.月經情況患者服用藥物1 2個月后月經周期逐漸恢復正常，月經期明顯縮短，月經量明顯減少[衛(wèi)生巾規(guī)格(30X10cm)]，與空白對照組比較，均有顯著性差異，同時兩組用藥組對比，本發(fā)明組在月經量減少方面的治療比申請?zhí)?2153455. 1組更有優(yōu)勢，達到顯著性差異，結果見表1。表1患者治療前后月經變化情況
權利要求
1.一種治療子宮肌瘤的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成A.原料組成牡蠣210份，制香附1 份，三棱64份，莪術64份，土鱉蟲64份，黨參64 份，白術64份，吳茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鶴草1 份，牡丹皮1 份；B.將上述A中11味中藥原料，按下述步驟操作(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加水浸泡，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用適量環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水，并調節(jié)水液PH值
2.如權利要求1所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成Α.原料組成牡蠣210份，制香附1 份，三棱64份，莪術64份，土鱉蟲64份，黨參64 份，白術64份，吳茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鶴草1 份，牡丹皮1 份； B.將上述A中11味中藥原料，按下述步驟操作(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加8-12倍量水浸泡，水蒸氣蒸餾2- 提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用2-6倍量β-環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水8-12倍量，并調節(jié)水液ρΗ 值4. 5-6. 5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70% -90%,冷臧12-3 后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成80-120目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成80-120目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。
3.如權利要求2所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成A.原料組成牡蠣210份，制香附1 份，三棱64份，莪術64份，土鱉蟲64份，黨參64 份，白術64份，吳茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鶴草1 份，牡丹皮1 份；B.將上述A中11味中藥原料，按下述步驟操作(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加10倍量水浸泡，水蒸氣蒸餾池提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用4倍量β -環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水10倍量，并調節(jié)水液ρΗ值
4.5-6. 5，加熱提取，提取兩次，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70% -90%，冷藏后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。
5.5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達80%，冷藏24h后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成100目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成100目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型。4.如權利要求1-3任一權利要求所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑，其特征在于它是丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、片劑或口服液體制劑。5.如權利要求4所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑，其特征在于它是硬膠囊劑。
6.如權利要求1所述的的治療子宮肌瘤的中藥制劑的制備工藝，其特征在于它是由下述步驟制備而成(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加水浸泡，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用適量環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水，并調節(jié)水液PH值·4.5-6. 5，加熱提取，提取兩次，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70% -90%，冷藏后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型，即得。
7.如權利要求6所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑的制備工藝，其特征在于它是由下述步驟制備而成(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加8-12倍量水浸泡，水蒸氣蒸餾2- 提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用2-6倍量β-環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水8-12倍量，并調節(jié)水液ρΗ 值4. 5-6. 5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達70% -90%,冷藏12-3 后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成80-120目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成80-120目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型，即得。
8.如權利要求7所述的治療子宮肌瘤的中藥制劑的制備工藝，其特征在于它是由下述步驟制備而成(1)取處方量的制香附、牡丹皮、白術、吳茱萸加10倍量水浸泡，水蒸氣蒸餾北提取揮發(fā)油后，收集揮發(fā)油，并用4倍量β-環(huán)糊精包合或溶劑溶解后備用，藥液濾過后備用，藥渣留用；(2)取(1)中藥渣與處方量的白花蛇舌草、仙鶴草、黨參加水10倍量，并調節(jié)水液ρΗ值·5.5，加熱提取，提取兩次，每次lh，合并提取液，濾過，與(1)中濾液合并后，加入乙醇使含醇量達80%，冷藏24h后離心分離，上清液濃縮回收乙醇至無醇味，并干燥粉碎成100目細粉后備用；(3)取處方量的三棱、莪術、牡蠣、土鱉蟲粉碎成100目細粉備用；(4)將O)、(3)中細粉混合均勻，加入揮發(fā)油包合物或揮發(fā)油溶液及適宜輔料制備成各種口服劑型，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療子宮肌瘤的中藥制劑及其制備方法，由牡蠣210份，制香附128份，三棱64份，莪術64份，土鱉蟲64份，黨參64份，白術64份，吳茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鶴草126份，牡丹皮128份作為原料，按照一定的工藝進行提取純化后，與藥劑學上可接受的輔料而制成的一種中藥制劑。本發(fā)明所述的中藥制劑具有制備工藝簡單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點。
文檔編號A61K35/56GK102274459SQ20111021892
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月1日 優(yōu)先權日2011年8月1日
發(fā)明者趙濤 申請人:陜西步長制藥有限公司