專利名稱：作為C-MET抑制劑的6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[l,2,4 ...的制作方法
作為C-MET抑制劑的6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3- (2-甲基-2H-吲唑-5-基硫代)-[I ’ 2, 4]三唑并[4, 3-B]噠嗪
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及癌癥的治療。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的C-Met受體信號(hào)通路的抑制劑。
C-Met表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生。HGF/c-Met信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常與腫瘤形成和進(jìn)展有關(guān)。腫瘤細(xì)胞C-Met受體的調(diào)節(jié)異常增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲/ 轉(zhuǎn)移和對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗。(Porter 等人，Small molecule c-Met kinase inhibitors: areview of recent patents,Expert Opinion on Therapeutic20· (2),159—177)。
已經(jīng)報(bào)道了多種c-Met受體抑制劑(c-Met抑制劑)。例如，專利合作條約(PCT) 國(guó)際公開 WO 2008051808 A2、W0 2008/051805 A3 和 WO 2009/106577 Al 公開了用于治療癌癥的化合物。
盡管已經(jīng)報(bào)道了包括C-Met抑制劑的用于治療多種癌癥的化合物，但這些化合物中的一些不夠有效。一些化合物缺乏持續(xù)的功效，一些具有不令人滿意的藥物動(dòng)力學(xué) /藥效學(xué)(PK/H)),并且一些具有不令人滿意的代謝性質(zhì)。(Xiangdong等人，rrefltfe in Molecular Medicine (2010) 16 (I), 41-42 ;還參見Diamond S 等人，Species-specificmetabolism of SGX523 by aldehyde oxidase and the toxicological implications,Drug Metab Dispos. 2010,38(8) :1277-85)。
因此，亟需對(duì)癌癥的治療強(qiáng)有力和有效的新化合物。特別地，亟需強(qiáng)有力的化合物。此外，亟需具有持續(xù)功效的化合物。此外，亟需具有用于治療癌癥的可接受的ρκ/ro性質(zhì)的化合物。本發(fā)明提供了表現(xiàn)出高效能、持續(xù)的臨床前療效和用于治療c-Met介導(dǎo)的癌癥的可接受的ρκ/ro性質(zhì)的新化合物。
本發(fā)明的化合物為下式的化合物或其藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥物可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的鹽,其中所述鹽為鹽酸鹽、硫酸氫鹽或甲磺酸鹽。
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽以及一種或多種藥物可接受的載體或稀釋劑。
4.治療選自胃癌、惡性膠質(zhì)瘤和胰腺癌的癌癥的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物或鹽。
5.用于治療的權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽。
6.用于治療胃癌、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌或結(jié)直腸癌的權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽。
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽在制備用于治療選自胃癌、胰腺癌和惡性膠質(zhì)瘤的癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療由c-Met受體活性介導(dǎo)的癌癥的c-Met抑制劑(本文公開的)或其藥物可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/501GK103002898SQ201180037192
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者Z.吳 申請(qǐng)人:伊萊利利公司