專利名稱：4-亞氨基喹啉，其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
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本發(fā)明的對象是4-亞氨基喹啉，它們的制備方法及其應(yīng)用。
在1958年發(fā)表的一篇出版物(M.Harfenist和E.Magnien，J.Amer.Chem.Soc.1958，80，6080)中曾敘及了帶有亞氨基喹啉以及還帶有其它稠合環(huán)的化合物可作為合成中的中間體化合物。其它的研究工作記述了吡咯并〔3，2-c〕喹啉(T.Tanaka，N.Taga，M.Miyazaki和I.Iijima，J.C.S.PerkinTrans.1.1974，2110)和異惡唑并〔4，3-c〕喹啉(P.Roschger和W.Stadlbauer，LiebigsAnn.Chem.1990，821;ibid1991，401)的制備。但這些化合物在藥物學(xué)方面令人感興趣的用途尚未被證實。不久前報道吡咯并〔4，3-c〕喹啉具有抗炎癥作用(EP0476544A1)。
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，某些4-亞氨基喹啉經(jīng)證實具有很高的抗病毒作用。
本發(fā)明的對象是下面式1所示的化合物，
以及它們的互變異構(gòu)體形式，通式Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc，以純的形式或以混合形式的光學(xué)異構(gòu)體，非對映體和它們的加成的鹽和藥物前質(zhì)，但R3和R4同時為氫以及Y是R6或CR6R7R8的化合物除外。
式中各項含義為1)n是0，1，2，3，或4，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，羥基，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，烷氧基(烷氧基)，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；趸?，氨基，疊氮基，烷基氨基，二烷基氨基，吡啶子基，嗎啉基，吡咯烷基，?；?，酰氧基，?；被杌?，氨基甲?；然?，烷氧基羰基，羥基磺?；?，氨磺酰基或有時是一個帶有多至5個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺?；?，苯基磺?；?，苯氧基磺?；?，苯基磺?；趸?，苯胺基磺酰基-，苯基磺酰基氨基-，苯甲?；?，雜芳?；?，雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中R5可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，疊氮基，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基，苯基，苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所給定的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R7R7R8，基中R6，R7和R8可具有下面所給定的含義，R2，R6。R7和R8可以是相同的或不同的基團，分別是氫，
烷基，必要時可用氟，氯、溴、碘、氰基，氨基，氫硫基，羥基，?；趸?，苯甲酰氧基，芐基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基碘?；趸?、硫代，羧基，氨基甲?；〈?
鏈烯基，必要時可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氫硫基，羥基，酰氧基，苯甲酰氧基，芐基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲?；〈?
炔基，必要時可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氫硫基，羥基，酰氧基，苯甲酰氧基，芐基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；交酋；趸?，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
環(huán)烷基，必要時可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氫硫基，羥基，酰氧基，苯甲酰氧基，芐基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲?；〈?
環(huán)烯基，必要時可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氫硫基，羥基，酰氧基，苯甲酰氧基，芐基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；交酋；?，氧基，硫代，羧基，氨基甲?；〈?
(環(huán)烷基)、(烷基)，必要時可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氫硫基，羥基，酰氧基，苯甲酰氧基，苯氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺?；?，苯基磺?；趸?，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
(環(huán)烯基)-(烷基)，必要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基，必要時可用氯、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
烯基羰基，必要時被氟、氯或羥基、烷氧基，氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)羰基，必要時被氟、氯或羥基，烷氧基，氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)羰基，必要時被氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)-(烷基)羰基，必要時被氟，氯或羥基，烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)-(烷基)羰基，必要時被氟、氯或羥基，烷氧基、氧基、苯基取代;
烷氧基羰基，必要時被氟、氯、溴、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;
烯氧基羰基，必要時被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
炔氧基羰基，需要時被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷硫基羰基，必要時被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯硫基羰基，必要時被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，必要時被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，必要時被氟，氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基磺?；?，必要時被氟、氯、羥基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;
烯基磺?；匾獣r被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基，芳基羰基，芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基，芳基氧基羰基，(芳基氨基)硫代羰基，芳基磺?；纪榛?、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基，這里的R5具有上面所確定的含義;
或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，和R3和R4是相同的或不同的，分別是氫，烷基，需要時用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;
鏈烯基，需要時用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、氨基甲?；〈?
環(huán)烷基，需要時用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、氨基甲?；〈?
環(huán)烯基，需要時用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲酰基取代;
或是帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，這里R5具有上面所給定的含義，R3和R4也可以一起代表一個通過一個雙鍵連結(jié)的基團＝C-Z1Z2，這里Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
在式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物中優(yōu)選的基團是2)n是0，1，2，或3，每個R1取代基分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C8-烷基，C5-C8-環(huán)烷基，C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)，C1-C6-烷硫基，C1-C6烷基亞磺?；珻1-C6-烷基磺?；⑾趸?、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、吡啶子基、嗎啉基、1-吡咯烷基、C1-C6-?；?、C1-C6-酰氧基、C1-C6-?；被?、氰基、氨基甲?；?、羧基、(C1-C6-烷基)-氧基羰基、羥基磺?；?、氨基磺?；蚴且粋€有時帶多至3個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺酰基-，苯基磺?；?，苯氧基磺酰基-，苯基磺酰氧基-，苯基磺酰氨基-，苯甲?；?，雜芳?；?，雜芳基-或雜芳基甲基基團，這里R5是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?，C1-C6-烷基氨基，二-(C1-C6-烷基)氨基，(C1-C6-烷基)-氧基羰基、苯基、苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，基中R2可具有下面給定的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，這里R6，R7和R8可具有下面所給定的含義，R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫，C1-C8-烷基，需要時可用氟，氯，溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6酰氧基、苯甲酰氧基、芐基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；?，苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C2-C8-鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C3-C8-炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基，芐基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，三(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C3-C8-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺?；?，氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C5-C8-環(huán)烯基，需要時可用氯、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；?，苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C4-烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；?，苯磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
(C3-C8-環(huán)烯基)-(C1-C4-烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)-氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C1-C6-烷基羰基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C-C6-烷基磺?；?，苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-烯基羰基，需要的被氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C3-C8-環(huán)烷基)羰基，需要時被氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基，氧基，苯基取代;
(C5-C8-環(huán)烯基)羰基，需要時被氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C3-烷基)羰基，需要時被氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C3-烷基)羰基，需要時被氟、氯或羥基，C1-C4-烷氧基，氧基、苯基取代;
C1-C8-烷氧基羰基，需要時被氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基取代;
C2-C8-烯氧基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-炔基氧基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C8-烷硫基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯硫基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基，氧基、苯基取代;
C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8烷基)氨基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯基氨基羰基和二(C2-C6-烯基)氨基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺?；?，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，氧基、苯基取代;
C2-C6-烯基磺?；?，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
或帶多至3個不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基，(芳基氨基)硫代羰基，芳基磺酰基，芳基烷基、芳基烯基，芳基炔基，芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中的烷基每個可含有1至5個碳原子，R5定義如上。
或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基，雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基-羰基或雜芳基烯基羰基，其中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子。
和R3和R4是相同的或不同的，分別是氫，C1-C8-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐-氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺酰基、羥基、氨基甲?；〈?
C2-C8-鏈烯基，需要時可用氟或氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；珻1-C4-烷基亞磺?；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;
C3-C8-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；然?、氨基甲?；〈?
C3-C8-環(huán)烯基，需要時可用氟或氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?
帶至多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子和R5的定義如上;
R3和R4可一起是一個通過一個雙鍵連結(jié)的基團＝C-Z1Z2，這里Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物中再次優(yōu)選的基團是3)n是0，1或2，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C6-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧基，(C1-C4-烷氧基)-(C1-C2-烷氧基)，C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺?；?、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C6-?；?、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基甲?；?、(C1-C4-烷基)氧基羰基，或一個有時帶多至3個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基、苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺?；?，苯基磺?；?，苯氧基磺?；?，苯基磺酰氧基-，苯基磺酰氨基-，芐?；?，雜芳?；?，雜芳基-或雜芳基甲基基團，這里R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、苯基、苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有在下面所給的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，這里R6，R7和R8可具有在下面所給的含義，R2，R6，R7和R8可以是相同的或不同的，分別是氫，C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
C2-C6-鏈烯基、需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲?；趸?，芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；交酋；Ⅳ然?、氨基甲?；〈?
C3-C6-炔基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，苯基磺?；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;
C3-C6-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、羧基、氨基甲酰基取代;
C5-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；⒈交酋；?、羧基、氨基甲?；〈?
(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺?；?、羧基、氨基甲酰基取代;
(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C4-烷基)，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基，苯基磺?；然?、氨基甲酰基取代;
(C1-C6-烷基羰基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?
C2-C6-烯基羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C3-C6-環(huán)烷基)羰基，需要時被氟、氯、羥基、(C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C5-C6-環(huán)烯基)羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)羰基，需要時被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
(C1-C6-烷基氧基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C2-C6-烯基氧基羰基取代，有時被氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C2-C6-炔基氧基羰基、需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C1-C6-烷硫基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯硫基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C1-C6-烷基氨基羰基和二-(C1-C6-烷基)氨基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯基氨基羰基和二-(C2-C6-烯基)氨基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺?；?，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯基磺?；?，或帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基，芳基氧基羰基，(芳基氨基)硫代羰基，芳基磺酰基，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基團每個可含有1至4個碳原子，R5含義如上或是帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，其中的烷基每個可含有1至3個碳原子，
和R3和R4可是相同的或不同的，分別是C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二-(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?
C2-C6-鏈烯基，需要時可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基亞磺?；〈?
C3-C6-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；〈?
C3-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；〈?
帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基;其中的烷基基團每個能含有1至3個碳原子，R5定義如上，R3或R4的一個基團可是氫，R3和R4可一起是一個通過一個雙鍵連接和基團＝C-Z1Z2，基中Z1和Z2有上面R3和R4所給定的含義。
式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物再次優(yōu)選的基團是4)n是0，1，或2，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷氧基)-(C1-C2-烷氧基)，C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-?；?、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、(C1-C4-烷基)-氧基羰基。
或一個有時帶多至3個相互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺?；?、苯基磺?；?、苯甲?；?、雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中的R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、苯基或苯氧基。
X是氧、硫或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所給定的含義，Y是O-R6，S-R6，N-R6R7或N＝CR6R7，其中的R6，R7和R8可具有下面所給定的含義，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫，C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-鏈烯基，需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C3-C6-炔基、需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C3-C6-環(huán)烷基、需要時可用氟、氯、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C5-C6-環(huán)烯基，C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)，C1-C6-烷基羰基，需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C4-烯基羰基，(C3-C6-環(huán)烷基)羰基，
(C5-C6-環(huán)烷基烯基)羰基，(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)羰基，(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)羰基，C1-C6-烷氧基羰基，需要時被氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-烯氧基羰基，C2-C6-炔氧基羰基，C1-C6-烷硫基羰基，C2-C6-烯硫基羰基，C1-6-烷基氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基羰基，C2-C6-烯基氨基-和二(C2-C4-烯基)氨基羰基，C1-C6-烷基磺?；?，C2-C6-烯基磺?；?，或帶多至2個相互不同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺?；⒎蓟榛?、芳基烯基、芳基炔基、芳烷基羰基、芳烯羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子，R5定義如上。
或帶多至2個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，其中的烷基基團每個可含有1至2個碳原子，
和R3和R4是相同的或不同的，分別是C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基亞磺?；?、羧基取代;
C2-C6-鏈烯基，它有時可用氟或氯取代;
C3-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟或氯取代;
帶每至3個互不相同的R5基團取代的芳基，芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中的烷基基團每個可含有1至2個碳原子，R5定義如上，R3和R4其中的一個也可是氫，R3和R4一起可是一個通過一個雙鍵連結(jié)的基團＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
本發(fā)明進一步的對象是式1化合物
以及通式Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc所示的互變異構(gòu)體形式，以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體的用途和可作藥用的它們的加成的鹽和藥物前質(zhì)，
式中
n是0，1，2，3或4，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基(烷氧基)，烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、烷基氨基、二烷基氨基、吡啶子基、嗎啉基、1-吡咯烷基、酰基、酰氧基、?；被?、氰基、氨基甲?；?、羧基、烷氧基羰基、羥基磺酰基、氨基磺酰基或是一個有時帶多至5個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基-、苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺?；?，苯基磺酰基-，苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯胺基磺?；?、苯基磺酰氨基-、苯甲酰基-、雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中的R5可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面給定的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6，R7和R8可具有下面所給定的含義，R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫，烷基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基、氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
(環(huán)烯基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、?；趸?、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
烷基羰基，需要時用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
烯基羰基，需要時可用氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)羰基，需要時可被氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)羰基，需要時可用氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)-(烷基)羰基、需要時可被氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)-(烷基)羰基，需要時可被氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷氧基羰基、需要時可被氟、氯、溴、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;
烯氧基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
炔氧基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷硫基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯硫基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基磺?；?，需要時可被氟、氯、羥基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;
烯基磺?；枰獣r可被氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或帶每個至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基，(芳基氨基)硫代羰基，芳基磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基、其中的R5定義如上，或帶多至3互不相同的R5基團取代的雜芳基，雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或和R3和R4是相同的或不同的，分別是氫。
烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?
鏈烯基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、氨基甲?；〈?
環(huán)烷基、需要時可作氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
環(huán)烯基，需要時可用氟或氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?
或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基，其中的R5含義如上，R3和R4一起是一個通過一個雙鍵連接的基團＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
R3和R4或R3和Y還可是一個飽和的或不飽和的碳-或雜環(huán)環(huán)的一部分，需要時它可用氟、氯、羥基、氨基、烷基、烯基、炔基、酰氧基、苯甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基或苯基取代。
按照本發(fā)明所涉及的應(yīng)用優(yōu)選上面1)-4)所列舉的化合物。
前面定義中所列舉的烷基基團可是直鏈的或支鏈的。只要未作其它定義，它們所含碳原子數(shù)優(yōu)選1-8，特別優(yōu)選1-6，又以優(yōu)選1-4個碳原子為最佳。例如它們可是甲基-，乙基-，丙基-，1-甲基乙基-，丁基-，1-甲基丙基-，2-甲基丙基-，1，1-二甲基乙基基團和類似的基團。
前面定義中所列舉的鏈烯基基團可是直鏈的或支鏈的并含有1-3個雙鍵。只要未作其它定義，這些基團所含碳原子數(shù)優(yōu)選2-8，特別優(yōu)選2-6。例如2-丙烯基-，1-甲基乙烯基-，2-丁烯基-，3-丁烯基-，2-甲基-2-丙烯基-，3-甲基-2-丁烯基-，2，3-二甲基-2-丁烯基-，3，3-二氯-2-丙烯基-和戊二烯基基和類似的基團。
前面的定義中所列舉的炔基基團可是直鏈或支鏈并含有1-3個三價鍵。只要未作其它定義，它們所含的碳原子數(shù)優(yōu)選2-8，特別優(yōu)選3-6。例如2-丙炔基-和3-丁炔基基團和類似的基團。
前面的定義中所列舉的環(huán)烷基-和環(huán)烯基基團只要未作其它定義，它們含有的碳原子數(shù)優(yōu)選3-8，特別優(yōu)選4-6。例如環(huán)丙基-，環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，環(huán)戊烯基-，環(huán)己基-或環(huán)己烯基基團。
前面的定義中所列舉的?；鶊F可是脂族，環(huán)脂族或芳族的。只要未作其它定義，它們所含的碳原子數(shù)優(yōu)選1-8，特別優(yōu)選2-7。例如甲酰基-，乙酰基-，氯代乙?；?，三氟乙?；?，羥基乙酰基-，甘氨酰基-，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，特戊酸基-，環(huán)己?；?或芐?；鶊F。
對于在前面定義中列舉的芳基基團優(yōu)選帶6-14個碳原子的芳基、特別優(yōu)選帶6-10個碳原子，例如苯基和萘基。
在上面列舉的雜環(huán)或雜芳基中的雜原子特別應(yīng)考慮的是例如氧、硫、氮，這里的雜原子位置有一個飽和的含氮環(huán)N-Z，式中Z、H或R2每個具有上面所描述的含義。
只要未另外給定含義，雜環(huán)優(yōu)選1-15個碳原子和1-6個雜原子，特別優(yōu)選3-11個碳原子和1-4個雜原子。
在前面定義中所列舉的雜環(huán)或雜芳基應(yīng)考慮的是例如噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、異喹啉、惡唑、異惡唑、噻唑或異噻唑。這些定義也適用于在雜芳基甲基基團中的雜芳基。
在前面定義中列舉的芳烷基指的是例如芐基、苯乙基、萘甲基或苯乙烯基。
上面所列舉的取代基R1至R8被所述取代基優(yōu)選取代3次，尤其優(yōu)選取代2次，最好取代1次。
對于每一個組合的取代基定義(如芳基烷氧基羰基)同樣優(yōu)選前面為每一個單個取代基所給的優(yōu)選范圍。
由于取代基的不同，式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和1c所示的化合物可具有很多不對稱的碳原子。
所以本發(fā)明的對象不僅是純的立體異構(gòu)體，而且還包括它們的混合物，如有關(guān)的外消旋體。
式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和1c所示化合物的純的立體異構(gòu)體可作已知方法或與已知方法相類似的方法制備。
如上面1)-4)所解釋的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc所示化合物的制備方法也屬于本發(fā)明的對象，其特點在于
A)X為氧的式Ⅰ，Ⅰb和X為1)-4)所定義的-N-R2為N-H者除外-Y為R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8和基團R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1)-4)所定義的式Ⅰa、Ⅰc的化合物的制備G式Ⅱ、Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc所示的化合物(在1)-4)中的定義適用于R1，R2，R3，R4和R5)
與式Ⅲ所示的化合物反應(yīng)其中Y可是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，和1)-4)所列舉的定義適用于R6，R7和R8或B)X、Y和基團R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1)-4)所定義的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物可由式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物(其中在1)-4)中所列舉的定義適于X和基團R1，R2，R3，R4，R5和R6，Y是H、OH、SH、NH2或NHR6)與式Ⅳ所示的反應(yīng)試劑反應(yīng)制備，
式Ⅳ中R9含有上面1)-4)中R2，R6，R7和R8所列舉的定義，但氫除外，Z是一個離去基團或C)X為硫，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1)-4)中所定義的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由X為氧，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1)-4)中所定義的式Ⅰ或Ⅰb化合物與硫化試劑反應(yīng)制備或D)X和R1，R2，R3，R4，和R5如1)-4)所定義和Y為O-R6，S-R6或N-R6R7的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和1c所示化合物可由X和R1，R2，R3，R4和R5如1)-4)所定義且Y為OH，SH，NH2或NHR6的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物與式Ⅴ所示的化合物在一個脫水劑存在下反應(yīng)制備，
式Ⅴ中R9可是烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
烷基羰基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?
烯基羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烷基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
(環(huán)烯基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、其中R5定義如上。
或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基烯基，雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基或E)X為氧，Y，R1，R2，R3，R4和R5如1)-4)中定義的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可通過式Ⅵ所示化合物的環(huán)化反應(yīng)制備
在式Ⅵ中Y，R1，R2，R3，R4和5如1)-4)中的定義，Z是一個離去基團。
上面所列舉的方法A優(yōu)選在下列條件下進行反應(yīng)適于在一個溶劑中進行。
合適的溶劑是例如芳香烴類的如甲苯或二甲苯，水，低級醇如甲醇，乙醇，甲基乙二醇或1-丁醇，醚如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，堿性溶劑如吡啶或N-甲基咪唑，有機酸如乙酸或這些溶劑的混合物。
一個合適的酸性或堿性催化劑例如P-甲苯磺酸，乙酸、無機酸或鹽如醋酸鈉，碳酸鈉、碳酸鉀或鹽酸吡啶的存在有利于反應(yīng)的進行。反應(yīng)溫度在0和200°之間，優(yōu)選在溶劑的沸點溫度。
上面所列舉的方法B優(yōu)選在下列條件下進行在式Ⅳ中的取代基Z是一個合適的離去基團，如氯、溴或碘、一個合適的硫酸根，一個脂族或芳族磺酸酯或需要時也可是鹵化的酰氧基。
反應(yīng)適于在溶劑中并有一個合適的用于捕捉反應(yīng)中釋放出來的游離酸的堿的存在下進行。
可作為溶劑作用的有芳香烴類如甲苯或二甲苯，低級醇如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1-丁醇，醚如四氫呋喃或乙二醇二甲基醚，極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，乙腈、硝基苯、二甲基甲砜或這些溶劑的混合物。
適合的堿是例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或、碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鈣，堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鋇，醇化物如乙醇鈉或叔丁醇鉀，有機鋰化合物如丁基鋰或二異丙基氨化鋰，堿金屬或堿土金屬氫化物如氫化鋰或氫化鈣，堿金屬氧化物如氟化鉀或一個有機堿如三乙基胺或吡啶。
在有一個相轉(zhuǎn)移催化劑比如芐基三乙基氯化銨存在下的堿的水溶液二相系統(tǒng)也是可能的。在有些情況下需加入碘鹽如碘化鋰。反應(yīng)通常在溫度為-10和160°之間進行，優(yōu)選在室溫或溶劑的沸點溫度下進行。
對于上述反應(yīng)可能的親核取代基如羥基-，氫硫基-或氨基基團在反應(yīng)進行之前必須以合適的方式衍生或提供再次裂解需要的保護基團如乙?；蚱S基。
對于如在前面C)中所描述的反應(yīng)優(yōu)選2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二phosphetan-2，4-二硫化物(Lawes-sonsreagenz)，雙(三環(huán)己基錫)硫化物，雙(三-正丁基錫)硫化物，雙(三苯基錫)硫化物，雙(三甲基甲硅烷基)硫化物或五硫化磷作為硫化試劑應(yīng)用。反應(yīng)適合于在一個有機溶劑或一個有機溶劑混合物中于室溫或高于室溫，優(yōu)選反應(yīng)混合物的沸點溫度并盡可能在無水的條件下進行。合適的溶劑是例如二硫化碳，甲苯、二甲苯、吡啶或1，2-二氯乙烷。應(yīng)用前面所論及的錫-或甲硅烷基硫化物是合適的，硫化反應(yīng)在有一個路易士酸如三氯化硼存在下進行。
在有其它羰基存在時，需要時這些羰基基團在硫化反應(yīng)之前按照已知的方法通過一個合適的保護基，例如通過乙?；磻?yīng)而得以保護。
對于上面D)中所描述的反應(yīng)需要脫水系統(tǒng)如二烷基二羧酸酯和三烷基-或三芳基膦。
適合于這些反應(yīng)的溶劑是鹵代溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醚如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，芳香烴如甲苯或二甲苯或這些溶劑的混合物。
反應(yīng)應(yīng)在無水的條件下進行。
反應(yīng)優(yōu)選在溫度為0和100°之間，特別優(yōu)選在室溫下進行。
在E)中所描述的環(huán)化反應(yīng)是在一個合適的溶劑例如低級醇如甲醇、乙醇或甲基乙二醇、醚如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在有一個堿的存在下進行;合適的堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或-碳酸氫鹽如碳酸鈉，碳酸鈣或碳酸氫鈉、堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化硼，醇化物如乙醇鈉或叔丁醇鉀，有機鋰化合物如丁基鋰或異丙基氨化鋰、堿金屬或堿土金屬氫化物如氫化鈉或氫化鈉或氫化鈣或一個有機堿如三乙基胺或吡啶-后者也可作溶劑使用，或在有機或無機酸如醋酸、三氟醋酸、鹽酸或磷酸中進行。
反應(yīng)優(yōu)選在溫度為-10和120°之間，特別優(yōu)選在室溫下進行。
式Ⅵ中的取代基Z是羥基，烷氧基、氯、溴或碘或需要時為鹵化的酰氧基。
通式Ⅱ，Ⅱa，Ⅱb或Ⅱc的起始原料在文獻中是已知的或可按文獻中所描述的方法制備(參見例如A.B.Daruwalaetal，J.Med.Chem.1974，17，819.9.M.Coppola，Synthesis1980，505和這里引證的文獻)。
X是氧和R1，R2，R3，R4和R5如1)-4)中所定義的式Ⅱ或Ⅱb所示化合物的另一制備方法是使式Ⅶ所示化合物進行環(huán)化反應(yīng)，
式中R1，R2，R3，R4和R5如1)-4)中的定義，Z是一個離去基團。反應(yīng)在如E)中所描述的條件下進行。式Ⅵ所示的化合物例如可通過式Ⅶ所示的化合物與式Ⅲ所示的化合物按A)中所描述的反應(yīng)條件反應(yīng)而得到。在A)中為Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8取代基所列舉的定義也適合于式Ⅵ、Ⅶ和Ⅲ所示的化合物。
式Ⅶ所示的化合物在文獻中是已知的或可按文獻中所給的方法制備(見例如MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)，E.Müller(Herousgeber);G.ThiemeVerlag，Stuttgart，1957;Bd.Ⅷ，S.560ff)。
本發(fā)明的藥劑可在腸道(口服)，非腸道(靜脈注射)，直腸、皮下、肌肉或局部使用。它可以加工成溶液，粉劑(片劑、膠囊包括微膠囊劑)，軟膏(乳劑或Gele)或栓劑的形式。作為這類劑型的助劑物質(zhì)可考慮使用醫(yī)藥上常用的液體或固體填料和舒展劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、顏料和/或緩沖物質(zhì)。作為合適的用藥量為0.1-10，優(yōu)選0.2-8毫克/千克體重，每日給藥1次或多次。應(yīng)用的劑量單位以所用物質(zhì)或所用的蓋倫氏調(diào)劑藥物動力學(xué)為依據(jù)。
本發(fā)明化合物的應(yīng)用劑量單位為例如1-1500毫克，優(yōu)選50-500毫克。
本發(fā)明的化合物也能與其它抗病毒劑如Nucleuosi-danaloga，蛋白酶抑制劑或吸附抑制劑和免疫興奮劑、干擾素、間白細(xì)胞素和菌溶興奮劑因子(例如GM-CSF，G-CSF，M-CSF)一起混全。
藥效試驗制劑對細(xì)胞培養(yǎng)中HIV的藥效檢驗方法描述介質(zhì)RPMIPH6.8整個介質(zhì)含有附加的20%胎兒牛血清和40IU/ml重組間白細(xì)胞素2。
細(xì)胞從新鮮血液中用FicolR-梯度離心分離出的淋巴細(xì)胞，添加2μg/ml植物血細(xì)胞凝集素于37°，5%CO2條件下在介質(zhì)中培養(yǎng)36小時。細(xì)胞在添加了10%二甲亞砜使其密度為5×106后冷凍并在液氮中保存。試驗時將冷凍的細(xì)胞融化，在RPMI-介質(zhì)中洗滌并在介質(zhì)中培養(yǎng)3-4天。
添加物供檢驗的制劑溶在二甲亞砜中，濃度為16.7mg/ml。在介質(zhì)中釋稀至1mg/ml。
在一個24孔盤內(nèi)預(yù)先加入0.4ml介質(zhì)，在盤的上排加入0.1ml溶解的制劑后通過每次加入0.1ml而得到的幾何稀釋系列。不含制劑的對照始終含有0.4ml介質(zhì)，介質(zhì)中含有0.5%的二甲亞砜。
向細(xì)胞數(shù)為5×105個細(xì)胞/毫升的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液加入1/50體積的HIV侵染的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液的上清液使其被浸染。此上清液的滴定通過用1-5×106感染單位/毫升的終點稀釋確定。被侵染的淋巴細(xì)胞在37°下孵化30分鐘后離心分離出并再次溶于同樣體積的介質(zhì)中。向測試盤的所有孔洞中每個加入0.6ml的這個細(xì)胞懸浮液，這些添加物在37℃下孵化3天。
評價在顯微鏡下觀察研究被侵染的細(xì)胞培養(yǎng)液中巨細(xì)胞的存在，此巨細(xì)胞在培養(yǎng)液中顯示出病毒繁殖活躍。沒有巨細(xì)胞出現(xiàn)的最低制劑濃度被確定為對HIV的抑制濃度。借助于一個與制造者(器官)說明相符的HIV抗體試驗確定培養(yǎng)盤上清液中HIV抗體的存在作為對照。
結(jié)果
表1給出了這個試驗的結(jié)果。
藥劑對HIV-“逆轉(zhuǎn)錄酶”的抑制逆轉(zhuǎn)酶(RT)的活性借助于一個閃爍近似測試法(SPA)測定。
RT-SPA試劑盒是由Amersham/Buchler(Braun-Schweig)開發(fā)的。RT酶(來自于E.coli中的HIV)來源于HT-生物技術(shù)股份有限公司(HT-BiotechnologyLTD)，劍橋，英國。
添加物試驗按制造者Amerahan的方法手冊進行，但作了下述改動-測試緩沖液加入了牛血清白蛋白至最終濃度為0.5mg/ml。
-試驗在Eppendorf-反應(yīng)容器中進行，添加物體積為100ml。
-RT-濃縮物(500U/ml)用20mM的Tris-HCl緩沖液中;PH為7.2;30%甘油稀釋至活性為15U/ml。
-添加物的孵化時間為60分鐘(37℃)。
-在反應(yīng)結(jié)束和珠狀懸浮液形成后向130ml添加物中輸入10mM.Tris-HCl緩沖液4.5ml;PH7.4;0.15M NaCl.并用β-計數(shù)器測量H3的活性。
藥劑的檢驗抑制活性的預(yù)檢驗是將藥劑溶在二甲亞砜中(原始溶液C＝1mg/ml)，用二甲亞砜稀釋的濃度為10-1，10-2，10-3溶液作試驗。
為了測定IC50值，將抑制劑-原始溶液用50mM，PH為8的Tris-HCl緩沖液進一步稀釋、用一合適的濃度作試驗。
用RT一活性對logC抑制作圖可得到一個酶抑制50%時的濃度。
試驗結(jié)果給在表2中。

下面的例子用于進一步說明本發(fā)明。
起始原料的制備例Ⅰ6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2，4-二酮在-70℃下用含7.3g(0.072mol)二異丙基胺的100ml無水四氫呋喃和45ml正丁基鋰于己烷(0.072mol)的1.6M溶液制備二異丙基酰胺鋰。在短時間升溫至-20℃后再次在-70℃下加入3.48g(0.03mol)異脂肪酸乙酯。加溫至0℃并在0℃下攪拌30分鐘。鋰化合物被滴加到冷卻至-30℃的含5.9g(0.03mol)5-氯靛紅酸酐的50ml無水四氫呋喃中。在1小時內(nèi)讓溶液升溫至0℃，將黃色反應(yīng)液倒入400ml冰水中。用乙酸乙酯萃取有機相3次，合并有機相，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液各洗滌1次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。用乙醚/戊烷攪拌后得到5.1g(76%)所要的化合物，在異丙醇中重結(jié)晶后，化合物熔點211-212℃。
1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.30(s，6H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，10.87ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝224.
例Ⅱ
(3RS)-6-氯-3-乙基-1，3-二氫喹啉-2，4-二酮含12.0g(0.05mol)3-乙基馬來酸-(4-氯苯酰胺)的110g多磷酸(大約84%的P2O5)于強烈攪拌下加熱至120℃，在此溫度下維持45分鐘。在此過程中物質(zhì)溶解并帶有黃色和泡沫。反應(yīng)結(jié)束后在攪動之下將反應(yīng)溶液倒入200ml冰水中，此時有白色固體產(chǎn)物沉淀下來。抽濾，用水洗至中性、在50℃下真空干燥。收率8.3g(75%)在異丙醇/庚烷中重結(jié)晶后其熔點228℃。
1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.0(t，J＝7.5 Hz，3H)，2.56(q，J＝7.5 Hz，2H)，7.25(d，J＝9 Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.23(s，1H)，11.41 ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝224例Ⅲ3，3-二甲基-6-甲氧基-1，3-二氫喹啉-2，4-二酮用類似例Ⅱ的方法，用21.8g(0.092mol)3，3-二甲基馬來酸-(4-甲氧基苯酰胺)可得到16.2g(80%)所要的化合物，熔點169-170℃(在異丙醇中重結(jié)晶之后)。
1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.31(s，6H)，3.78(s，3H)，7.02-7.28(m，3H)，10.62 ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝220
終產(chǎn)物的制備例1反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(羥基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮(A)和順式-6-氯-3、3-二甲基-4-(羥基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮(B)11.20g(0.05mol)6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2，4-二酮和3.80g(0.055mol)鹽酸羥胺的溶液溶在150ml無水吡啶中，100℃加熱24小時，繼之將反應(yīng)混合物倒入大約600ml冰水中，濾出沉淀物，用水洗至中性，于50℃下真空干燥，得粗產(chǎn)物12.1g，熔點242℃(分解)。
在異丙醇/庚烷和乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶，分離出7.6g(64%)純的反式異構(gòu)體A。母液經(jīng)2次硅膠色譜處理(乙酸乙酯/庚烷＝2∶1)后除得到2.6g(22%)的反式-/順式-混合物外還得到290mg(2.4%)純的順式構(gòu)體B。
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(羥基亞氨基)-1，3-氫喹啉-2-酮(A)1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.26(s，6H)，7.02(d，J＝9 Hz，1H)，7.43(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.25(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.53(s，1H)，11.79 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝239UV(MeOH)λmax(ε)＝224(20 620)，250(12 400)，320 nm(3 030)
順式-6-氯-3，3-二甲基-4-(羥基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮(B)1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)δ＝1.60(s，6H)，6.94(d，J＝9 Hz，1H)，7.33(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.48(s，1H)，11.68 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝239UV(MeOH)λmax(ε)＝221(15 280)，227(17 370)，247(22 200)，329 nm(3 920)例2反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮560ml(2.5mmol)6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2，4-二酮(例1)溶液和含370mg(3.8mmol)O-乙基鹽酸羥胺于5ml吡啶一起加熱回流20小時。然后濃縮，加入乙酸乙酯/水溶解、相分離后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機相1次。用硫酸鎂干燥后濃縮并用硅膠層析，用1∶2的乙酸乙酯/庚烷做洗脫劑分離得到550mg(82%)所需化合物、呈白色固體，熔點186-187℃。經(jīng)高效液相色譜得到10%順式異構(gòu)體產(chǎn)物。通過乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶得到純的反式異構(gòu)體，溶點190-192℃。
1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(t，J＝7 Hz，3H)，1.41(s，6H)，4.23(q，J＝7 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，7.29(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.88(br，s，1H)，8.28 ppm(d，J＝2.5 Hz，1H).
MS(M+H)+＝267例3反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮200mg(0.8mmol)的例2化合物于10ml無水甲苯中，加入200mg(0.5mmol)Lawessons試劑在100℃下加熱1小時。反應(yīng)結(jié)束后在真空下除去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠層析、用丙酮/庚烷(1∶3)作洗脫劑分離得到200mg(88%)所要的產(chǎn)物，呈黃色固體，溶點175℃(在甲基-叔丁基醚/庚烷重結(jié)晶后)1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ＝1.25(t，J＝7 Hz，3H)，1.41(s，6H)，4.19(q，J＝7 Hz，2H)，7.28(d，J＝9 Hz，1H)，7.56(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5 Hz，1H)，12.55 ppm(br.s，1H).
MS(M+H)+＝283例4順式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮在0℃下向含400mg(1.68mmol)例1B化合物的10ml無水四氫呋喃和2ml無水乙醇的溶液中加入1.32g(5.03mmol)三苯基膦。然后同樣在0℃下慢慢滴加入含1.1ml(6.95mmol)偶氮碳酸二乙酯的2ml無水乙醇中，在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌20小時后濃縮。經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)作洗脫劑得到310mg(69%)所要化合物，呈白色結(jié)晶狀固體，熔點206-207℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.28(t，J＝7 Hz，3H)，1.58(s，6H)，4.22(q，J＝7 Hz，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，1H)，7.37(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.80(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.55 ppm(br.s，1H).
MS(M+H)+＝267例5順式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮如例3所述，將200mg(0.8mmol)例4化合物用Lawessons試劑硫化。經(jīng)硅膠層析、用乙酸乙酯/庚烷(1∶5)作洗脫劑，得到(80mg)(85%)所要的化合物、是作為與例3的反式異構(gòu)體(加熱出現(xiàn)的異構(gòu)化)成1∶2的混合物，熔點163-164℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.30(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.38(s，6H)，4.26(q，J＝7.5 Hz，1H)，7.25(d，J＝9 Hz，1H)，7.45(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5 Hz，1H)，12.55 ppm(br.s，1H).
MS(M+H)+＝283
例6反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(異丙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮含954mg(4.0mmol)例1A化合物的30ml無水四氫呋喃與含212mg(4.4mmol)50%在礦物油中的氫化鈉懸浮液一起加熱回流30分鐘。然后冷動至室溫，加入0.86ml(8.8mmol)2-碘丙烷，繼續(xù)加熱回流26小時。然后濃縮反應(yīng)溶液，經(jīng)硅膠層析處理(洗膠劑∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)。分離得到560mg(50%)所要的產(chǎn)物，溶點207-208℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.25(d，J＝7 Hz，6H)，1.28(s，6H)，4.38(sept.，J＝7 H，1H)，7.04(d，J＝9 Hz，1H)，7.44(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.58 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝281例7反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(異丙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮含450mg(1.6mmol)例6化合物的30ml無水甲苯與357mg(0.88mmol)的Lawessons試劑一起加熱回流2小時。除去溶劑后經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酸/庚烷＝1∶3作洗脫劑。得到450mg(94%)結(jié)晶狀固體物質(zhì)，熔點194℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.24(d，J＝6 Hz，6H)，1.38(s，6H)，4.40(m，1H)，7.28(d，J＝9 Hz，1H)，7.55(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.16(d，J＝2.5 Hz，1H)，12.54 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝297例8反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(正-丙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-酮用類似于例6的方法由例1A的化合物(954mg，4.0mmol)和正丙基碘化物(2.0ml，20.0mmol)可得到500mg(44%)的所要化合物，熔點157℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.25(s，6H)，1.66(m，2H)，4.09(t，J＝7 Hz，2H)，7.04(d，J＝9 Hz，1H)，7.46(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.58 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝281
例9反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(正-丙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮用在例7中所描述的方法硫化例8化合物(393mg，1.4mmol)。得到370mg(89%)所要的化合物，熔點156℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.38(s，6H)，1.66(m，2H)，4.11(t，J＝6 Hz，2H)，7.28(d，J＝9 Hz，1H)，7.55(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，8.14(d，J＝2.5 Hz，1H)，12.55 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝297例10反式-4-(芐基氧基亞氨基)-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2-酮(A)和反式-(1-芐基)-4-(芐基氧基亞氨基)-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2-酮(B)將含954mg(4.0mmol)例1A化合物的30ml無水四氫呋喃與含212mg(4.4mmol)于礦物油中的50%的氫化鈉懸浮液一起加熱回流30分鐘。冷卻后加入1.37g(8.0mmol)芐基溴、再繼續(xù)加熱回流20小時。濃縮反應(yīng)溶液，經(jīng)硅膠層析分離(乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)。用戊烷混合攪拌洗脫液后得到580mg(35%)白色結(jié)晶狀化合物10B，熔點143℃和410mg(31%)白色結(jié)晶狀化合物10A，熔點183℃。
反式-4-(芐基氧基亞氨基)-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2-酮(A)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.26(s，6H)，5.20(s，2H)，7.03(d，J＝9.5 Hz，1H)，7.2-7.5(m，6H)，8.13(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.60 ppm(s，1H)MS(M+H)+＝329反式-(1-芐基)-4-(芐基氧基亞氨基)-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氫喹啉-2-酮(B)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，6H)，5.14(s，2H)，5.21(s，2H)，7.1-7.5(m，12H)，8.10 ppm(d，J＝2.5 Hz，1H)MS(M+H)+＝419例11反式-6-氯-3，3-二甲基-4-肼叉-1，3-二氫喹啉-2-酮。
6.7g(0.03mol)例1A的化合物懸浮于200ml無水乙醇中，添加14.5ml(0.3mol)水合肼(100%)和2g鹽酸吡啶后加熱回流14小時。濃縮黃色反應(yīng)液，固體殘渣在異丙醇中重結(jié)晶，得到3.3g(46%)產(chǎn)物，熔點228-230℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.17(s，6H)，6.66(s，2H)，7.02(d，J＝9 Hz，1H)，7.36(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.86(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.38 ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝238
例12反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(異丙基疊氮基)-1，3-二氫喹啉-2-酮例11的化合物(950mg，4mmol)每次用30ml丙酮和甲酮在室溫下攪拌2小時，然后濃縮，并在庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，收率440mg(40%)熔點184-185℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(s，6H)，1.86(s，3H)，2.02(s，3H)，7.02(d，J＝9 Hz，1H)，7.43(dd，J＝9，2.5 Hz，1H)，7.83(d，J＝2.5 Hz，1H)，10.58 ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝306例13反式-3，3-二甲基-4-(異丙烯基氧基羰基氧基亞氨基)-6-甲氧基-1，3-二氫喹啉-2-酮936mg(4mmol)例36的化合物懸浮于50ml無水二氯甲烷中，加入0.65ml(8mmol)吡啶。在用冰冷卻下滴加入0.66ml(6mmol)異丙烯基氯甲酸酯，繼之在室溫下攪拌。18小時后用水洗滌，干燥(用硫酸鈉)，粗產(chǎn)物在二異丙基醚中重結(jié)晶，收率750mg(59%)，熔點145-146℃。
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，6H)，1.95(s，3H)，3.77(s，3H)，4.88(s，2H)，7.03(d，J＝9 Hz，1H)，7.16(dd，J＝9，3 Hz，1H)，7.53(d，J＝3 Hz，1H)，10.51 ppm(s，1H).
MS(M+H)+＝319例13a反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙基氧基亞氨基)-2-羥基亞氨基-1，3-二氫喹啉(見表3中的例70)向含848mg(3mmol)例3化合物(反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮)的30ml)無水乙醇中于25℃下加入417mg(6mmol，2當(dāng)量)三乙基胺。反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時，反應(yīng)結(jié)束后，在真空下除去溶劑，殘渣溶在150ml乙酸乙酯中。有機相用2×75ml水萃取后用硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。這種方式得到的粗產(chǎn)物用正戊烷研磨，得到810mg(2.88mmol)所要的化合物(收率96%)，熔點192-193℃(RF-值0.25;展開劑∶正庚烷/乙酸乙酯3∶1)1H-NMR(270 MHz，d6-DMSOδ＝1，23(t，J＝7.6 Hz，3H)，1，25(s，6H)，4.15(d，J＝7.6 Hz，2H)，7.28(d，J＝8 Hz，1H)，7.34(dd，J＝8，2.5 Hz，1H)，8.02(d，J＝2.5 Hz，1H)，9.33(br.s，1H)，10.13(br.s，1H)MS(M+H)+＝282
例13b反式-6-氯-3，3-二甲基-2-(甲基氨基)喹啉-4(3H)-酮-4-O-乙基肟(見表3中例127于25℃下向含1.41g(5mmol)例3化合物(反式-6-氯-3，3-二甲基-4-(乙基氧基亞氨基)-1，3-二氫喹啉-2-硫酮)的50ml無水乙醇中加入5ml40%甲基胺水溶液(71.4mmol)。反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌8小時。反應(yīng)結(jié)束后在真空下除去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠層析處理，用乙酸乙酯/正庚烷作洗脫劑分離得到550mg(1.97mmol;39%)所需產(chǎn)物，熔點112℃(RF-值0.51;展開劑∶乙酸乙酯/正庚烷1∶1)。
1H-NMR(200 MHz，d6-DMSOδ＝1，26(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.25(s，6H)，2.79(d，J＝4.5 Hz，3H)，4.14(q，J＝7.5 Hz，2H)，6.98(d，J＝9 Hz，1H)，7.16(br.q，J＝4.5 Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.9 Hz，1H)，8.05(d，J＝3 Hz，1H)MS(M+H)+＝280表3中所列舉的例子是類似于例1-13b的方法制備的
權(quán)利要求
1.式Ⅰ所示的化合物，以及通式Ia、Ib和Ic所示的它們的互變異構(gòu)體形式，以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體，非對映體和它們的加成鹽和藥物前質(zhì)，但R3和/或R4同時為氫以及Y是R6或CR6R7R8的化合物除外。
n是0，1，2，3或4。每個取代基R1分別代表氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基(烷氧基)、烷硫基、烷基亞、磺酰、烷基磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉基、1-吡咯烷基、?；?、酰氧基、?；被?、氰基、氨基甲?；?、羧基、烷基氧基羰基、羥基磺?；被酋；?、或一個需要時帶多至5個互不相同的R5基團的取代苯基-、苯氧基-、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亞磺?；?、苯基磺?；?、苯氧磺酰基-、苯基磺?；趸?、苯胺基磺?；?、苯基磺酰基氨基-、苯甲?；?、雜芳?；?、雜芳基-、或雜芳基甲基基團，其中R5可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或雜芳基X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可有下面所給定的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N=C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6，R7和R8可有下面所給定的含義，R2，R6，R7和R8是相同的或不同的，分別代表氫，烷基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；鏈烯基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；炔基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基，芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈画h(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?；(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；(環(huán)烯基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷磺酰基、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?；烷基羰基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?；烯基羰基，需要時用由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；(環(huán)烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；(環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；(環(huán)烷基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；(環(huán)烯基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烷氧基羰基，需要時可由氟、氯、溴、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代；烯氧基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；炔氧基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烷硫基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烯硫基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；烷基磺?；枰獣r可由氟、氯、羥基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代；烯基磺?；?，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代；或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺?；?、芳基烷基、芳基烯基、芳基-炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中R5定義如上；或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，和R3手R4是相同的或不同的，分別是氫，烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈绘溝┗?，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、?；趸?、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、氨基甲?；〈?；環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?；環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、羧基、氨基甲?；〈换驇Ф嘀?個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基、其中R5的定義如上。R3和R4可一起是一個通過一個雙鍵連接的基團=C-Z1Z2，其中Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物，式中n是0，1，2或3，每一個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基，C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰，C1-C6-烷基磺?；⑾趸?、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、吡啶子基、嗎啉基、1-吡咯烷基、C1-C6-?；1-C6-酰氧基、C1-C6-?；被?、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C6-烷基)-氧基羰基，羥基磺?；被酋；蛞粋€需要時帶多至3個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亞磺?；?、苯基磺?；?、苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯基磺?；被?、苯甲?；?、雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中的R5基團可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基，C3-C8環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，(C1-C6-烷基)-氧基羰基，苯基、苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、硒或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所給的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，其中的R6，7和R8可具有下面所給的含義，R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫，C1-C8-烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C2-C8-鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C3-C8-炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C3-C8-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C5-C8-環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰基氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C4-烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;(C5-C8-環(huán)烯基)-(C1-C4-烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)-氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C1-C6-烷基羰基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；?、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;C2-C8-烯基羰基，需要時可由氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C3-C8-環(huán)烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C5-C8-環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C3-烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C3-烷基)羰基，需要時可用氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C1-C8-烷氧基羰基，需要時可由氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、可被氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代的C2-C8-烯基氧基羰基取代;C2-C8-炔基氧基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C1-C8-烷硫基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C2-C8-烯硫基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C1-C8-烷基氨基-和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C2-C8-烯基氨基-和二(C2-C6-烯基)氨基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C1-C6-烷基磺?；?，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氧基、苯基取代;C2-C6-烯基磺?；枰獣r可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;或帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基，芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳基氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺酰基、芳烷基、芳基烯基;芳基炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基、其中的烷基基團每個可含有1至5個碳原子，R5定義如上或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，基中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子，和R3和R4是相同的或不同的，分別是氫，C1-C8-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基亞磺?；Ⅳ然被柞；〈?C2-C8-烯基，需要時可用氟或氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?C3-C8-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;C3-C8-環(huán)烯基，需要時可用氟、或氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子，R5定義如上;R3和R4可一起是一個通過一雙鍵連接的基團＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
3.按照權(quán)利要求1或2的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb中Ⅰc所示化合物，式中n是0，1，或2，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C6-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷氧基)-(C1-C2-烷氧基)、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺?；?、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C6-酰基、C1-C4-酰氧基、C1-C4-?；被?、氰基、氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C4-烷基)-氧基羰基或一個需要時帶多至3個互不相同的R5基團取代的苯基-，苯氧基-、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亞磺?；?、苯基磺?；?、苯氧基磺?；?、苯基磺?；趸?、苯基磺?；被?、苯甲?；?、雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、苯基、苯氧基或雜芳基。X是氧，硫或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2有下面給定的含義，Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，其中R6、R7和R8可具有下面所給定的含義，R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫，C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?C2-C6-鏈烯基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、羧基、氨基甲酰基取代;C3-C6-炔基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?C3-C6-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲?；〈?C5-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲?；〈?(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；⒈交酋；Ⅳ然?、氨基甲?；〈?(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)，需要時可用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?C1-C6-烷基羰基，需要時用氟、氯、氰基、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、苯基磺?；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;C2-C6-烯基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C3-C6-環(huán)烷基)羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C5-C6-環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)羰基，需要時可由氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)羰基，需要時可用氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;C1-C6-烷氧基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;C2-C6-烯基氧基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;C2-C6-炔基氧基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;C1-C6-烷硫基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;C2-C6-烯硫基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;C1-C6-烷基氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;C2-C6-烯基氨基-和二(C2-C6-烯基)氨基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;C1-C6-烷基磺?；?，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;C2-C6-烯基磺?；驇Ф嘀?個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳基氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺?；?、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基團每個可含有1至4個碳原子，R5定義如上或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，其中的烷基團每個可含有1至3個碳原子，和R3和R4是相同的或不同的，分別是C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亞磺酰基、羧基、氨基甲?；〈?C2-C6-烯基，需要時可用氟或氯、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亞磺酰基取代;C3-C6-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；〈?C3-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基亞磺?；〈?帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中的烷基基團每個可帶1至3個碳原子，R5定義如上，R3或R4中的一個可是氫，R3和R4可以一起是一個通過一雙鍵連接的基團＝C-Z1Z2，其中Z1和Z2具有上面R3和R4所給的定義。
4.按照權(quán)利要求1-3的式1、1a、1b或1c所示的化合物，式中n是0，1，或，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺?；⑾趸?、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-?；1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C4-烷基)-氧基羰基或一個需要時帶多至3個互不相同的R5基團取代的苯基-、苯氧基、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亞磺酰基-、苯基磺?；?、苯甲酰基-、雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、苯基或苯氧基，X是氧、硫或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2或具有下面所給的含義，Y是O-R6，S-R6，N-R6R7或N＝CR6R7，其中的R6，R7和R8可具有下面所給定的含義，R2、R6、R7和R8可是相同的或不同的，分別是氫、C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基，芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基取代;C2-C6-烯基、需要時可由氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4烷硫基取代;C3-C6-炔基、需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-4-烷硫基取代;C3-C6-環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基取代;C5-C6-環(huán)烯基(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)，C1-C6-烷基羰基，需要時可用氟、氯、氨基、氫硫基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷硫基取代;C2-C4-烯基羰基，(C3-C6-環(huán)烷基)羰基，(C5-C6-環(huán)烯基)羰基，(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)羰基，(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)羰基，C1-C6-烷氧基羰基，需要時可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4-烷基)、氨基、C1-C4-烷硫基取代;C2-C6-烯氧基羰基，C2-C6-炔氧基羰基，C1-C6-烷硫基羰基，C2-C6-烯硫基羰基，C1-C6-烷基氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基羰基，C2-C6-烯基氨基-和二(C2-C4-烯基)氨基羰基，C1-C6-烷基磺?；珻2-C6-烯基磺?；驇Ф嘀?個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳基氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺?；⒎纪榛?、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中的烷基基團每個可含有1至3個碳原子，R5定義如上或帶多至2個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基-羰基或雜芳基烯基羰基，其中的烷基基團每個可含有1至2個碳原子，和R3和R4是相同的或不同的，分別是C1-C6-烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基亞磺?；?、羧基取代;C2-C6-鏈烯基、需要時可用氟或氯取代;C3-C6-環(huán)烷基，C5-C6-環(huán)烯基，需要時可用氟或氯取代;帶多至3個互不相同的R5基團取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、其中的烷基基團每個可含1至2個碳原子，R5定義如上，R3或R4的一個基團可是氫，R3和R4可以一起是一個通過一雙鍵連接的基團＝C-Z1Z2、其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所給定的含義。
5.式1所示的化合物以及式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的互變異構(gòu)體形式，以純的形式或以混合形式的它們的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和它們的加成鹽和藥物前質(zhì)，作為藥劑的應(yīng)用，
式中n是0，1，2，3或4，每個取代基R1分別是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基(烷氧基)、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、烷基氨基、二烷基氨基、吡啶子基、嗎啉基、1-吡咯烷基、?；?、?；趸?、?；被?、氰基、氨基甲?；?、羧基、烷氧基羰基、羥基磺?；?、氨基磺?；蛞粋€需要時可帶多至5個互不相同的R5基團取代的苯基-、苯氧基、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亞磺?；⒈交酋；?、苯氧基磺?；?、苯基磺?；趸?、苯胺基磺?；?、苯基磺酰基氨基-、苯甲酰基-，雜芳?；?、雜芳基-或雜芳基甲基基團，其中R5可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氯甲基、三氟甲氧基、硝基、氯基、疊氮基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或雜芳基，X是氧、硫、硒或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所給的含義。Y R6，S-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6、R7和R8可具有下面所給的含義，R2，R6，R7和R8是相同的或不同的，分別是氫、烷基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基、氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?(環(huán)烯基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?烷基羰基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?鏈烯基羰基，需要時可用氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烷基)羰基。需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基，烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烷基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烯基)-(烷基)羰基、需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烷氧基羰基、需要時可由氟、氯、溴、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;烯氧基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;炔氧基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烷硫基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烯硫基羰基、需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;烷基磺?；?，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;烯基磺?；?，需要時可由氟、氯、羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基，芳基氧基羰基，(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺?；?、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的R5定義如上，或帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基烯基羰基，和R3和R4是相同的或不同的，分別是氫，烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、氨基甲?；〈?鏈烯基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、氨基甲酰取代;環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、氨基甲?；〈?環(huán)烯基，需要時可用氟或氯、羥基、氨基、氫硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、氨基甲酰基取代;或帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、其中的R5定義如上，R3和R4可一起是一個通過一雙鍵連接的基團＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有R3和R4所給定的含義，R3和R4或R3和Y還可以是一個飽和的或不飽和的碳-基雜環(huán)環(huán)的部分，需要時可用氟、氯、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、苯甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；虮交〈?。
6.按照權(quán)利要求5的化合物用于制備預(yù)防和/或治療由病毒引起疾病的藥劑。
7.如上式1)-4)所述的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc化合物的制備方法，其特征在于，A)X是氧的式Ⅰ，Ⅰb和X如1)-4)所確定含義的式Ⅰa、Ⅰc-但N-R2是N-H除外-Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8和基團R1，R2，R3，R4，5，6，R7和R8如1)-4)所確定含義的化合物的制備式Ⅱ、Ⅱa，Ⅱb或Ⅱc所式的化合物(在1)-4)中所列舉的定度適用于R1，R2，R3，R4和R5)
與式Ⅲ所示化合物反應(yīng)式中Y可是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，在1)-4)中所列舉的定義適用于R6、R7和R8或B)X，Y和基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1)-4)中定義的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的化合物可由X和基團R1、R2、R3、R4、R5和R6如1)-4)中所列舉的定義且Y是H、OH、SH、NH或NHR6的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物與式Ⅳ所示的試劑反應(yīng)制備式中R9具有1)-4)中為R2、R6、R7和R8所列舉的定義，但H除外，Z是一個離去基團或C)X是硫和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1)-4)所列舉的定義的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由X是氧和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1)-4)中所列舉的定義的式Ⅰ或Ⅰb所示的化合物與硫化試劑反應(yīng)制備或D)X和R1、R2、R3、R4和R5如1)-4)中所列舉的定義及Y是O-R6、S-R6或N-R6R7的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的化合物可由X和R1、R2、R3、R4和R5如1)-4)中的定義及Y是OH、SH、NH2和NHR6的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物在脫水劑存在下與式Ⅴ所示的化合物反應(yīng)制備，式(Ⅴ)中R9可是烷基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰取代;鏈烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?炔基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;環(huán)烷基，需要時可用氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷氧基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；⒀趸?、硫代、羧基、氨基甲?；〈?環(huán)烯基，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；⒈交酋；?、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲?；〈?(環(huán)烷基)-(烷基)，需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺?；?、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;烷基羰基、需要時可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氫硫基、羥基、酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺?；⒀趸?、硫代、羧基、氨基磺?；〈?烯基羰基，需要可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烯基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烷基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;(環(huán)烯基)-(烷基)羰基，需要時可由氟、氯或羥基、烷氧基、氧基、苯基取代;或是帶多至5個互不相同的R5基團取代的芳基、芳基羰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基，其中的R5定義如上或是帶多至3個互不相同的R5基團取代的雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳烷基羰基或雜芳烯基羰基或E)X是氧和Y、R1、R2、R3、R4和R5如1)-4)中定義的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由Y、R1、R2、R3、R4、和R5如1)-4)中所定義，且Z是一離去基團的式Ⅵ所示化合物的環(huán)化反應(yīng)制備。
8.含有有效量的權(quán)利要求1-4所述化合物的藥劑。
9.藥劑的制備方法，其特征在于，使按照權(quán)利要求1-4的化合物成為合適的藥物形式。
10.預(yù)防或治療病毒病的方法，其特征在于，使用按照權(quán)利要求1-4的化合物。
全文摘要
公開了式I所示的化合物及其互變異構(gòu)體，式中取代基R
文檔編號A61P31/18GK1083477SQ93108068
公開日1994年3月9日 申請日期1993年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月27日
發(fā)明者U-M·比爾哈德-特勞頓, M·略思奈爾, R·本德, C·邁西爾 申請人:赫徹斯特股份公司