專利名稱：一種治療心腦血管疾病的復(fù)方丹參制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法。
丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的根。味苦，性微寒，具有活血化瘀，養(yǎng)血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結(jié)構(gòu)的有丹參酮I、IIA、IIB、V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、IIB，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮IIA是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一?，F(xiàn)代藥理研究表明丹參酮IIA單體的藥理作用主要有對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血和再灌注損傷具有改善作用；對(duì)心肌電生理的影響實(shí)驗(yàn)顯示有鈣拮抗作用；抗血小板聚集作用抗血栓作用。丹參二萜類另一代表成分隱丹參酮具有抗炎抑菌及雌激素樣作用。丹參中水溶性酚酸類單體化合物的藥理作用主要有抗血栓作用包括抗血小板作用、抗凝作用、抗血栓形成作用；改善血液循環(huán)作用；抗氧化損傷作用?，F(xiàn)有丹參制劑工藝的局限性表現(xiàn)為1、丹參酮類的不穩(wěn)定性，在濃縮、干燥過(guò)程中損失較多，導(dǎo)致丹參酮類在制劑中保留率低和含量重現(xiàn)性差；丹參酮類的溶解性差，制劑中溶出度低?，F(xiàn)有制劑未篩選適宜的輔料和工藝，以改善丹參酮類溶出度；2、水溶性丹酚酸類的提取以丹參素為指標(biāo)，醇沉精制工藝中丹參素等有效成分的損失較大，在制劑中保留率低；丹參素體內(nèi)吸收、代謝快，普通制劑難以保持口服給藥血藥濃度的穩(wěn)定性。因此在開(kāi)發(fā)丹參制劑時(shí)，不但應(yīng)根據(jù)處方功能主治，提取保留其有效部位；而且應(yīng)在成型工藝中施以制劑因素，改善有效成分的釋放和制劑的精制。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明制劑是由如下原料制成的丹參提取物4-60重量份，三七提取物2-18重量份，冰片1-10重量份。
上述原料優(yōu)選配比為丹參提取物36-54重量份，三七提取物8.46-16.92重量份，冰片2-8重量份；上述原料優(yōu)選配比為丹參提取物18-27重量份，三七提取物4.23-8.46重量份，冰片1-2重量份；上述原料優(yōu)選配比為丹參提取物4.5-9重量份，三七提取物2.82-5.64重量份，冰片4-6重量份。
本發(fā)明所述丹參提取物可以是丹參超臨界萃取物、丹參醇提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參水提取物、或丹參水提過(guò)柱精制物；本發(fā)明所述丹參提取物還可以是丹參水提醇沉提取物或丹參水提過(guò)柱精制物與丹參超臨界萃取物或丹參醇提取物按1-99∶99-1比例的組合物；所述丹參水提醇沉提取物或丹參水提過(guò)柱精制物與丹參超臨界萃取物或丹參醇提取物組合物百分比例還可以是80-20∶20-80，70-30∶30-70，60-40∶40-60或50∶50。
本發(fā)明所述三七提取物是三七水提物或三七醇提物；本發(fā)明所述冰片可以用樟腦代替。
本發(fā)明所述丹參超臨界萃取物或丹參醇提取物含丹參酮IIA不少于5-10％；丹參水提醇沉提取物或丹參水提過(guò)柱精制物含丹參素不少于0.5-1.5％，原兒茶醛不少于0.16-0.48％；三七水提物或三七醇提物含人參皂苷Rg1不少于15.83-30％，含人參皂苷Rg1和Rb1不少于31-40％。
本發(fā)明制劑可加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、噴霧劑、顆粒劑等臨床可接受的劑型；所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、基質(zhì)等。
本發(fā)明制劑如下A、復(fù)方丹參滴丸按處方量，將丹參提取物，三七提取物和冰片粉碎，混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1--2將基質(zhì)PEG6000或PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，60--90℃保溫，以20--70滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，每丸重20-80mg。
B、復(fù)方丹參膠囊按處方量將丹參提取物，三七提取物，和冰片細(xì)粉混合均勻，加入輔料1-3倍，制成膠囊。
C、復(fù)方丹參顆粒按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻，加入相當(dāng)藥物2-5倍量的輔料，用60-90％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒。
D、復(fù)方丹參噴霧劑按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用，加10～20％吐溫-80乙醇溶液30～300體積份，加1，2-丙二醇100～500體積份，混勻，乙醇定溶至200～1000體積份g/ml，按20-100ml(規(guī)格)分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷1～10重量份，制成噴霧劑。
E、復(fù)方丹參口服液按處方量將丹參提取物，三七提取物，和冰片混合均勻，加入1-3倍量(g/ml)吐溫-80，再加注射用水制成口服液。
本發(fā)明所述丹參提取物的制備可以是但不限于如下方法中的任意一種1、取丹參藥材，超臨界CO2萃取，加10-40％藥材量75-95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力20-40Mpa、溫度30-60℃，得丹參超臨界萃取物。
2、取丹參藥材，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1-2次，分別加6-8倍量水，煎煮0.5-1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加75-95％乙醇使含醇量達(dá)60-80％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物。
3、取丹參藥材，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1-2次，分別加4-8倍量水，煎煮1-2小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物。
4、取丹參藥材，水煎煮2-3次，分別加4-8倍量水，煎煮1-2小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物。
5、丹參藥材，95％乙醇回流1-3次，每次1-2小時(shí)，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參醇提取物。
本發(fā)明所述三七提取物的制備可以是但不限于如下方法中的任意一種1、取三七藥材，粉碎，水煎煮2--3次，分別加水4--6倍，煎煮1-2小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物。
2、取三七藥材，粉碎，加60-70％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物。
本發(fā)明制劑除從提取物為原料直接投料外，還可以由原料藥材為原料直接投料制備取丹參藥材130-450重量份和三七藥材25-145重量份，粉碎成粗粒，水煎煮2-3次，分別加水4-6倍量，煎煮1-2小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參三七合提物，加入冰片細(xì)粉1-8重量份，加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、噴霧劑、顆粒劑，所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，基質(zhì)等。
原料藥材配比還可以是取丹參藥材130-240重量份，三七藥材28-60重量份，冰片或樟腦1.5-5重量份。
本說(shuō)明書(shū)所述大孔樹(shù)脂柱型號(hào)可以是D101，DA201，DM130，WLD-3，YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，Dx-5，NKA-9。
本發(fā)明質(zhì)量控制方法中含有如下含量測(cè)定中的一種或幾種1、丹參素、原兒茶醛(照高效液相色譜法)取各制劑適量，置具塞三角瓶中，加甲醇25ml，超聲處理2小時(shí)，放冷，加甲醇補(bǔ)足重量，搖勻，濾過(guò)，取濾液10ml，水浴濃縮至干，加水10ml，乙醚20ml轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分取乙醚層，將水層再分別用10ml乙醚萃取2次，合并乙醚液，將乙醚液用5ml水洗，洗液并入上述水層，揮干乙醚，蒸至少量，加甲醇定容至10ml容量瓶中，為供試品溶液，以丹參素鈉的甲醇液為對(duì)照，色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，2-5∶4-1∶95-99甲醇-庚烷磺酸鈉溶液-水或者75-85∶22-16∶0.5-2水-甲醇-冰醋酸為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。各制劑以相當(dāng)每日服用成品量為單位量，每單位量含丹參素不少于2.0-4.40mg，原兒茶醛不少于0.13-1.44mg；2、丹參酮IIA、隱丹參酮(照高效液相色譜法)取1項(xiàng)乙醚液，蒸干，甲醇定容至10ml，以丹參酮的甲醇液和隱丹參酮的甲醇液為對(duì)照，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，70-80∶30-20甲醇-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。各制劑以相當(dāng)每日服用成品量為單位量，每單位量含丹參酮IIA不少于3.5-7.2mg，隱丹參酮不少于3.5mg-7.2mg。
3、冰片(照氣相色譜法)取正十五烷適量，加乙酸乙酯定溶，作為內(nèi)標(biāo)溶液；取各制劑成品適量，加內(nèi)標(biāo)溶液，超聲處理2小時(shí)，濾過(guò)，取濾液，以冰片的內(nèi)標(biāo)溶液為對(duì)照，以聚乙二醇-20M為固定相，涂布濃度為10％，柱溫為140℃。各制劑以相當(dāng)每日服用成品量為單位量，每單位量含冰片不少于20-50mg。
4、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1(照高效液相色譜法)取1項(xiàng)下供試品，以人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1的甲醇溶液為對(duì)照，乙氰-用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，55-65∶45-35甲醇-水或者90-110∶410-390，0.05％磷酸溶液或者1-4∶9-6乙氰-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm；或者用氨基正相柱，以85-90∶15-10乙氰-1％磷酸為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm。各制劑以相當(dāng)每日服用成品量為單位量，每單位量含人參皂苷Rg1不少于6.67-21.43mg，含人參皂苷Rg1和Rb1總量不少于13.3-42.86mg。
上述質(zhì)量控制方法中每單位量含量還可以是丹參酮IIA不少于3.53-7.06mg，隱丹參酮不少于3.53-7.06mg，丹參素不少于2.1-4.2mg，原兒茶醛不少于0.13-0.26mg，含人參皂苷Rg1不少于6.67-13.3mg，含人參皂苷Rg1和Rb1總量不少于13.3-26.6mg。
所述的取各制劑成品適量按常規(guī)取樣量而定。
本發(fā)明復(fù)方丹參制劑，與藥典制劑相比工藝先進(jìn)、服用量少、療效確切，主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明具有抗心肌缺血和抗血小板凝集、治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓等作用。這些藥理作用，通過(guò)以下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)例得到證實(shí)。下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明復(fù)方丹參片劑的抗血栓作用取大鼠40只，隨機(jī)分為4組，按人用劑量的6，12倍量設(shè)劑量組，每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥7天，第4天給藥后30min后，除空白對(duì)照組外，其余動(dòng)物皮下注射鹽酸腎上腺素注射液Adr(0.1％)0.1ml/只，30min后置于1.5攝氏度水中游泳5min，第5天在相同條件下重復(fù)游泳一次，第6天給藥后30min，再注射一次Adr，末次給藥后30min，于動(dòng)物腹腔注射戊巴比妥鈉35mg/kg，麻醉大鼠，然后從大鼠腹主動(dòng)脈取血，測(cè)血栓形成。結(jié)果顯示復(fù)方丹參制劑能明顯抑制血瘀大鼠體外血栓的形成，降低血栓的重量，縮短血栓的長(zhǎng)度。見(jiàn)表1。
表1復(fù)方丹參制劑對(duì)急性血瘀模型大鼠體外血栓形成的影響組別 血栓長(zhǎng)濕重 干重(cm) (mg) (mg)空白對(duì)照組 2.56±0.90***143.3±4.22***37.5±13.05***模型對(duì)照組 9.11±2.40 484.1±144.7 130.0±39.46丹參制劑高 5.79±1.75**265.3±71.7***67.6±20.75**丹參制劑低 6.70±2.42 353.0±121.1*98.2±38.99與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性血瘀模型鼠血流變學(xué)的影響分組、給藥、造模及處理同實(shí)驗(yàn)例1。從大鼠腹主動(dòng)脈取血測(cè)其全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積及血沉，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2丹參制劑對(duì)急性血瘀模型大鼠的血液流變影響全血比粘度紅細(xì)胞壓積 血沉組別 血漿比粘度高切低切(％) (nm/n)空白對(duì)照組 6.194±1 181*9.120±1 924**1.679±0.071 41.0±3.399 1.40±0.966模型對(duì)照組 6.499±1.977*10.064±1.765 1.602±0.152 43.4±1.647 1.72±0.755丹參制劑高 6.109±1.004*9.268±3 451*1.615±0.069 40.9±3.855 2.06±1.208丹參制劑低 6.189±.002*10.521±4.413 1.617±0 154 39.1±3 929**1.70±0.789與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，從表2可見(jiàn)，復(fù)方丹參制劑可降低急性血瘀大鼠的全血比粘度，對(duì)其它指標(biāo)無(wú)明顯影響。實(shí)驗(yàn)例3復(fù)方丹參顆粒對(duì)異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠血清中LDH、CPK和心肌組織中MDA含量的影響取小鼠50只，雌性，體重20±2g，按體重均分5組，于第7日內(nèi)按人用劑量的5，10、15倍量設(shè)劑量組，每日灌胃給藥一次，第1、2組給同體積水10ml/kg，于給藥后第4-6天，第1組皮下注射生理鹽水10ml/kg，第2-8組皮下注射異丙腎上腺素4mg/kg，于末次給異丙腎上腺素后24h，眶靜脈取血后，測(cè)定小鼠血清中乳酸脫氫酶(LDH)和磷酸肌酸激酶(CPK)含量，取心肌組織測(cè)丙二醛(MDA)含量，結(jié)果表明，復(fù)方丹參制劑能明顯降低由于異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠血清中LDH和CPK的活性，以及心肌組織中丙二醛含量，且有顯著差異；見(jiàn)表3。
表3復(fù)方丹參制劑對(duì)異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠血清中LDH和CPK的影響組別 LDH CPK MDA(U/dL) (U/DL) (nmol/L)空白對(duì)照組 836±105**7.58±0.963**57.4±12.0*模型對(duì)照組 1015±107 12.82±4.310 70.5±10.56復(fù)方丹參制劑797±54***8.27±1.182**60.8±14.9*復(fù)方丹參制劑828±155**9.89±1.470*57.8±10.9*復(fù)方丹參制劑890±100 10.53±0.851 59.8±8.43*與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實(shí)驗(yàn)例4復(fù)方丹參膠囊對(duì)心肌缺血小鼠的影響取雄性小鼠50只，按體重均分5組，按人用劑量的5、10、15倍量設(shè)劑量組，灌胃給藥，每日給藥一次，于末次給藥后30分鐘，皮下注射(第一組除外)異丙腎上腺素5ml/kg，15分鐘后做抗乏氧實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，復(fù)方丹參制劑能明顯延長(zhǎng)異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠死亡時(shí)間，且有顯著性差異，見(jiàn)表4。
表4 復(fù)方丹參制劑對(duì)異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠抗乏氧的影響組別 死亡時(shí)間(分)空白對(duì)照組 31.8±8.63***模型對(duì)照組 16.0±3.65復(fù)方丹參制劑22.2±5.67**復(fù)方丹參制劑20.6±4.12*復(fù)方丹參制劑19.3±4.06與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001下面實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述效果。實(shí)施例1復(fù)方丹參片丹參水提過(guò)柱物36g 三七提取物8.46g 冰片2g，制成片劑400片，每次2片，2次/日。實(shí)施例2復(fù)方丹參膠囊丹參醇提取物18g，三七醇提取物4.23g，冰片3g，制成膠囊270粒，一次1粒，2-3次/日。實(shí)施例3復(fù)方丹參顆粒丹參水提醇沉提取物54g，三七水提取物16.92g，樟腦8g，制成顆粒劑800克，4g/次，2-3次/日。實(shí)施例4丹參水提過(guò)柱提取物27g，丹參超臨界提取物4.5g，三七醇提取物8.46g，冰片2g，制成噴霧劑1000ml，每天10-15ml。實(shí)施例5丹參超臨界提取物4.5g，丹參水提物36g，三七水提取物2.82g，冰片1.5g，制成膠囊500粒，每次1-2粒，2-3次/日。實(shí)施例6丹參超臨界提取物8g，三七醇提取物5,64g，冰片3g，制成膠囊260粒，每次1粒，1-2次/日。實(shí)施例7丹參超臨界提取物9g，三七水提取物8.46g，冰片2.54g，制成膠囊180粒，每次1粒，1-2次/日。實(shí)施例8丹參超臨界提取物18g，丹參水提過(guò)柱提取物27g，三七水提取物15g，冰片3g，制成軟膠囊400粒，每次1粒，1-2次/日。實(shí)施例9復(fù)方丹參滴丸丹參133g，三七26.3g，冰片1.5g，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分別加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.04，離心，上清液過(guò)D101大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參三七合提物7.97g；冰片1.5g研成細(xì)粉，與丹參三七合提物混合均勻；按藥物∶基質(zhì)1∶1.5加入基質(zhì)PEG6000計(jì)14.21g，混合均勻，滴入甲基硅油中，制成滴丸，共960丸，每丸重25mg，日用量30丸。一次10丸，2-3次/日。實(shí)施例10復(fù)方丹參顆粒丹參140g，三七28g，冰片2g，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6倍，5倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.04，靜置，超濾，濾液過(guò)DA201大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物7.97g，冰片2g粉碎成細(xì)粉，混合均勻，按藥粉∶輔料1∶4加入糊精40g，制成顆粒50g，一次1g，2-3次/日。實(shí)施例11復(fù)方丹參滴丸取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力28MPa、溫度50℃，得提取物8g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得干膏54g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6、4倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物7.5g；將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎(80目)混合均勻待用；按藥粉基質(zhì)1∶1.5將基質(zhì)PEG6000熔融后，加入藥物混合均勻，70℃保溫，以30滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，制成2800丸，每丸重70mg，日服25丸。
滴丸質(zhì)量控制方法含量測(cè)定1、丹參素、原兒茶醛(照高效液相色譜法)取滴丸25丸，置具塞三角瓶中，加甲醇25ml，超聲處理2小時(shí)，放冷，加甲醇補(bǔ)足重量，搖勻，濾過(guò)，取濾液10ml，水浴濃縮至干，加水10ml，乙醚20ml轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分取乙醚層，將水層再分別用10ml乙醚萃取2次，合并乙醚液，將乙醚液用5ml水洗，洗液并入上述水層，揮干乙醚，蒸至少量，加甲醇定容至10ml容量瓶中，為供試品溶液，以丹參素鈉的甲醇液為對(duì)照，色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，3∶2.5∶97甲醇-庚烷磺酸鈉溶液-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。
2、丹參酮IIA、隱丹參酮(照高效液相色譜法)取1項(xiàng)乙醚液，蒸干，甲醇定容至10ml，以丹參酮的甲醇液和隱丹參酮的甲醇液為對(duì)照，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，73∶27甲醇-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。
3、冰片(照氣相色譜法)取正十五烷適量，加乙酸乙酯定溶，作為內(nèi)標(biāo)溶液；取滴丸25丸，加內(nèi)標(biāo)溶液，超聲處理2小時(shí)，濾過(guò)，取濾液，以冰片的內(nèi)標(biāo)溶液為對(duì)照，以聚乙二醇-20M為固定相，涂布濃度為10％，柱溫為140℃。
4、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1(照高效液相色譜法)取1項(xiàng)下供試品，以人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1的甲醇溶液為對(duì)照，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，58∶42甲醇-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm，檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm。
本實(shí)施例每粒滴丸所含丹參素不少于0.096mg，原兒茶醛不少于0.031mg。每粒滴丸所含丹參酮IIA不少于0.16mg，隱丹參酮不少于0.16mg。每粒滴丸所含冰片以龍腦計(jì)不少于1.57mg。每粒滴丸所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于0.42mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于0.84mg。實(shí)施例12復(fù)方丹參顆粒取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力28MPa、溫度50℃，得提取物8g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得干膏54g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6、4倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物7.5g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物3倍量的糊精，用80％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒300g，每次3g，日服1-2次。實(shí)施例13復(fù)方丹參膠囊取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力28MPa、溫度50℃，得提取物8g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得干膏54g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6、4倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物7.5g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物2倍量的糊精，制成膠囊900粒，每次3粒，日服3次。實(shí)施例14復(fù)方丹參軟膠囊取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力28MPa、溫度50℃，得提取物8g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得干膏54g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6、4倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物7.5g；將丹參提取物，三七提取物，和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物1倍量的植物油，用膠體磨磨勻，制成軟膠囊500粒，每次2粒，日服2次。實(shí)施例15復(fù)方丹參噴霧劑取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力28MPa、溫度50℃，得提取物8g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得干膏54g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6、4倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物7.5g；將丹參提取，物三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用，20％吐溫-80乙醇溶液100ml，加1，2-丙二醇200ml，混勻，乙醇定溶至1000ml，乙醇定溶至1000ml，50ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷2g，制成噴霧劑，日用10-15ml。實(shí)施例16復(fù)方丹參滴丸取丹參450g，三七141g，冰片6g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1次，加6倍量水，煎煮0.5小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物4.23g；將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎(80目)混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1.3將基質(zhì)PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，80℃保溫，以40滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，每丸重60mg，制成1944丸，日服18丸。實(shí)施例17復(fù)方丹參顆粒取丹參450g，三七141g，冰片6g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1次，加6倍量水，煎煮0.5小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物4.23g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物4倍量的微晶纖維素，用70％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒250g，每次3g，日服1-2次。
按實(shí)施例10質(zhì)量控制方法測(cè)定，丹參素、原兒茶醛的含量測(cè)定的流動(dòng)相為80∶19∶1水-甲醇-冰醋酸，每g所含丹參素不少于1.08mg，原兒茶醛不少于0.36mg。每g所含丹參酮IIA不少于1.8mg，隱丹參酮不少于1.8mg。每g所含冰片以龍腦計(jì)不少于13.2mg。每g所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于4.28mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于8.56mg。實(shí)施例18復(fù)方丹參膠囊取丹參450g，三七141g，冰片6g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1次，加6倍量水，煎煮0.5小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物4.23g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物2倍量的微晶纖維素，制成膠囊600粒，每次2粒，日服3次。實(shí)施例19復(fù)方丹參噴霧劑取丹參450g，三七141g，冰片6g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1次，加6倍量水，煎煮0.5小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物4.23g；將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用，10％吐溫-80乙醇溶液120ml，加1，2-丙二醇80ml，混勻，乙醇定溶至1000ml，50ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷7g，制成噴霧劑，日用10-15ml。實(shí)施例20復(fù)方丹參滴丸取丹參400g，三七120g，冰片6g，取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力30MPa、溫度50℃，得丹參超臨界萃取物丹參超臨界萃取物6.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，75％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物4.23g將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1.8將基質(zhì)PEG6000或PEG400熔融后，加入藥物混合均勻，70℃保溫，用內(nèi)/外徑為以50滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，制成2431丸，每丸重40mg，日服25丸。實(shí)施例21復(fù)方丹參顆粒取丹參400g，三七120g，冰片6g，取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力30MPa、溫度50℃，得丹參超臨界萃取物丹參超臨界萃取物6.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，750％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物4.23g按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物4倍量的羧甲基纖維素，用60％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒180g，每次2g，日服1-2次。實(shí)施例22復(fù)方丹參膠囊取丹參400g，三七120g，冰片6g，取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力30MPa、溫度50℃，得丹參超臨界萃取物丹參超臨界萃取物6.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，750％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物4.23g按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物2倍量的羧甲基纖維素，制成膠囊400粒，每次2粒，日服4次。
按實(shí)施例10質(zhì)量控制方法測(cè)定，人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的含量測(cè)定的流動(dòng)相為99∶400者乙氰-0.05％磷酸溶液，每粒膠囊所含丹參素不少于0.48mg，原兒茶醛不少于0.16mg，每粒膠囊所含丹參酮IIA不少于1mg，隱丹參酮不少于1mg，每粒膠囊所含冰片以龍腦計(jì)不少于8.25mg，每粒膠囊所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于2.28mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于4.56mg。實(shí)施例23復(fù)方丹參噴霧劑取丹參400g，三七120g，冰片6g，取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量90％乙醇作夾帶劑，萃取壓力30MPa、溫度50℃，得丹參超臨界萃取物丹參超臨界萃取物6.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，750％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物4.23g將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用，10％吐溫-80乙醇溶液200ml，加1，2-丙二醇100ml，混勻，乙醇定溶至1000ml，50ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷6g，制成噴霧劑，日用10-15ml。實(shí)施例24復(fù)方丹參滴丸取丹參140g，三七28g，冰片2g，超臨界萃取后，將藥粉取出，藥粉水煎煮2次，加6、5、5倍量水，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物1.68g；將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1.8將基質(zhì)PEG6000或PEG400熔融后，加入藥物混合均勻，70℃保溫，以50滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，制成2222丸，每丸重50mg，日服70丸。實(shí)施例25復(fù)方丹參顆粒丹參水提醇沉提取物36g，三七醇提過(guò)柱精制物1.68g，冰片2g。
取丹參140g，三七28g，冰片2g，超臨界萃取后，將藥粉取出，藥粉水煎煮2次，加6、5、5倍量水，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物1.68g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物3倍量的羧甲基淀粉鈉，用80％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒160g，每次5g，日服1-2次。實(shí)施例26復(fù)方丹參膠囊丹參水提醇沉提取物36g，三七醇提過(guò)柱精制物1.68g，冰片2g。
取丹參140g，三七28g，冰片2g，超臨界萃取后，將藥粉取出，藥粉水煎煮2次，加6、5、5倍量水，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物1.68g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物1倍量的羧甲基淀粉鈉，制成膠囊300粒，每次3粒，日服3次。實(shí)施例27復(fù)方丹參噴霧劑取丹參140g，三七28g，冰片2g，超臨界萃取后，將藥粉取出，藥粉水煎煮2次，加6、5、5倍量水，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮，加95％乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得丹參水提醇沉提取物36g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物1.68g；將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用；15％吐溫-80乙醇溶液100ml，乙醇定溶至300ml，加1，2-丙二醇30ml，混勻，乙醇定溶至300ml，60ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷1g，制成噴霧劑，日用15ml。
按實(shí)施例10質(zhì)量控制方法測(cè)定每毫升所含丹參素不少于0.28mg，原兒茶醛不少于0.09mg。每毫升所含冰片以龍腦計(jì)不少于3.6mg。每毫升所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于0.71mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于0.76mg。實(shí)施例28復(fù)方丹參滴丸取丹參133g，三七26g，冰片1.5g，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，75％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物8g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物1.56g；將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1.5將基質(zhì)PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，80℃保溫，以60滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，得滴丸922丸，每丸重30mg，日服31丸。
按實(shí)施例10質(zhì)量控制方法測(cè)定人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的含量測(cè)定的流動(dòng)相為3∶7乙氰-水，每粒滴丸所含丹參素不少于0.07mg，原兒茶醛不少于0.023mg。每粒滴丸所含冰片以龍腦計(jì)不少于0.89mg。每粒滴丸所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于0.21mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于0.42mg。實(shí)施例29復(fù)方丹參顆粒取丹參133g，三七26g，冰片1.5g，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，75％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物8g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物1.56g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物4倍量的-環(huán)糊精，用60％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒55g，每次2g，日服1-2次。實(shí)施例30復(fù)方丹參膠囊取丹參133g，三七26g，冰片1.5g，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，75％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物8g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物1.56g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物2倍量的-環(huán)糊精，制成顆粒120粒，每次2粒，日服2次。實(shí)施例31復(fù)方丹參噴霧劑取丹參133g，三七26g，冰片1.5g，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，75％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過(guò)柱精制物8g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物1.56g；將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用；加15％吐溫-80乙醇溶液100ml，乙醇定溶至300ml，加1，2-丙二醇30ml，混勻，乙醇定溶至300ml，100ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷1g，制成噴霧劑，日用10-15ml。實(shí)施例32復(fù)方丹參滴丸取丹參450g，三七141g，冰片6g取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物2.82g；將丹參提取物，三七精制物，和冰片粉碎混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)1∶1.5將基質(zhì)PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，80℃保溫，以30滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，制成1332丸，每丸重25mg，日服12丸。實(shí)施例33復(fù)方丹參顆粒取丹參450g，三七141g，冰片6g取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物2.82g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物4倍量的糊精，用60％濃度的乙醇制成軟材，制成顆粒70g，每次0.7g，日服1-2次。實(shí)施例34復(fù)方丹參膠囊取丹參450g，三七141g，冰片6g取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物2.82g；按處方量將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物2倍量的糊精，制成顆粒150粒，每次1-2粒，日服3次。實(shí)施例35復(fù)方丹參軟膠囊取丹參450g，三七141g，冰片6g取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物2.82g；
將丹參提取物，三七提取物，和冰片細(xì)粉混合均勻；加入相當(dāng)藥物1.5倍量的植物油，用膠體磨磨勻，制成軟膠囊200粒，每次1粒，日服2次。
按實(shí)施例10質(zhì)量控制方法測(cè)定，人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的含量測(cè)定用氨基正相柱，流動(dòng)相為87∶13乙氰-1％磷酸，每粒滴丸所含丹參酮IIA不少于2.25mg，每粒滴丸所含冰片以龍腦計(jì)不少于16.5mg。每粒滴丸所含三七以人參皂苷Rg1計(jì)不少于5.35mg，以人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總量計(jì)不少于10.7mg。實(shí)施例36復(fù)方丹參噴霧劑取丹參450g，三七141g，冰片6g取丹參藥材粉碎，超臨界CO2萃取，加40％藥材量95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力23MPa、溫度35℃，得丹參超臨界萃取物4.5g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物2.82g；將丹參提取物，三七提取物和冰片細(xì)粉混合均勻待用；加15％吐溫-80乙醇溶液120ml，加1，2-丙二醇80ml，混勻，再加乙醇定溶至800ml，100ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷4g，制成噴霧劑，日用8-10ml。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑是由如下方法制成的取丹參藥材130-450重量份和三七藥材25-145重量份，粉碎成粗粒水煎煮2-3次，分別加水4-6倍量，煎煮1-2小時(shí)，合并水煎液濃縮至相對(duì)密度為1-1.1，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參三七合提物，加入冰片細(xì)粉1-8重量份，加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、噴霧劑、顆粒劑。
2.如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑是由如下方法制成的丹參藥材130-240重量份，三七藥材28-60重量份，冰片1.5-5重量份，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分別加水6倍，5倍，煎煮1、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.04；離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參三七合提物，加冰片粉碎成細(xì)粉，與丹參三七合提物混合均勻；按藥物基質(zhì)1∶1.5加入基質(zhì)p重量份6000，混合均勻，滴入甲基硅油中，制成滴丸。
3.如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑是由如下方法制成的丹參藥材130-240重量份，三七藥材28-60重量份，樟腦1.5-5重量份，，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6倍，5倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，靜置，超濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.04；上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物，加冰片2重量份粉碎成細(xì)粉，混合均勻，制成顆粒。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑是由如下方法制成的丹參133g，三七26.3g，冰片1.5g，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分別加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.04；離心，上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參三七合提物，加冰片粉碎成細(xì)粉，與丹參三七合提物混合均勻；按藥物基質(zhì)1∶1.5加入基質(zhì)p重量份6000，混合均勻，低入甲基硅油中，制成滴丸。
5.如權(quán)利要求1或3所述的一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑是由如下方法制成的丹參140g，三七28g，冰片2g，取丹參藥材和三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮2次，分別加水6倍，5倍，煎煮1、1小時(shí)，合并水煎液，靜置，超濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.04；上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物，加冰片2重量份粉碎成細(xì)粉，混合均勻，制成顆粒。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的所述的一種復(fù)方丹參制劑，其特征在于該制劑方法中大孔樹(shù)脂柱型號(hào)可以是D101，DA201，DM130，WLD-3，YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，Dx-5，NKA-9。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方丹參制劑,該制劑是如下方法制成的:取丹參藥材130－450重量份和三七藥材25－145重量份,粉碎成粗粒,水煎煮2－3次,分別加水4－6倍量,煎煮1－2小時(shí),合并水煎液,濃縮至相對(duì)密度為1－1.1,上清液過(guò)大孔樹(shù)脂柱,水洗,棄水洗液,30－80%乙醇洗脫,回收乙醇,濃縮干燥,得丹參三七合提物,加入冰片細(xì)粉1－8重量份,加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、噴霧劑、顆粒劑。本發(fā)明制劑工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定可控、療效確切。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1422664SQ0215810
公開(kāi)日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者張建軍, 張益民, 王林元 申請(qǐng)人:北京采瑞醫(yī)藥有限公司