專利名稱：鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸地爾硫卓(Diltiazem Hydrochloride)為鈣離子通道阻滯劑，其作用與心肌與血管平滑肌除極時(shí)抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)?？梢杂行У?cái)U(kuò)張心外膜和心內(nèi)膜下的冠狀動(dòng)脈，緩解自發(fā)性心絞痛或由麥角新誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛；通過(guò)減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運(yùn)動(dòng)耐量并緩解勞力型心絞痛?？墒寡芷交∷沙?，周圍血管阻力下降，血壓降低。其降壓的幅度與高血壓的程度有關(guān)，血壓正常者僅使血壓輕度下降。本發(fā)明采用苯噻氮卓類鈣離子通道阻滯劑鹽酸地爾硫卓為模型藥物，首次制備了鹽酸地爾硫卓滲透泵型脈沖控釋片，并評(píng)價(jià)其在體外釋放及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)等性質(zhì)，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究；鹽酸地爾硫卓普通片主要缺點(diǎn)是有效血藥濃度維持時(shí)間短，需每日3次給藥。鹽酸地爾硫卓控釋制劑雖具緩釋特點(diǎn)，可使藥物被緩慢吸收入血液循環(huán)，發(fā)揮溫和而持久的藥理作用，但其只能維持相對(duì)較低而平緩的血藥濃度，對(duì)血壓波動(dòng)的時(shí)辰節(jié)律性沒有針對(duì)性。該研究在滲透泵控釋片研制成功的基礎(chǔ)上將其制成脈沖制劑，該釋藥技術(shù)結(jié)合人體血壓典型的M小時(shí)晝夜波動(dòng)，病人在晚上服藥而在凌晨釋藥，極大的提高了病人的順應(yīng)性，而滲透泵片又有釋藥平穩(wěn)，服藥次數(shù)少，胃腸道刺激作用小等優(yōu)點(diǎn)，因此開發(fā)鹽酸地爾硫卓滲透泵型脈沖控釋片具有廣泛的應(yīng)用前景，更為鹽酸地爾硫卓的制劑研究開辟了一個(gè)新的思路與方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸地爾硫卓延遲釋放滲透泵控釋片及其制備方法，該控釋片中藥物在進(jìn)入體內(nèi)初期不釋放，之后恒速釋放，可極大提高病人的適應(yīng)性并克服普通制劑血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，從而減少普通制劑需要凌晨服藥的麻煩，并使血藥濃度更平穩(wěn)，減少藥物毒副作用，減少服藥次數(shù)，提高患者的依從性。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明由含有鹽酸地爾硫卓的片芯和包裹在片芯外水溶性高分子膜及帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，所述的片芯包括含藥層和助推層，每100片的含藥層組成為鹽酸地爾硫卓12g，混懸劑IOg 30g，滲透壓活性物質(zhì)0. 5g 8g，潤(rùn)滑劑0. 2g 0. 7g，粘合劑適量； 助推層組成為溶脹劑5g 15g，滲透壓活性物質(zhì)0. 5g 5g ；水溶性高分子膜組成水溶性高分子材料50g IOOg ；水溶性致孔劑2g 6g ；有機(jī)溶劑及其他溶劑混合劑適量；半透包衣膜組成為半透性高分子材料IOg 20g ；水溶性致孔劑2g 6g ；有機(jī)溶劑適量；水溶性高分子膜重量為片芯重量的10% 50%，包衣膜重量為片芯重量的6% 12% ；在包衣片的含藥層側(cè)用激光或機(jī)械鉆打兩個(gè)釋藥孔。所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氫鈉和/或甘露醇中的一種或幾種。所述的混懸劑選自選自分子量為100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲纖維素和/或海藻酸鈉中的一種或幾種。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的一種或幾種。所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素和/或無(wú)水乙醇和/或水和醇的混合液中的一種或幾種。所述的溶脹劑選自分子量為4000000 7000000的聚氧乙烯中的一種或幾種。所述的水溶性高分子材料選自羥丙甲纖維素和/或羥乙基纖維素和/或羥丙基纖維素和/或聚氧乙烯和/或聚氧乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂和 /或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。所述的致孔劑選自平均分子量為150(Γ6000的聚乙二醇中的一種或幾種。鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片的制備方法包括以下步驟
(1)將藥物與過(guò)80目篩的滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑混合均勻后，用粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑后即為含藥層顆粒；將助推層成分 溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)用同樣方法制得助推層顆粒，通過(guò)兩次壓片即得雙層滲透泵片芯。(2)按處方量稱取水溶性高分子材料溶解于IOOOml的水與乙醇適當(dāng)比例溶液中， 二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度 2ml/min ％il/min，鍋內(nèi)溫度5(T60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速50r/min 60r/min，至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；
(3)按處方量稱取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于處方量的丙酮和蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為 噴霧速度5 ml/min 6ml/min，鍋內(nèi)溫度40°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速45r/min 50r/min，至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；
(4)在所得包衣片含藥層的一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)或兩個(gè)直徑為0.5 1. Omm的孔，即得鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)運(yùn)用本發(fā)明制備的延遲釋放滲透泵片，可以克服普通制劑需要凌晨服藥，服用次數(shù)多、血藥濃度波動(dòng)大的缺點(diǎn)，達(dá)到每日服用1次，維持血藥濃度穩(wěn)定的效果。Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究


圖1為實(shí)施例1的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。圖2為實(shí)施例2的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片(與實(shí)施例1相比改變促滲劑) 的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。圖3為實(shí)施例3的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片(與實(shí)施例1相比改變促滲齊U) 的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。圖4為實(shí)施例4的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片(與實(shí)施例1相比改變含藥層混懸劑)的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。圖5為實(shí)施例5的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片(與實(shí)施例1相比改變含藥層混懸劑)的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。圖6為實(shí)施例6的鹽酸地爾硫卓雙層滲透泵控釋片(與實(shí)施例1相比改變控釋衣材料)的體外累積24h釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。具體實(shí)施方法實(shí)施例1
片芯處方
權(quán)利要求
1.一種鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，它由含有鹽酸地爾硫卓的片芯，起延遲釋放作用的水溶性高分子膜及包裹在片芯外帶有一個(gè)或兩個(gè)釋藥孔的半透包衣膜組成，其特征在于，每100片處方組成如下所述的片芯由含藥層和助推層組成，其中含藥層鹽酸地爾硫卓12g，滲透壓活性物質(zhì) 0. 5g 8g，混懸劑IOg 30g，潤(rùn)滑劑0. 2g 0. 7g，粘合劑適量；助推層組成為溶脹劑 5g 15g，滲透壓活性物質(zhì)0. 5g 5g ；所述水溶性高分子膜組成為水溶性高分子材料5(Tl(K)g，水及有機(jī)溶劑適量；所述的半透包衣膜組成為半透性高分子材料IOg 20g，水溶性致孔劑2g 6g，有機(jī)溶劑適量；所述的包衣膜重量為片芯重量的6% 12% ；所述的釋藥孔在片的含藥層側(cè)，孔徑為0. 5mm 1. 0mm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸鈉和/或蔗糖和/ 或乳糖和/或碳酸氫鈉和/或甘露醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的含藥層混懸劑選自分子量為100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/ 或羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲纖維素和/或海藻酸鈉中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素和/或無(wú)水乙醇和/或水和醇的混合液中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的溶脹劑選自分子量為4000000 7000000的聚氧乙烯中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的水溶性高分子材料選自羥丙甲纖維素和/或羥乙基纖維素和/或羥丙基纖維素和/或聚氧乙烯和/或聚氧乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的水溶性致孔劑選自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一種或幾種。
9.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按處方量稱取含藥層成分鹽酸地爾硫卓、滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，將藥物與過(guò)80目篩的滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑混合均勻后，用粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑后即為含藥層顆粒；將助推層成分溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)用同樣方法制得助推層顆粒，通過(guò)兩次壓片即得雙層滲透泵片芯；(2)按處方量稱取水溶性高分子材料溶解于IOOOml的水與乙醇適當(dāng)比例溶液中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度ani/ min ％il/min，鍋內(nèi)溫度5(T60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速50r/min 60r/min，至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；(3)按處方量稱取半透性高分子材料溶解于500ml IOOOml的丙酮中，稱取水溶性致孔劑2g 5g溶解于20ml 40ml蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度5 ml/min 6ml/min，鍋內(nèi)溫度40°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速45 r/min 50r/min，至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；(4)在所得包衣片含藥層的一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)或兩個(gè)直徑為0.5 1. Omm的孔，即得鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種鹽酸地爾硫卓延遲釋放雙層滲透泵控釋片及其制備方法。該制劑由含有鹽酸地爾硫卓的片芯和水溶性高分子膜及帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，所述的片芯組成含藥層為鹽酸地爾硫卓12g，滲透壓活性物質(zhì)0.5g～8g，混懸劑10g～30g，潤(rùn)滑劑0.2g～0.7g；助推層組成為溶脹劑5g～15g，滲透壓活性物質(zhì)0.5g～5g；水溶性高分子膜組成高分子材料50g～100g；半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g；水溶性致孔劑2g～6g；水溶性高分子隔離衣膜重量為片芯重量的10%～50%，包衣膜重量為片芯重量的6%～12%；在包衣片的含藥層側(cè)打兩個(gè)釋藥孔。本發(fā)明具有恒速、延遲釋放特點(diǎn)，可以獲得平穩(wěn)的血藥濃度，提高患者的依從性，達(dá)到良好的調(diào)脂作用。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102485219SQ201010570809
公開日2012年6月6日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者潘衛(wèi)三 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)