專利名稱：一種環(huán)磷腺苷藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)磷腺苷藥物組合物及其制備方法，所述組合物為環(huán)磷腺苷注射制劑，包括注射液和凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
環(huán)磷腺苷(cAMP)是一種新型的非強(qiáng)心甙類心血管藥物，通過激活心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶及細(xì)胞膜上的慢通道，增加心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子而增強(qiáng)心肌收縮力，同時具有擴(kuò)張冠狀動脈，改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管平滑肌，減輕心臟前后負(fù)荷的作用。擴(kuò)張外周血管的同時心率并不增快，甚至略減慢，使心肌耗氧量減少。環(huán)磷腺苷作為新一代非強(qiáng)心甙類心血管藥物，具有穿透性好、藥力作用溫和、持久、穩(wěn)定性高、毒副作用小的特點，起到營養(yǎng)心肌、正性肌力、擴(kuò)血管、抗血小板凝集等作用。 尤其對洋地黃類藥物不敏感或容易中毒的充血性心力衰竭患者更好。它的作用機(jī)制與升高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca2+濃度有關(guān)。注射劑有藥效迅速作用可靠；適用于不宜口服給藥的病人；可以產(chǎn)生局部定位作用(如局部麻醉藥)等特點。目前已經(jīng)公開了有環(huán)磷腺苷注射液和凍干粉針劑，由于環(huán)磷腺苷微溶于水，在水中容易析出，因此制劑穩(wěn)定性相對較差，上述制劑的穩(wěn)定性還有提高的空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性好的環(huán)磷腺苷藥物組合物，所述組合物制備成注射液或凍干粉針制劑。其中通過特定增溶劑的選擇，即選用氫氧化鈉和PEG400作為增溶劑，可以顯著提高制劑在長期放置過程中的穩(wěn)定性。本發(fā)明研究人員在對環(huán)磷腺苷注射制劑的研究過程中發(fā)現(xiàn)，采用氫氧化鈉和 PEG400兩種組分作為增溶劑制備的注射制劑在長期放置過程中沒有析出現(xiàn)象，制劑更加穩(wěn)定。本發(fā)明提供一種環(huán)磷腺苷藥物組合物，其特征在于將環(huán)磷腺苷制備成注射制劑， 其中加入的增溶成分為氫氧化鈉和PEG400。本發(fā)明的藥物組合物，其中將環(huán)磷腺苷加氫氧化鈉和PEG400、注射用水制備成注射液，或?qū)h(huán)磷腺苷加氫氧化鈉和PEG400、甘露醇、注射用水制備成凍干粉針劑，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2-2. 5 0. 5。制備時控制注射液或凍干前藥液的PH值為5. 0-7. 0，pH調(diào)節(jié)劑為1. Omol/lNaOH溶液或1. Omol/lHCl溶液。本發(fā)明的藥物組合物，其中注射液的單劑量規(guī)格為2ml含環(huán)磷腺苷20mg，或者5ml 含環(huán)磷腺苷40mg，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2. 3 0. 5。本發(fā)明的藥物組合物，其中凍干粉針劑的單劑量規(guī)格為含環(huán)磷腺苷20mg或者 40mg，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2.2 0. 5。本發(fā)明的藥物組合物，其中注射液由環(huán)磷腺苷20g、氫氧化鈉2. 3g、PEG400 0. 5g、PH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水制備成2000ml，共1000支。本發(fā)明的藥物組合物，其中注射液由環(huán)磷腺苷40g、氫氧化鈉4.6g、PEG400 lg、pH 調(diào)節(jié)劑適量加注射用水制備成5000ml，共1000支。本發(fā)明的藥物組合物，其中凍干粉針劑由環(huán)磷腺苷20g、氫氧化鈉2. 2g、PEG400 0. 5g、甘露醇80g、pH調(diào)節(jié)劑適量、加注射用水至IOOOml冷凍干燥得到，共1000瓶。本發(fā)明的藥物組合物，其中凍干粉針劑由環(huán)磷腺苷40g、氫氧化鈉4. 4g、 PEG4001g、甘露醇160g、pH調(diào)節(jié)劑適量、加注射用水至2000ml冷凍干燥得到，共1000瓶。上述藥物組合物的制備方法，其中注射液的制備包括下列步驟1)稱取處方量的原輔料；2)氫氧化鈉加配液量70 %的注射用水，攪拌溶解，然后加入環(huán)磷腺苷，攪拌使溶
解完全；3)補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌使混合均勻；4)測藥液pH值，調(diào)pH值為5.0 7.0;5)加配液量0. 1 %的活性炭，加熱攪拌15分鐘，過濾脫炭；6)0. 45微米的濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)將藥液灌封于玻璃安瓿中；9) 121 °C濕熱滅菌15分鐘；10)趁熱置亞甲蘭溶液中檢漏，燈檢；11)成品全檢，包裝入庫。上述藥物組合物的制備方法，其中凍干粉針劑的制備包括下列步驟1)按處方量稱取原輔料；2)環(huán)磷腺苷加配液量80 %的無菌注射用水，然后加入氫氧化鈉，攪拌溶解，再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解；3)補(bǔ)加無菌注射用水至全量，攪拌使混合均勻；4)測溶液pH值，調(diào)pH為5. 0 7. 0 ；5)加入配液量0. 05%的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘，過濾脫炭；6) 0. 22微米的微孔濾膜精濾；7)澄明度檢查；8)半成品檢驗；9)澄明度檢查合格后將藥液灌裝于無菌抗生素玻璃瓶中；10)置凍干機(jī)中凍干；11)凍干結(jié)束，加塞、軋蓋；12)成品全檢，包裝入庫。氫氧化鈉用量的初步選擇環(huán)磷腺苷為白色或類白色粉末，微溶于水，在乙醇、乙醚中幾乎不溶。經(jīng)試驗Ig環(huán)磷腺苷不能溶于150ml水中，因此不能直接用水做溶劑，需加入一定量的增溶劑。本品飽和水溶液PH值3. 0左右，考慮用氫氧化鈉增加其溶解度。配制lmol/L的氫氧化鈉溶液，取環(huán)磷腺苷1. Og進(jìn)行試驗，結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種環(huán)磷腺苷藥物組合物，其特征在于將環(huán)磷腺苷制備成注射制劑；且其中加入的增溶成分為氫氧化鈉和PEG400。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將環(huán)磷腺苷加氫氧化鈉、PEG400、注射用水制備成注射液，或?qū)h(huán)磷腺苷加氫氧化鈉、PEG400、甘露醇、注射用水制備成凍干粉針劑，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2.2-2.5 0. 5，制備時控制注射液或凍干前藥液的PH值為5. 0-7. 0，pH調(diào)節(jié)劑為1. Omol/lNaOH溶液或1. Omol/1 HCl溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中注射液的單劑量規(guī)格為2ml含環(huán)磷腺苷20mg， 或者5ml含環(huán)磷腺苷40mg，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2. 3 0. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中凍干粉針劑的單劑量規(guī)格為含環(huán)磷腺苷20mg或者40mg，環(huán)磷腺苷氫氧化鈉PEG400的重量比為20 2. 2 0. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中注射液由環(huán)磷腺苷20g、氫氧化鈉2.3g、PEG400 0. 5g、pH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水制備成2000ml，共1000支。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中注射液由環(huán)磷腺苷40g、氫氧化鈉4.6g、PEG400 lg、pH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水制備成5000ml，共1000支。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中凍干粉針劑由環(huán)磷腺苷20g、氫氧化鈉2.2g、 PEG400 0. 5g、甘露醇80g、pH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水至IOOOml冷凍干燥得到，共1000瓶。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中凍干粉針劑由環(huán)磷腺苷40g、氫氧化鈉4.4g、 PEG400 lg、甘露醇160g、pH調(diào)節(jié)劑適量加注射用水至2000ml冷凍干燥得到，共1000瓶。
9.根據(jù)權(quán)利要求2、3、5、6任一項的藥物組合物的制備方法，其中注射液的制備包括下列步驟1)按處方量稱取原輔料；2)氫氧化鈉加配液量70%的注射用水，攪拌溶解，然后加入環(huán)磷腺苷，攪拌使溶解完全；3)補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌使混合均勻；4)測藥液pH值，調(diào)pH值為5.0 7. 0 ；5)加配液量0.的活性炭，加熱攪拌15分鐘，過濾脫炭；6)0.45微米的濾膜精濾，檢查澄明度；7)半成品檢驗；8)將藥液灌封于玻璃安瓿中；9)121°C濕熱滅菌15分鐘;10)趁熱置亞甲蘭溶液中檢漏，燈檢；11)成品全檢，包裝入庫。
10.根據(jù)權(quán)利要求2、4、7、8任一項的藥物組合物的制備方法，其中凍干粉針劑的制備包括下列步驟1)按處方量稱取原輔料；2)環(huán)磷腺苷加配液量80%的無菌注射用水，然后加入氫氧化鈉，攪拌溶解，再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解；3)補(bǔ)加無菌注射用水至全量，攪拌使混合均勻；4)測溶液pH值，調(diào)pH為5.0 7. 0 ；5)加入配液量0.05%的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘，過濾脫炭；6)0.22微米的微孔濾膜精濾；7)澄明度檢查；8)半成品檢驗；9)澄明度檢查合格后將藥液灌裝于無菌抗生素玻璃瓶中；10)置凍干機(jī)中凍千；11)凍干結(jié)束，加塞、軋蓋；12)成品全檢，包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的環(huán)磷腺苷藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物制成注射制劑增溶成分為氫氧化鈉和PEG400的組合，本發(fā)明制備得到的注射劑具有顯著提高的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/675GK102488650SQ201110424790
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者王保明 申請人:王保明