可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，以酸性固化液與β-磷酸三鈣、磷酸二氫鈣混合同時(shí)加入鹽酸萬古霉素、妥布霉素等水溶性藥物的載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法。其特征在于：磷酸化殼聚糖等液相添加劑、SiO2為固相添加劑，使傳統(tǒng)的以檸檬酸溶液為固化液的透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間延長至6-20min，并增加了調(diào)和漿的流動(dòng)性，同時(shí)，由于磷酸化殼聚糖的絡(luò)合作用，調(diào)和漿在一定壓力下不發(fā)生固液分離；由于調(diào)和漿已預(yù)先混合均勻，藥物的加入對(duì)固化性能影響不大，水溶性藥物在調(diào)和漿中易分散，通過擴(kuò)散作用進(jìn)行釋放，其體外釋放實(shí)驗(yàn)表明載藥骨水泥體系具有一定緩釋能力。
【專利說明】可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用材料【技術(shù)領(lǐng)域】的方法，具體是一種可注射性的骨水泥配方，以酸性固化液與β -磷酸三鈣、磷酸二氫鈣混合同時(shí)加入鹽酸萬古霉素、妥布霉素等水溶性藥物的載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]透媽磷石骨水泥在生物體內(nèi)具有更好的生物降解能力[Apelt D, B1materials,2004]，但由于固化時(shí)間太短(通常為Imin以內(nèi))、可注射性較差等原因，限制了其在臨床上的應(yīng)用[Barralet J Ε, B1materials, 2004]。透1?磷石骨水泥的主要成分是二水合磷酸氫鈣(DCPD)，是通過兩種或兩種以上磷酸鈣鹽在酸性環(huán)境中發(fā)生酸堿中和反應(yīng)形成，是一個(gè)反應(yīng)物水解后再成核的過程。檸檬酸溶液是常見的酸性固化液，單一的檸檬酸溶液無法滿足骨水泥的綜合性能，通常需要向其中加入一種或多種添加劑。
[0003]在磷酸鈣類骨水泥中負(fù)載藥物，是磷酸鈣類骨水泥改性中的一個(gè)重要研宄方向。磷酸鈣類骨水泥由于其制備過程有利于藥物在載體材料中分散，且無需加熱，便于保持藥物的穩(wěn)定性，被證明是一種優(yōu)秀的骨科藥物載體[Ginebra M P, Journal of ControlledRelease, 2006]。藥物通過骨水泥的包載植入到目標(biāo)部位，具有靶向性好、局部藥物濃度高、全身毒副作用小、緩慢釋放、持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)[Arkfeld D G, Advanced drugdelivery reviews, 2005]，為臨床治療骨疾病開辟了新的途徑。
[0004]本發(fā)明針對(duì)以上背景，提供了一種既滿足微創(chuàng)手術(shù)所需的可注射性，同時(shí)具備藥物包載功能的透鈣磷石骨水泥的制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種具備載藥功能的可注射性透鈣磷石骨水泥配方的制備方法。開發(fā)出一種滿足臨床操作要求的可注射型載藥骨水泥。
[0006]一種可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，包含以下步驟:
(O以檸檬酸溶液為主體，以磷酸化殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、明膠為改性劑，制備酸性骨水泥固化液；
(2)將一水合磷酸二氫鈣、β-磷酸三鈣和3丨02充分混合，得到S12改性的透鈣磷石骨水泥固相粉末；
(3)將骨水泥固相粉末與固化液按固液比混合，向其中添加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0-5%的藥物粉末，該質(zhì)量分?jǐn)?shù)下不影響骨水泥的固化時(shí)間和可注射性能，其固化產(chǎn)物主要成分為透鈣磷石，即得到可注射性載藥透鈣磷石骨水泥。
[0007]步驟(I)所述的檸檬酸溶液中檸檬酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20%，磷酸化殼聚糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%。配制方式為室溫溶解或60°C以下加熱助溶，還可以輔以機(jī)械攪拌或磁力攪拌。
[0008]步驟(2)所述的一水合磷酸二氫鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-50%、β -磷酸三鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-50%、Si02 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 0-10%。
[0009]所述一水合磷酸二氫鈣為粉末，所述Si02粒徑為15-100nm，β -磷酸三鈣為自制粉末，粒徑為200-2000nm ;混合方式為使用瑪瑙研缽將粉末在干燥環(huán)境中充分研磨，以達(dá)到充分混合的目的。
[0010]步驟(3)所述的固液比為1.0g/mL-2.5g/mL。
[0011 ] 步驟(3 )所述藥物混合方式為將藥物粉末添加至骨水泥調(diào)和漿中，充分混勻。
[0012]步驟(3)所述透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間為6-20分鐘，注射性良好，使用壓力下不發(fā)生固液分離。
[0013]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
1.所研制的骨水泥配方延長了傳統(tǒng)透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間，提高可注射性，藥物負(fù)載量最高可達(dá)5%，同時(shí)不影響其注射性能，符合臨床微創(chuàng)手術(shù)的使用要求。
[0014]2.制備方法簡便，所用原料簡單，適于大量生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1為鹽酸萬古霉素載藥量2%時(shí)釋放曲線示意圖。
[0016]圖2為鹽酸萬古霉素載藥量5%時(shí)釋放曲線示意圖。
[0017]圖3為妥布霉素載藥量3%時(shí)釋放曲線示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0018]以下實(shí)施例以發(fā)明技術(shù)方案為前提進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于下述的實(shí)施例。
[0019]實(shí)施例1:
稱取0.2g明膠、0.2g羥丙基甲基纖維素，溶解于19.6g 10被％檸檬酸水溶液中，制備得到20%檸檬酸、1%明膠、1%羥丙基甲基纖維素的骨水泥固化液。β-磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣、3102按65:30:5的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，按質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%加入鹽酸萬古霉素粉末，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTM C191測定初凝時(shí)間為8min，調(diào)和漿流動(dòng)性較好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。以PBS (0.01M，pH7.4)為介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，測定藥物釋放曲線，結(jié)果如圖1所示。
[0020]實(shí)施例2:
稱取0.1g磷酸化殼聚糖、0.2g明膠、0.2g羥丙基甲基纖維素，溶解于19.5g 20被％檸檬酸溶液中，制備得到20%檸檬酸、0.5%磷酸化殼聚糖、1%明膠、1%羥丙基甲基纖維素的骨水泥固化液。β -磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣按60:40的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，按質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%加入鹽酸萬古霉素粉末，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTMC191測定初凝時(shí)間為8min，其注射性好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。以PBS (0.01M,PH7.4)為介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，測定藥物釋放曲線，結(jié)果如圖2所示。
[0021]實(shí)施例3:
稱取0.2g磷酸化殼聚糖、0.2g明膠、0.2g羥丙基甲基纖維素，溶解于19.4g 20wt%檸檬酸水溶液中，制備得到20%檸檬酸、1%磷酸化殼聚糖、1%明膠、1%羥丙基甲基纖維素的骨水泥固化液。磷酸三鈣、一水合磷酸二氫鈣、3丨02按60:30:10的比例混合，將骨水泥粉末與固化液按1.5g/mL的固液比進(jìn)行調(diào)和，按質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%加入妥布霉素粉末，參照標(biāo)準(zhǔn)ASTM C191測定初凝時(shí)間為20min，其注射性好，一定壓力下不發(fā)生固液分離。以PBS(0.0lM, pH7.4)為介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，測定藥物釋放曲線，結(jié)果如圖3所示。
【權(quán)利要求】
1.一種可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，包含以下步驟: (1)以檸檬酸溶液為主體，以磷酸化殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、明膠為改性劑，制備酸性骨水泥固化液； (2)將一水合磷酸二氫鈣、β-磷酸三鈣和3丨02充分混合，得到S12改性的透鈣磷石骨水泥固相粉末； (3)將骨水泥固相粉末與固化液按固液比混合，向其中添加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0-5%的藥物粉末，該質(zhì)量分?jǐn)?shù)下不影響骨水泥的固化時(shí)間和可注射性能，其固化產(chǎn)物主要成分為透鈣磷石，即得到可注射性載藥透鈣磷石骨水泥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的檸檬酸溶液中檸檬酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20%，磷酸化殼聚糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1%，明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01-1% ； 配制方式為室溫溶解或60°c以下加熱助溶，還可以輔以機(jī)械攪拌或磁力攪拌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的一水合磷酸二氫鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-50%、β -磷酸三鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-50%、Si02質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，所述一水合磷酸二氫鈣為粉末，所述Si02粒徑為15-100nm，β -磷酸三鈣為自制粉末，粒徑為200-2000nm ;混合方式為使用瑪瑙研缽將粉末在干燥環(huán)境中充分研磨，以達(dá)到充分混合的目的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的固液比為1.0g/mL-2.5g/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(3 )所述藥物混合方式為將藥物粉末添加至骨水泥調(diào)和漿中，充分混勻。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射性載藥透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述透鈣磷石骨水泥的固化時(shí)間為6-20分鐘，注射性良好，使用壓力下不發(fā)生固液分離。
【文檔編號(hào)】A61L27/12GK104491924SQ201510002086
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2015年1月5日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月5日
【發(fā)明者】何丹農(nóng), 楊迪誠, 鐘建 申請(qǐng)人:上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司