專利名稱：治療對干擾素治療無反應(yīng)者的丙型肝炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及病人的丙型肝炎病毒感染的藥物治療。
丙型肝炎病毒(HCV)，即大多數(shù)輸血后獲得性肝炎的假定因子，現(xiàn)已由新的血清學(xué)檢測加以肯定(Kuo，G.等人.，Science，244362-4(1989))。盡管對獻血匯集質(zhì)量加以改進，并且對獻血試驗提供現(xiàn)代工具，但目前接受輸血的人中估計急性感染的發(fā)生率仍在5-10%(Alter，H.J.，inZuckerman，A.J.，ed.，ViralHepatitisandLiuerDisease，AllenK，Liss，NewYork，1988，pp.537-42)，而至少有一半急性HCV感染的病人發(fā)展成慢性肝炎(相當于非甲非乙型肝炎(NANB)病人的90%)，并且這一類病人中至少有20%發(fā)展成肝硬化。因此，每年在美國約3百萬接受輸血的人中，有15萬將感染急性丙型肝炎，其中至少7.5萬人發(fā)展成慢性丙型肝炎，而他們中發(fā)展成肝硬化的將超過1.5萬人。在輸血的肝炎患者中，高達約90%的人是HCV抗體呈陽性(Dauis等人，NewEnglandJournalofMedicine3211501-6(1989))。散發(fā)性NANB肝炎(非特異性危險因子)患者也很可能有抗-HCV抗體(Kuo等人，1989，見上述文獻)。感染丙型肝炎的大多數(shù)病人將只有亞臨床癥狀或輕度發(fā)病，而有約50%將發(fā)展成慢性病狀態(tài)，慢性病狀態(tài)的特征是起伏不定的血清轉(zhuǎn)氨酶不正常性以及肝活組織檢查出現(xiàn)炎癥損傷。經(jīng)估計，這類病人有高達20%的人轉(zhuǎn)變成肝硬化(Koretz，R.L.等人，Gastroenterology，881251-4(1985))。
就停止或減緩HCV引起疾病的發(fā)展來看，近幾年已對各種藥品進行過評估。無環(huán)烏苷或皮質(zhì)甾類(它們對自體免疫性慢性活動性肝炎有效)都是無效的(Pappas，S.C.J.Med.Virol.，151-9(1985);Stokes，P.等人，Gastroenterology，921783alostract(1987))。到目前為止，α-干擾素(IPA)看來是最有前途的候選藥物，但這不一定是最后結(jié)論。參見Hoofnagle，J.H.，etal.，inViralHepatitis1981InternationalSympoaium，Philadelphia，F(xiàn)ranklinInstitutePress，1982，pp.573-83;Hoofnagle，J.H.，etal.，NewEnglandJournalofMedicine，3151575-8(1986);Thomson，J.，Lancet，1539-41(1987);Kiyosawa，K.，etal.，inZuckerman，A.，ed.，ViralHepatitisandLiverDisease，AllenK.Liss，NewYork，1983，pp.895-7。Hoofnagle，J.H.，etal.，SemLiverDis.，9259-263(1985)。干擾素是針對病毒感染以及其它抗原刺激所產(chǎn)生的宿主蛋白質(zhì)。根據(jù)其原始細胞以及其抗原性將其進行分類。α干擾素由成淋巴細胞樣細胞產(chǎn)生，β干擾素由成纖維細胞產(chǎn)生，而γ干擾素由T細胞產(chǎn)生。各類中的亞型則以抗原/結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)。有關(guān)各類的重組形式已開發(fā)利用，且可從市場購得。使用IFA對10個具有輸血后NANB肝炎典型特征的病人進行了試驗性研究，于1986年由Hoofnagle等人報道過(Hoofnagle，J.H.等人，NewEnglandJournalofMedicine，3151575-8(1986))。在這項試驗中，開始治療的一個月中，10個患者中有8人其血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平得到改善。IFA治療包括患者中七人日劑量5百萬單位(MU)，而其余3人日劑量1MU。在所有受試者中、劑量均逐漸減至每日1MU，并且最終改為隔一天或每三天給藥。對三個病人進行了治療后肝活體檢查、其樣品顯示肝的發(fā)炎程度及主質(zhì)肝細胞壞死的減少都得到明顯改善。付作用一般于5MU/天劑量時出現(xiàn)，而于1MU/天則消失。
現(xiàn)已對有完整病案記載的慢性HCV感染患者進行過重組人干擾素α效果的預(yù)期、隨機、雙盲，安慰對照諸實驗(DiBisceglie，A.M.等人，NewEnglandJournalofMedicine，3211506-10(1989))。該實驗包括41個患者，其中37人較晚發(fā)現(xiàn)有抗HCV抗體。21個病人每星期經(jīng)皮下注射干擾素α(2MU)三次，持續(xù)6個月。20個病人只給與安慰劑。以干擾素治療的病人其平均血清ALT及肝的組織學(xué)特征均顯著改善，而給以安慰劑的病人無改善。用干擾素治療的10個病人(48%)有完全反應(yīng)(其定義為治療期間平均血清ACT降至正常范圍);其它3人平均ALT降低超過50%。然而治療結(jié)束以后，血清ALT通?；貜?fù)到治療前水平;干擾素治療中止以后6-12個月，僅僅只有2個病人(10%)仍然保持正常值。作者得出結(jié)論，α干擾素治療對降低慢性丙型肝炎的病癥活性是有效的，但該有效反應(yīng)通常是暫時的，付作用則很明顯。
在另一較廣泛研究中，將166個慢性丙型肝炎(NANB肝炎)患者，每星期三次，以重組人α-IFA3MU或1MU的劑量治療，持續(xù)24星期或者不治療。對3MU干擾素治療有反應(yīng)的26個病人中的22個(85%)其血清ALT水平變得完全正常，而對1MU治療有反應(yīng)的16個病人中的9個(56%)其血清ALT水平變得完全正常。接受3MU干擾素的患者，因為小葉和門靜脈周的炎癥消退，從而從組織學(xué)上得到改善。然而治療完成以后6個月中，以3MU干擾素治療的病人有51%，以1MU治療的病人有44%出現(xiàn)舊病復(fù)發(fā)現(xiàn)象(Davis，G.L.等人，NewEnglandJournalofMedicine3211501-06(1989))。這些研究者得出結(jié)論，24星期療程的干擾素治療，對控制許多丙型肝炎病人的病癥發(fā)作是有效的，但停止治療后舊病復(fù)發(fā)都是普遍的。
對慢性NANB肝炎病人進行的多中心隨機對照實驗最近已有所報道(Marcellin，P.等人，Hepatology，(3393-97(1991))。病人被隨機指定為不治療或給予1-3MUα干擾素治療每星期三次、持續(xù)24星期。45個患者(75%)是抗HCV抗體呈陽性。在24星期治療期間，在兩個治療組中平均血清ALT水平均降低，但只有3MU組，其降低有統(tǒng)計學(xué)意義。但在第24星期，正常ALT水平的病人比較在3MU組(39%)和1MU組(45%)是相似的，兩組都比對照組(0%)高得多。重復(fù)肝活體檢查樣品表明，就組織學(xué)變化的嚴重程度而言，高劑量組有明顯降低，而不是低劑量組或?qū)φ战M。然而治療以后在兩個治療組平均ALT水平升高。正常ALT水平的病人比例，在第48星期時，3MU組是28%，1MU組是20%。研究者得出結(jié)論，每周給藥三次，持續(xù)24周時，在誘導(dǎo)血清ALT水平的改善和肝組織學(xué)檢查方面，3MU劑量α干擾素優(yōu)于1MU劑量。但是當停止給與干擾素后，得有約一半的反應(yīng)者會舊病復(fù)發(fā)。對α干擾素的反應(yīng)與干擾素來源或病人血清中是否存在抗-HCV抗體效價無關(guān)。
因此很清楚，α干擾素對HCV感染病程具有有效影響，但這種效果往往僅是暫時的。從而為了永遠根除C型肝炎病毒對患者的影響，需要則立新的治療方式。
另一類來自胸腺的多肽免疫修飾因子，胸腺素表明能啟動淋巴細胞的成熟作用，增進T細胞功能以及促使免疫缺陷得到重建(Low，T.L.K.等人“Thymosins;Structure，F(xiàn)unction和TherapeuticApplication”，Thymus，627-42(1984))。
由Goldstein等人(Proc.Natl Acad.Sci.(USA)，691800-1803(1972))最初介紹的胸腺素等第五級分(TF-5)系牛胸腺的部分提純提取物，含至少40種肽成分、其中20種提純至均一或接近均一狀態(tài)，它含約0.6%胸腺素α-1(THNα1)(Low，1984見上面)。
THNα1，最早從TF-5分離出來，已被定序并進行化學(xué)合成(Wetzel，R.等人Biochemistry，196096-6104(1980))。該序列在鼠，牛和人中都是同源的。THNα1是28個氨基酸的多肽，分子量為3100，在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面，其活性相似于TF-5(Low，T.L.K.等人，J.Biol.Chem.，254981-6(1979))。THNα1具有有效的免疫學(xué)活性，包括刺激α和γ干擾素生成，提高巨噬細胞遷移抑制因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細胞標志物表達，包括IL-α受體，以及提高T細胞輔助細胞活性(Schulof，R.S.等人，in The Lymphocyte，Allen J.Liss Inc.，New York，1981，pp.191-215;Low，T.L.K.等人，in“Thymosins;Structure，F(xiàn)unction and Therapeutic Applications”，Thymus，627-43(1984);Koutab，N.M.等人，Immunopharm.，1697-105(1988))。以小鼠進行研究證明THNα1和干擾素對免疫抑制小鼠中的天然殺傷細胞活性有協(xié)同作用(Favill，C.等人，Cancer Immunol.Immunother.，20189-92(1985))。TF-5和THNα1可影響免疫調(diào)節(jié)T細胞功能，促使人淋巴細胞產(chǎn)生干擾素α，干擾素γ以及白細胞介素2，并增加白細胞介素2受體的表達Mershall，G.K.，et al.，J Immunol.，126741-4(1981);Mutchnick，M.G.，et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，23626-33(1982);Sztein，M.B.，etal.，Proc.Nat1Acad.Sci.(USA)，836107-6111(1986);Serrate，S.A.，etal.，J.Immunol.，19392338-43(1987);Baxevanis，C.N.，etal.，Immunopharm.，13133-41(1987);and，Svedersky，L.P.，Eur.J.Immunol.，12244-7(1982)。
以TF-5和THNα1對免疫缺陷或癌癥患者進行主要治療或輔助治療的臨床試驗表明這些藥劑能增加免疫反應(yīng)性和提高特異性淋巴細胞功能。TF-5和純化THNα1的臨床試驗已進行了很多年，早期對免疫缺陷和癌癥病人的試驗是令人鼓舞的，雖然并不肯定。參見Goldstein，A.L.et al.，Transp.Proc.，91141(1977);Barrett，D.J.，et al.，J.Pediatr.，9761(1980);and Cohen，M.H.，et al.，J.Amer.Med.Assoc.，2411813-5(1979)。在對患非小細胞肺癌病人的隨機實驗中已介紹過THNα1的使用，病人被以9000μg/m2以劑量用THNα1皮下注射治療，每周二次，或者每天一次持續(xù)二周，然后完成放射治療療程后每周注射2次。僅有的付作用是有三個病人在注射點有輕度灼傷。這是只是由于藥品的緣故也可能由于載體制劑引起的。兩組THNα1治療組中無復(fù)發(fā)存活率及總存活率都比安慰劑組要高，放射性抑制免疫功能的某種程度的恢復(fù)也很明顯。沒有同時增加T細胞數(shù)量(Schulof，R.S.等人J.Biol.Respones Modifiers 4147-58(1985))。
最近在老年人中進行過雙盲、隨機的胸腺素試驗，以試圖提高對流感疫苗的反應(yīng)(Gravenstein，S.等人JAGS，371-8(1989))在開始給與流感疫苗時，給病人皮下注射合成THNα1每周兩次。接種后第六星期，隨機接受該藥物的那些病人抗流感抗體水平高于對照病人。這種差別在高齡者(77-99)歲)中較為突出。在被施藥者中未觀察到臨床或生物化學(xué)毒性。
最初的報道稱胸腺素可以有效地抗HCV以外的肝炎病毒引起的感染。在病毒肝炎的動物模式中，即受土拔鼠肝炎病毒感染的土拔鼠，THNα1抑制病毒DNA復(fù)制，但對于臨床各項指標沒有改善(Korba，B.E.等人，Hepatology 12Abs 880(1990))。在對由B型肝炎病毒(HBV)引起的慢性活性B型肝炎病人進行的小規(guī)模臨床試驗中，用THNα1(5個病人)治療一年的病人或用TF-5(2個病人)治療一年的病人表現(xiàn)出血清ALT明顯降低;該7個病人中的6個也表現(xiàn)出血清HBV DNA水平降低，而6個血清B型肝炎表面抗原(HB5Ag)最初呈陽性的病人中有5個隨后除去了這些抗原(Mutchnick，M.C.等人，Hepatology，10Abs.575(1989))。在這些文摘中沒有指出胸腺素對任何其它肝炎病毒都有效。
因此，在本技術(shù)領(lǐng)域中便遺留下一個必需解決的主要問題、即找到治療哺乳動物HCV感染的新方式，該新方式公開如下。
已設(shè)計出治療HCV感染的新方式，包括給哺乳動物施以能提高免疫系統(tǒng)效能劑量的一種或多種胸腺素，以胸腺素單獨給藥或與干擾素結(jié)合治療。
因此本說明書的一個目的是公開治療哺乳動物急性或慢性HCV感染的組合物及方法，該治療是以生物學(xué)響應(yīng)修飾因子的胸腺素家族的一種或多種成員來進行的。
本發(fā)明書的另一目的是公開治療哺乳動物慢性和急性HCV感染的組合物和方法，包括用一種或多種胸腺素與一種或多種干擾素結(jié)合治療。
參考本說明書及所附權(quán)利要求書以上目的以及其它目的將變得很明顯。
已設(shè)計出治療哺乳動物HCV感染的新方式，包括以能大大提高免疫應(yīng)答的劑量給這些哺乳動物單獨或者與抗病毒劑量的一種或多種干擾素結(jié)合施用一種或多種胸腺素。
所謂“胸腺素”，意指任何或所有能提高免疫系統(tǒng)效能的多肽，于胸腺中天然出現(xiàn)的或用化學(xué)或重組手段生產(chǎn)的均可，或者指上述任何多肽衍生的片段。所謂“哺乳動物”意指任何哺乳綱的受試者，包括人和動物患者，需為其治療丙型肝炎感染?！安溉閯游铩焙汀笆茉囌摺笨苫Q使用。
適于治療HCV感染的胸腺素制劑包括TF-S-THNα1及其片段，例如C末端4-28和15-28，及N末端1-8，1-14和1-20片段，這些可以從Alpha-1 Biomedicals Inc.，F(xiàn)oster City，California獲得。
受試者，例如人類患者以適當?shù)拈g隔時間持續(xù)一段適當?shù)臅r期可通過皮下注射或輸注接受胸腺素。以有利于或者能促使丙型肝炎病毒體內(nèi)失活的量給丙型肝炎病毒感染的哺乳動物施用胸腺素。胸腺素，例如TF-5的能提高免疫系統(tǒng)效能量的藥物學(xué)劑量單位可以是于藥物學(xué)上可接受載體中的約900-1200mg/m2體表面積。胸腺素，如THNα1或其能提高免疫系統(tǒng)效能的片段的可提高免疫系統(tǒng)效能量的藥物學(xué)劑量單位可以為于藥物學(xué)可接受載體中的900-1200μg/m2體表面積。將含甘露糖醇和磷酸緩沖液的胸腺素或片段的凍干制劑，于配藥前溶于稀釋液中。當貯存于冰箱中時，稀釋液中的胸腺素應(yīng)當至少6個內(nèi)保持穩(wěn)定。在1ml劑量小瓶中配制胸腺溶液甚為方便。某些患者每月約需8小瓶。
對于一般人類患者，按每周兩次(例如星期一和星期四)皮下注射約1500至約1700μg THNα1或其片斷的給藥方式是很方便的。治療的劑量和時間長短有靈活性，可由受試者對胸腺素的臨床反應(yīng)來決定。
可通過臨床檢查及實驗發(fā)現(xiàn)來探索病程及其對藥物治療的反應(yīng)。因為已知血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高出現(xiàn)于失控的丙型肝炎中，并且因為一般將對治療完全反應(yīng)定義為以上血清酶達到正常水平，特別是ALT(Davis，G.L.等人NewEnglandJournalofMedicine，3211501-6(1989))，因此進行這些項目鑒別試驗(例如在一種連續(xù)多項分析儀上)，便可很容易觀察到用胸腺素治療的進展情況。
另一評價具抗HCV抗體的受試者(不是所有患丙型肝炎的受試者具可檢測出的抗HCV抗體-Weiner，A.J.等人，Lancet，3351-3(1990)的方法是周期性地測試受試者血清的這些抗體的效價?？笻CV抗體可通過時下能購買到C100-3試劑(Kuo，G.等人，Science，244362-4(1989))，通過Elisa檢測(OrthoDiagnosticSystems，Raritan，N.J.)或通過重組檢測(RIB-A-1和RIBA-2，ChironCorporation，Emeryille，CA)來檢驗，任何適當?shù)臋z測均可采用。
為了觀察在對藥物治療反應(yīng)中，受試者體內(nèi)HCV復(fù)制的過程，可在血清樣品中，例如通過使用兩套來自HCV基因組的NS3和NS4非結(jié)構(gòu)基因區(qū)的引物的套裝聚合酶鏈反應(yīng)檢測法來測量HCVRNA(Parci，P.等人，NewEnglandJournalofMedicine，32598-104(1991);Ulrich，p.p.等人，J.Clin.Invest.，861609-14(1990))。
觀察治療過程的其它適當實驗室試驗列于下述實施例1中。
也可與干擾素治療相結(jié)合使用胸腺素治療，由此將胸腺素增強免疫系統(tǒng)效能的作用與干擾素的抗病毒作用相結(jié)合。以目前使用的干擾素劑量改善反應(yīng)速度是有利的，特別是從劑量限制這些蛋白在較高劑量的付作用的觀點來看更是如此。這一概念的另一方面是，干擾素加胸腺素采用比單獨使用干擾素所要求的更低劑量時，能達到相當高的效力。
在該結(jié)合治療方式中，可將一種或多種干擾素(例如，重組干擾素α-2b，即Intron-A，Schering-Plough，Kenilworth，New Jersey)經(jīng)皮下注射對受試者(如人類患者)給藥，其劑量范圍是約1MU和3MU與一種或多種胸腺素(優(yōu)選包括THNα1)同時給藥或胸腺素隨后給藥，胸腺素的劑量為約900-1200μg/m2體表面積。
雖然上例指所謂重組干擾素α-2b，但其它重組的或天然存在的抗HCV有效的干擾素，例如α-，β-和γ-干擾素均可有利地使用于本發(fā)明中。
該結(jié)合劑量方式是有靈活性的，取決于患者的臨床癥狀。如果受試者對于采用優(yōu)選劑量水平是難以控制的話，那么劑量可在不希望的付作用所允許的限度內(nèi)增加。一般是每周注射5次，且連接注射直至達到受試者可接受的反應(yīng)程度為止。
測定該結(jié)合治療的效力試驗可與上述單獨使用胸腺素治療所作試驗相同。此外，肝活檢樣品的組織學(xué)檢查可以作為評價的第二個主要指標。Knodell，R.G.等人，Hepatology1431-5(1981)，其HistologicalActiuityIndex(肝門炎病，片狀或橋狀壞死(Piecemealorbridgingnecrosis)小葉損傷及纖維變性)提供了對病癥活性的評級方法。
提供下述實施例僅為說明本發(fā)明，并不如本說明書及權(quán)利要求書那樣以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1可注射制劑的配制每1ml藥物學(xué)劑量單位由下表所示成分配制表1活性成分每ml用量胸腺素α-10.0016g非活性成分甘露糖醇,U.S.P.0.050g磷酸氫鈉七水合物U.S.P.0.002g磷酸二氫鈉單水合物U.S.P.0.0005g磷酸氫鈉2mg/ml溶液磷酸二氫鈉0.5mg/ml溶液注射用水U.S.P.
實施例2用胸腺素和干擾素治療人類患者丙型肝炎感染將患慢性活性丙型肝炎(CAHC)的成年病人隨機分配于四個研究組(每組由約40個患者組成)之一組中。選擇標準為(1)病人為成年人(至少18歲);(2)血清ALT至少治療前升高已六個月，并且至少一項值高于實驗室做實驗的正常人上限的二倍;(3)在二次必要實驗和一次確信實驗中患者HCV抗體實驗均為陽性;(4)在治療的三個月中，肝活檢表現(xiàn)出一直有慢性活性肝炎病變。
要排除的標準包括(1)目前使用其它抗病毒或免疫抑制藥物;(2)血友病，懷孕或HIV感染或其它可能阻礙完成治療過程的嚴重疾病;(3)必須沒有其它形式的肝病，包括甲型或乙型肝炎，α-1抗胰蛋白酶缺陷，Wilson氏病，以及血色素沉著癥;(4)必須不存在自體免疫標志物(ANA，ASMA，AMA，抗-LKMI)，假如存在，其效價應(yīng)當＜1∶40;(5)白細胞缺陷(＜3，000);(6)絕對中性白細胞數(shù)很低(＜1，000);(7)血小板低(＜75，000);(8)Hb低(＜11g/dL);(9)膽紅素高(＞4mg/dL);(10)血清白蛋白低(3g/dL)。
四個隨機分配組的第一組接受干擾素、優(yōu)選干擾素α-2b，星期一，三，五經(jīng)皮下注射(SQ)3百萬單位(MU)劑量，而星期二和六接受安慰劑。第二組所用干擾素劑量和日程均同上，但在星期二和六加上胸腺素(優(yōu)選THNα1)，其劑量為900μg/m2SQ。第三組只用胸腺素劑量和日程同上。第四組最初接受安慰劑，但隨后可隨機分別采用三個治療組的方案，干擾素和胸腺素可以再組合。
病人可在住院后約一星期開始治療，在此期間監(jiān)測副作用。
門診病人的隨訪最初二星期的時候每間隔一星期一次，然后二個月中間隔二星期一次，剩下的治療期間則每日一次。每次隨訪進行下述試驗CBC，血小板數(shù)，差值以及ESR，ALT，AST、GGT，堿性磷酸酶，膽紅素、總膽紅素/白蛋白及HCV抗體。在按月間隔隨訪時檢測γ-球蛋白、TSH、ANA及ASMA。
用臨床參數(shù)實驗室參數(shù)，根據(jù)不斷發(fā)展的情況來監(jiān)測藥品毒性。
在完成最初六個月治療的一個月中，根據(jù)上述Knodell等人的方法，對病人進行肝活體病理學(xué)檢查。該體系以無征狀CAH提供患者的組織學(xué)活性的數(shù)字評級體系。
在此時，將對照組病人隨機分入三組，接受三種治療方案之一種，假設(shè)在隨訪肝活檢中他們?nèi)杂蠧AH，并假定該研究的一個方面在6個月時進行分析不顯示較高明顯陽性或陰性結(jié)果。
隨后對各治療組病人根據(jù)ALT水平的升高來評估疾病復(fù)發(fā)率。給在最初6個月治療期間表現(xiàn)出有反應(yīng)，但此后舊病復(fù)發(fā)的病人提供其它治療。
假如可能可進行其它血清和組織試驗評估抗干擾素和胸腺素的抗體、由聚合酶鏈反應(yīng)擴增肝活檢樣品中丙型肝炎基因組的片斷以及定量測量丙型肝炎抗血清效價。
實施例3此治療方案照實施例2，不同的是干擾素用2MU，而胸腺素為1050μg/m2。
實施例4此治療方案照實施例3，不同的是用1MU干擾素，而胸腺素用1200μg/m2。
實施例5數(shù)據(jù)分析有二個評價對治療反應(yīng)的基本標準治療期結(jié)束ALT水平達到正常(將降低為最初ALT的50%定義為有部分反應(yīng))、而組織學(xué)改善則按Knodell等人的上述HistologicalActivityIndex(HAI)所介紹的來測定。
該分析提供的初級評級范圍為每個樣品從1到22。成對數(shù)據(jù)使用Wilcoxon成對樣品試驗來分析。此外，可將樣品分類為輕微，適中或逆轉(zhuǎn)CAH，并且使用Chi-平方統(tǒng)計分析法來估價改善情況。
以生存表分析來評估就ALT水平正?；瘉碓u估已消除病癥狀態(tài)和舊病復(fù)發(fā)狀態(tài)。其它連續(xù)可變指標使用Student試驗來分析。若適當?shù)脑?，有分岐的?shù)據(jù)經(jīng)由CHi平方或Fisher精確試驗來處理。
采用乘方分析法來決定為顯示出預(yù)料的差別所需的每試驗組的病人數(shù)。乘方分析用于ANOVA使用0.80次方同時α＝0.05，結(jié)合前面平均ALT水平以及其差異的研究，估計為顯示平均ALT之差為15IU/L時，每試驗組的病人數(shù)需21-52個。因為有3-5%的病人預(yù)計將退出試驗，并且考慮6個月后對照組的病人要加入治療組，因此每組病人達到40個。
實施例6胸腺素α-1治療丙型肝炎的效力，由兩個先前對α干擾素?zé)o反應(yīng)的丙型肝炎病人顯示出來。該兩病人以胸腺素α-1由皮下注射1mg治療，每周二次，其間并給以α-IFN2百萬單位每周三次。以胸腺素α-1治療6個月后，兩病人血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)降低50%，由此證明了胸腺素α-1的效力。6個其它的丙型肝炎患者按上法治療6個月以后表現(xiàn)出“完全反應(yīng)”，其血清ALT水平降至正常水平。另外3個丙型肝炎患者按上法治療六個月后ALT水平降低50%，另外六個丙型肝炎患者按上法治療6個月之后無足夠反應(yīng)達到血清ALT降低50%這一臨界值。
權(quán)利要求
1.治療對僅以干擾素治療無反應(yīng)的哺乳動物丙型肝炎所使用的組合物，包含能增強免疫系統(tǒng)效能劑量的至少一種胸腺素或能增強免疫系統(tǒng)效能的胸腺素片斷，其劑量對單以干擾素治療無反應(yīng)的哺乳動物的丙型肝炎感染治療有效。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中胸腺素選自由胸腺素級分5，胸腺素α-1及其片斷所組成的這類胸腺素。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所說的哺乳動物是人，所說的胸腺素級分5劑量為約900-約1200mg/m2哺乳動物體表面積。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所說的哺乳動物是人，所說的胸腺素α-1或其片斷劑量為約900-約1200μg/m2哺乳動物體表面積。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所說的哺乳動物是人，所說胸腺素是胸腺素α-1，所說劑量是約1500-1700μg所說胸腺素α-1。
全文摘要
通過施以增強免疫系統(tǒng)效能劑量的至少一種胸腺素或增強免疫系統(tǒng)效能的胸腺素片斷，給受丙型肝炎病毒感染的哺乳動物，該哺乳動物的丙型肝炎感染對單以干擾素治療無反應(yīng)。
文檔編號A61K38/00GK1092322SQ9311934
公開日1994年9月21日 申請日期1993年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月5日
發(fā)明者P·B·克雷蒂恩, M·穆奇尼克 申請人:阿爾法-1生物醫(yī)藥品有限公司, 米爾頓·穆奇尼克