專利名稱：雙磷酸衍生物用于制備促進骨修復藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雙磷酸衍生物用于制備在人或獸醫(yī)療中促進骨修復藥物的應用。
骨修復的生理學過程被定義為持續(xù)出現(xiàn)不同的瘢痕組織;它們按下面順序出現(xiàn)軟骨，初級骨(非組織的)，然后片層骨(組織的)。它們每個僅在前面一個損壞之后形成。這種變化因此歸因于一種吸收作用，它由巨噬細胞保證破軟骨細胞完成軟骨吸收作用而破骨細胞完成骨吸收作用。在L.Teot，J.Vidal和J.Dossa指導下編輯的LeTissuOsseux(骨組織)中收集物Biologiedel＇appareillocomoteur(運動器官生物學)，DiffusionVigot，1989和H.M.Frost著的《骨折治療生物學》中清楚地描述了上述變化。還有一篇對臨床醫(yī)師的綜述Ⅰ和Ⅱ，clinOrthop，1989，248，283等。
在隨后的說明和權利要求中，雙磷酸衍生物被理解成式Ⅰ化合物和用可藥用無機或有機酸成的鹽
其中-R1是氫原子，鹵原子，羥基，氨基，單-C1-C4-烷基氨基或二-C1-C4-烷基氨基;且-R2是鹵原子或含1到5個碳原子的直鏈烷基，它是未取代的或被選自氯原子，羥基，氨基，單-C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基和C3-C7-環(huán)烷基氨基的基團取代，或R2是苯氧基，苯基，硫羥基，苯基硫代，氯苯基硫代，吡啶基，吡啶基甲基，1-吡啶基-1-羥基甲基，咪唑基甲基或硫代嗎啉-4-基。
這些化合物是已知的且在治療骨疾病中作為藥物已被描述，尤其在下面專利中BE902308，BE865434，DE2130794，US4134969，EP162510，F(xiàn)R2525223，EP39033，US4578376，EP203549，BE822930，US4621077，JP55-98193，EP186405，EP1007，WO86/00902，WO87/03598，US4922007，EP304961，JP63-150291和EP325482。
在這些雙磷酸衍生物中尤其可提到下面化合物-1-羥基亞乙基雙磷酸，具有國際非專利名羥乙二磷酸，及其鈉鹽;-2-吡啶-2-基亞乙基雙磷酸，國際非專利名為Piridronicacid，及其鈉鹽;
-二氯亞甲基雙磷酸，國際非專利名為clodronicacid，及其鈉鹽;
-3-氨基-1-羥基亞丙基雙磷酸，國際非專利名為pamidronicacid，及其鈉鹽;
-4-氨基-1-羥基-亞丁基雙磷酸，國際非專利名為alendronic，acid，及其鈉鹽;
-6-氨基-1-羥基亞已基雙磷酸及其鹽;
-苯氧基亞甲基雙磷酸及其鹽;
-硫代嗎啉代亞甲基雙磷酸及其鹽;
-4-氯苯基硫代亞甲基雙磷酸，國際非專利名為tiludronicacid，及其可藥用鹽，尤其是二鈉鹽;
-1-羥基-2-(吡啶-3-基)亞乙基雙磷酸，國際非專利名為risedronicacid，及其鈉鹽;
-1-羥基-2-(咪唑-2-基)乙基-1，1-雙磷酸及其鹽;-(環(huán)庚基氨基)亞甲基雙磷酸及其鹽;和-2-羥基亞乙基-2-(吡啶-3-基)-1，1-雙磷酸及其鈉鹽。
上述雙磷酸衍生物一般指雙磷酸鹽。
按照本發(fā)明，使用tiludronicacid及其可藥用鹽，尤其是二鈉鹽，是尤其優(yōu)選的。
雙磷酸衍生物的生物學作用是通過減小破骨細胞的活性來抑制骨吸收作用，如下面出版物所述-H.Fleisch，R.G.G.Russel和M.D.Francis雙磷酸鹽在體外抑制羥基磷灰石的溶解，在組織培養(yǎng)基和體內(nèi)抑制骨吸收;Science，1969，165，1262-1264;
-P.M.Boonekamp，L.J.A.VanderWee-pals，M.M.L.VanWijk-Lennep，C.W.Thesing和O.L.M.Bijvoet雙磷酸鹽對破骨細胞吸收礦化基質(zhì)作用的兩種方式;BoneMiner，1986，1，27-39;和
-A.M.Flanaghan和T.J.Chambers二氯亞甲基雙磷酸鹽(Cl2，MBP)通過損傷吸收涂漬ClMBP骨的破骨細胞來抑制骨吸收;Bone Miner.，1989，6，33。
幾種雙磷酸衍生物目前正在開發(fā)用于治療人體疾病或銷售用于治療骨疾病如Paget′s疾病和骨質(zhì)疏松癥。這些疾病的特征是破骨細胞刺激(對Paget′s疾病比對骨質(zhì)疏松癥更顯著)，它必須被制止。
H.C.Tennenbaum等在Bone，1992，13，249-255，中發(fā)表的一篇文章涉及到在體外給入低劑量雙磷酸鹽后骨生成的酶標記物的增加。
Feretti等在BoneMiner.，1990，11，111-122中發(fā)表的一篇文章談到了體外給入雙磷酸鹽后觀察到的骨生物機械性能的改進，骨質(zhì)沒有增加。
而且，由于雙磷酸鹽抑制骨吸收且由于吸收步驟在隨骨折或骨手術之后發(fā)生的骨修復方法中是必需的。本來并不期望給入雙磷酸鹽對骨修復具有有益作用;相反，對于骨修復來說雙磷酸鹽可能被預料是相反的作用，因此可以引用F.Bonnel和B.Tachot在LeTissuOsseux(相反引入在L.Teot，J.Vidal和J.Dossa指導下編輯的收集物Biologiedel′appareillocomoteur，DiffusionVigot，1989)中BiologiedelacicatrisationOsseusedesfractures(骨折中骨治療生物學)“雙磷酸鹽，它們具有制止破骨細胞吸收作用且總體上說抑制骨改型。對骨折來說，愈合前必須把它們?nèi)〕觥薄?br> 然而，本發(fā)明人完全意外地發(fā)現(xiàn)雙磷酸衍生物對骨修復，尤其是對促進骨修復是有用的。
因此，本發(fā)明涉及雙磷酸衍生物用于制備促進骨修復，尤其是骨折或骨手術后骨修復藥物的應用。
這類藥物可用于人和獸。
這類藥物可通過不同給藥方式給藥，例如口服，非腸道，透皮或通過植入法。
當制備用于口服給藥的藥物時，可以使用任何適當?shù)馁x形劑，且尤其是促進藥物吸收的賦形劑如十二烷基硫酸鈉。
本發(fā)明藥物的給藥劑量取決于所用的雙磷酸衍生物，給藥方式和對骨修復所需作用的大小。
本發(fā)明的藥物可作為單劑量或多次劑量給藥。對多次劑量給藥來說，可以在整個骨折修復期間內(nèi)選擇每日連續(xù)給藥，每天1到3次，或間歇給藥，例如在1到數(shù)月內(nèi)一周給藥一天。
劑型可以包括0.001mg到400mg，尤其是0.01mg到400mg式Ⅰ雙磷酸衍生物。
因此，按本發(fā)明制備的藥物的給藥劑量可在每天0.001mg到1.2g，尤其是每天0.01mg到1.2g的范圍內(nèi)變化。
劑型優(yōu)選包括0.1到250mg式(Ⅰ)的雙磷酸衍生物。
對口服給藥來說，本發(fā)明的藥物組合物可以呈片劑，膠囊，粉劑，粒劑，滴劑形式或任何其它適于口服給藥的形式。
本發(fā)明的組合物也可以含有通常用于制備口服劑型的藥劑學的組分。因此本發(fā)明的組合物可以含有崩解劑，助流劑，潤滑劑和任何適當?shù)拇罅抠x形劑。
可以使用的大量賦形劑是乳糖，纖維素或淀粉?？梢允褂玫臐櫥瑒┦怯仓幔仓徭V，L-亮氨酸，或例如甘油三山萮酸酯?？梢允褂玫谋澜鈩┦囚燃谆矸垅c，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，或例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮?？梢允褂玫闹鲃┦羌児枋蚰z體二氧化硅。
本發(fā)明進一步涉及瞬時溶解的口服劑型和通過把起泡對加入本發(fā)明的組合物中得到的泡騰口服劑型?？梢允褂玫钠鹋輰Φ膶嵗蔷剖岷吞妓釟溻c或檸檬酸和碳酸氫鈉。
片劑形式是本發(fā)明的優(yōu)選形式。本發(fā)明進一步涉及瞬時溶解的片劑，泡騰片劑和包衣片劑。按照歐洲專利EP336851，含十二烷基硫酸鈉的組合物是尤其適當?shù)摹?br> 對于口服給入tiludronate來說，單位劑量從0.05mg到1000mg，優(yōu)選從0.05mg到400mg，更尤其是從0.1mg到250mg之間變化。
對口服給入Pamidronate或etidronate來說，單位劑量從0.05mg到1g，優(yōu)選從0.05mg到400mg之間變化。
對口服給入alendronate，risedronate或(環(huán)庚基氨基)亞甲基雙磷酸或其一種鹽來說，每日給藥劑量從0.001mg到100mg，優(yōu)選從0.01mg到100mg之間變化。
使用水相的懸浮液，等滲鹽水溶液或可能含藥理上相容的分散劑和/或潤濕劑如丙二醇或丁二醇的消毒和可注射溶液，進行非腸道給藥。
對透皮給藥來說，本發(fā)明的組合物可以呈乳膏，軟膏形式或透皮給藥的組合物形式。
實施例1骨修復的測量使用半骨切開術模型對狗進行骨修復實驗研究。
半骨切開術的原則是沿著屬于雙橈骨的長骨(尺骨)的骨干產(chǎn)生不完整的骨折線。此半骨折因此被相同骨的未骨折部分和另一骨穩(wěn)定，避免使用任何固定設備。
使用每組由4條雄性Beagle狗組成的三個組;半骨切開術后六周內(nèi)(0天到45天)通過管飼法分別對它們進行每天處理一次。把產(chǎn)品以膠囊的形式給入。
表1
相隔數(shù)天分兩次給入四環(huán)素以便標記在不同時間26天和27天及隨后的41天和42天的礦化線。
在半骨切開術后45天時，殺死動物。將進行半骨切開術的骨移開并固定以便進行下面組織形態(tài)測定-測量每mm2破骨細胞數(shù);
-測量吸收的活性面積(%)此面積是相對于總面積被破骨細胞占據(jù)的面積;此測量使骨吸收得以評價;
-測量相對于總骨面積雙標記的面積(%)此測量使層骨得以定量;和-測量小梁體積(TV)，表示成總骨體積(BV)的百分數(shù);
在由半骨切開術造成的破裂處，此體積代表形成骨的量，包括骨樣邊和礦化組織。
在半骨切開術后45天，通過分析共振頻率也進行生物機械測試在縱向面內(nèi)的尺骨上測量共振頻率，通過放在骨上面1cm處的傳聲器記錄振動，用錘碰撞尺骨中間進行刺激。信號傳到光譜分析器，它給出光譜頻率，然后測定共振頻率。
對記錄信號計算4種測量的平均值。以這種方式評價兩個參數(shù)1)骨硬度評價骨對縱向面內(nèi)振動的耐力。
計算的硬度是F2M(Hz2xg)。
F共振頻率(赫茲)。
2)翹曲強度計算對抗縱向面內(nèi)振動的力。翹曲強度是F2ML(Hz2xgxmm)。
L長度(mm)結果(平均值和均方根誤差r.m.s，error)列于下表表2
*P＜0.05結果清楚地表明對兩種雙磷酸鹽來說最后片層骨量增加，而骨吸收參數(shù)沒有發(fā)生同時改變。
表3
這些結果表明在用雙磷酸鹽處理后-處理沒有使骨小梁體積顯著減小，和-生物機械性能得到改進;事實上，骨硬度和翹曲強度增加，尤其是用tiludronate時。
實施例2增進骨修復的片劑可分片劑-相當于200mg酸，tiludronicacid二鈉鹽240mg-十二烷基硫酸鈉4.5mg-交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉24mg-微晶乳糖177mg-硬脂酸鎂4.5mg450mg
實施例3增進骨修復的片劑可分片劑-相當于50mg酸，tiludronicacid二鈉鹽60mg-十二烷基硫酸鈉3mg-交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉6mg-無水乳糖44.25mg-硬脂酸鎂1.25mg114.5mg實施例4增進骨修復的片劑-相當于25mg酸，tiludronicacid二鈉鹽30mg-交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉3mg-硬脂酸鎂0.75mg-微晶乳糖22.25mg56mg實施例5增進骨修復的可注射溶液-etidronicacid二鈉鹽300mg-注射制劑用水6ml實施例6增進骨修復的灌注劑-sodiumpamidronate的冷凍干燥物15mg-注射制劑用水6ml
實施例7增進骨修復的灌劑-clodronicacid的二鈉鹽300mg-氫氧化鈉qsppH5-注射制劑用水5ml
權利要求
1.式(Ⅰ)的雙磷酸衍生物及其用可藥用的無機或有機酸成的鹽用于制備促進骨修復藥物的應用， 其中-R1是氫原子，鹵原子，羥基，氨基，單-C1-C4-烷基氨基或二-C1-C4-烷基氨基；且-R2是鹵原子或含1到5個碳原子的直鏈烷基，它是未取代的或被選自氯原子，羥基，氨基，單-C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4烷基氨基和C3-C7環(huán)烷基氨基的基團取代，或R2是苯氧基，苯基，硫羥基，苯基硫代，氯苯基硫代，吡啶基，吡啶基甲基，1-吡啶基-1-羥基甲基，咪唑基甲基或硫代嗎啉-4-基。
2.按照權利要求1用于制備口服給藥的藥物的應用。
3.按照權利要求1用于制備透皮給藥的藥物的應用。
4.按照權利要求1到3中任一個的應用，其中藥物含0.001mg到400mg式(Ⅰ)的雙磷酸衍生物。
5.按照權利要求1到4中任一個的應用，其中藥物含0.1到250mg式(Ⅰ)的雙磷酸衍生物。
6.下面化合物按照權利要求1到5中任一個的應用-1-羥基亞乙基雙磷酸，具有國際非專利名羥乙二磷酸，及其鈉鹽;-2-吡啶-2-基亞乙基雙磷酸，國際非專利名為Piridronicacid，及其鈉鹽;-二氯亞甲基雙磷酸，國際非專利名為Clodronicacid，及其鈉鹽;-3-氨基-1-羥基亞丙基雙磷酸，國際非專利名為Pamidronicacid，及其鈉鹽;-4-氨基-1-羥基-亞丁基雙磷酸，國際非專利名為alendronicacid，及其鈉鹽;-6-氨基-1-羥基亞乙基雙磷酸及其可藥用鹽;-苯氧基亞甲基雙磷酸及其可藥用鹽;-硫代嗎啉代亞甲基雙磷酸及其可藥用鹽;-4-氯苯基硫代亞甲基雙磷酸，國際非專利名為tiludronicacid，及其可藥用鹽，尤其是二鈉鹽;-1-羥基-2-(吡啶-3-基)亞乙基雙磷酸，國際非專利名為risedronicacid，及其鈉鹽;-1-羥基-2-(咪唑-2-基)乙基-1，1-雙磷酸及其可藥用鹽;-(環(huán)庚基氨基)亞甲基雙磷酸及其可藥用鹽;和-2-羥基亞乙基-2-(吡啶-3-基)-1，1-雙磷酸及其鈉鹽。
7.Tiludronicacid及其可藥用鹽按照權利要求1到5中任一個的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雙磷酸衍生物及其用可藥用無機或有機酸成的鹽用于制備在人或獸醫(yī)療中促進骨修復藥物的應用，其中，R
文檔編號A61P43/00GK1104091SQ94103549
公開日1995年6月28日 申請日期1994年4月4日 優(yōu)先權日1993年4月5日
發(fā)明者A·巴比爾, F·拉徹雷茨 申請人:艾爾夫·薩諾費