專利名稱：一種甘草次酸衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及ー種甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備治療炎癥疾病、腫瘤和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是機(jī)體對組織損傷或致病因子入侵所產(chǎn)生的一種復(fù)雜的生理和病理反應(yīng)。炎癥的基本病理變化包括局部組織的變質(zhì)、滲出和增生。在炎癥過程中這些病理變化按照一定的先后順序發(fā)生，一般早期以變質(zhì)和滲出變化 為主，后期以增生為主。一般認(rèn)為急性炎癥主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤和激活，具有免疫和防御功能，可以防控病原體的侵入和損害。但是，如果致炎因子持續(xù)作用可引起慢性炎癥，產(chǎn)生細(xì)胞和組織的損傷，進(jìn)而產(chǎn)生各種疾病。大量研究表明，慢性炎癥在人類許多重大疾病如腫瘤(Immunobiology，2009，214(9-10) :761-777 ;Cell，2010，140 :883-899)、心腦血管疾病(Nat Rev Immunol, 2010,10(1) :36-46)、神經(jīng)退行性疾病(Trends Mol Med, 2010,16 (5) :238-246)、變態(tài)反應(yīng)疾病、糖尿病(FEBS Lett, 2008, 582 (I) :97-105 ；Mol CellEndocrinol, 2010, 314 (I) :1-16)等發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。炎癥介質(zhì)是ー類在致炎因子作用下由局部組織或血漿產(chǎn)生和釋放的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)活性物質(zhì)。內(nèi)源性炎癥介質(zhì)主要包括組胺、5-羥色胺、前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)、一氧化氮(NO)、溶酶體成分、淋巴因子、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等。內(nèi)源性炎癥介質(zhì)通常以其前體或非活性狀態(tài)存在于體內(nèi)，在致炎因子的作用下，轉(zhuǎn)變成活性物質(zhì)并大量釋放，并在炎癥過程中對某些病理變化的發(fā)生與發(fā)展發(fā)揮重要的介導(dǎo)作用。NO是ー種兼有第二信使、神經(jīng)遞質(zhì)和效應(yīng)分子等多種生理功能的分子，參與生物體內(nèi)多種生理和病理過程。在炎癥反應(yīng)過程中，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞中的誘生型ー氧化氮合酶(iNOS)可被各種細(xì)胞因子(如IFN- Y、TNF- α等)或致炎因子如脂多糖等誘導(dǎo)表達(dá)，介導(dǎo)產(chǎn)生高濃度的NO起炎癥介質(zhì)作用，通過血管擴(kuò)張充血、水腫、細(xì)胞毒性等作用促進(jìn)炎癥反應(yīng)。越來越多的研究證實(shí)，慢性炎癥中iNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的持續(xù)高濃度的NO參與了某些腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、糖尿病等人類疾病的發(fā)生與發(fā)展。抑制iNOS過度表達(dá)及高濃度的NO生成可為炎癥及其相關(guān)疾病提供一個(gè)有效的治療方法(NatRev Drug Discov, 2002,1 (12) :939-950 ；Expert Opin Ther Pat, 2011, 21 (4)537-560)。現(xiàn)已證明，合成類齊墩果酸衍生物⑶DO及其類似物(包括⑶DO-Me，⑶D0_lm，CDD0-MA，CDD0_EA，Di-CDDO)是ー類高效的iNOS抑制劑，能顯著抑制IFN-Y或脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞iNOS表達(dá)和NO生成。其中，2-氰基-3，12- ニ氧齊墩果酸_1，9 (11) - ニ烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)目前已在臨床試驗(yàn)中用于治療多種炎癥相關(guān)的疾病，包括癌癥和糖尿病性腎病(NatRev Cancer, 2007, 7 (5) :357-369)。
豆科植物甘草是一味重要的傳統(tǒng)中藥，我國古代醫(yī)學(xué)家喻稱甘草為“國老”，日本醫(yī)學(xué)家喻稱甘草為“東藥”。中醫(yī)理論認(rèn)為，甘草性平味甘，具有和中緩急、潤肺、解毒、祛痰、止咳、通經(jīng)脈、利氣血、調(diào)和諸藥等功效。甘草酸(glycyrrhizic acid)及其苷元甘草次酸(glycyrrhetic acid)是甘草的主要活性成分。研究表明，甘草酸和甘草次酸具有抗炎、抗?jié)?、抗病毒、降血脂、清除自由基、抗腫瘤等多種生物活性(Phytother Res, 2008, 22 (6)709-724)。然而，甘草次酸的生物活性普遍較弱，而且長期或大劑量使用可引起假性醛固酮增多癥(Chem Pharm Bull，1987，35 (5) :1910-1918)，因此影響了其臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了ー種甘草次酸衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的甘草次酸衍生物具有優(yōu)良的抗炎、抗腫瘤和降糖活性，因此可用于制備治療炎癥疾病、腫瘤和糖尿病的藥物。 本發(fā)明公開通式(I)、(II)和(III)所示的甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)、(II)和(III)所示的甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1 代表 H、OH、Cl、Br、I、CN、OR3 或 OC (0) R3 ； R2 代表 CN、CH2OC (Ph) 3、CO2H' CO2R4' CH2OH' CH2OC (0) R4 或 C (0) NR5R6 ； R3代表CH3 ；R4 代表 CH3 或 C2H5 ； NR5R6代表NH2、哌嗪基或咪唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自 2_鵬_3，11- 二氧代-齊壤果燒-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-漠-3，11- 二氧代-齊壤果燒-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-氣-3，11- 二氧代-齊壤果燒-1,12，18- 二稀-30-酸； 2-甲氧基-3,11- 二氧代-齊壤果燒-1,12,18- 二稀-30-酸； 2-輕基-3,11- 二氧代-齊壤果燒-1,12,18- 二稀-30-酸； 2-碘-3，11- 二氧代-齊墩果烷-1，12，18-三烯-30-羧酸甲酯； 2-溴-3,11- 二氧代-齊墩果燒-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-氯-3,11- 二氧代-齊墩果燒-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-甲氧基-3,11- 二氧代-齊墩果燒-1,12,18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-輕基-3，11- 二氧代-齊墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-乙酸氧基-3，11- 二氧代-齊墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸甲酯；2-輕基-3，11- 二氧代-齊墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸胺；N-甲基-2-羥基-3，11- 二氧代-齊墩果烷-1，12，18-三烯-30-羧酰胺；2-輕基-3，11- 二氧代-齊±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-駿酸脈曝；3，11- 二氧代-齊墩果焼-1,12，18- 二烯-30-羧酸胺；3，11- 二氧代-齊i敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆；2_鵬_3，11- 二氧代-齊±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆； 2-氛基-3，11-二氧代-齊±敦果焼-1,12，18- 二稀-30-臆；3-氧代_齊墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-酸；2-碘-3-氧代-齊墩果烷-1，11，13 (18)-三烯-30-酸；2-氰基-3-氧代_齊墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-酸；2-輕基-3-氧代_齊i敦果焼-1，11，13 (18) - 二稀-30-酸；2-羥基-3-氧代-齊墩果烷-1，11，13 (18)-三烯-30-羧酸甲酯；2-氰基-3-氧代_齊墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-羧酸甲酯；3-氧代_齊墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-羧酉先胺；2-羥基-3-氧代-齊墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰胺；N-甲基-2-羥基-3-氧代-齊墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰胺；2-羥基-3-氧代-齊墩果烷-1，11，13(18)-三烯-30-羧酰咪唑；3-氧代_齊墩果焼-1，11，13(18) - 二烯-30-臆；2-碘-3-氧代_齊墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-臆；2-氰基-3-氧代_齊墩果焼-1，11，13 (18) - 二烯-30-臆；2-輕基-3-氧代-30- 二苯甲氧基_齊i敦果焼-1，11，13 (18) - 二??；2-輕基-3-氧代-30-乙酉先氧基-齊i敦果焼-1，11，13(18) - 二??；2，30-—輕基-3-氧代_齊徵果焼-1，11，13 (18) - 二??；3-氧代_18 ^ -齊i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；2-碘-3-氧代-18 ^ -齊墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-酸；2-氛基_3_氧代_18 ^ -齊i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；2-輕基_3_氧代_18^ -齊i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-酸；3-氧代_18^ -齊墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸甲酯；2-碘-3-氧代-18 ^ -齊墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酸甲酯；2-氰基-3-氧代_18 & -齊墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸甲酯；2-羥基-3-氧代-18^ -齊墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酸甲酯；3-氧代_18& -齊墩果焼-1,9(11), 12- 二烯-30-羧酸胺；2-羥基-3-氧代-18 ^ -齊墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-羧酰胺；N-甲基-2-羥基-3-氧代-18 ^ -齊墩果烷-1，9 (11)，12-三烯-30-羧酰胺；2-羥基-3-氧代-18^ -齊墩果烷-I，9 (I I)，12-三烯-30-羧酰咪唑；3-氧代_18 ^ -齊i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-臆；2_ 鵬 _3_ 氧代 _18 ^ -齊i敦果焼-1,9(11), 12- 二稀-30-臆；.2-氛基_3_氧代_18 0 -齊壤果燒-1,9(11), 12- 二稀-30-臆。
4.權(quán)利要求I所述的甘草次酸衍生物的制備方法，其特征在于 a)當(dāng)R2為COOH，通式(I)所示化合物的制備方法為以甘草次酸(GA)為原料，與乙酸酐反應(yīng)制得3 ^ -乙酰氧基-I I-氧代-18 ^ -齊墩果烷-12-烯-30-酸(I)，I與溴素反應(yīng)制得3 0 -乙酸氧基-11-氧代_齊墩果燒-12,18- 二烯-30-酸(2), 2經(jīng)氫氧化鈉水解制得.3 3-羥基-I I-氧代-齊墩果烷-12，18-二烯-30-酸(3)，3與鄰碘酰基苯甲酸(IBX)加熱氧化生成3，11- 二氧代-齊墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(a)，a在吡啶催化下與碘單質(zhì)反應(yīng)制得2-碘-3,11- 二氧代-齊墩果燒-1,12,18- 二烯-30-酸(Ia) ；a經(jīng)雙氧水氧化制得1,2-環(huán)氧-3,10- 二氧代-齊墩果燒-12,18- 二烯-30-酸(4), 4與氫齒酸(HX)或者燒基醇鈉(R3ONa)反應(yīng)，分別制得2-鹵代-3，10- 二氧代-齊墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(Ib)和2-烷氧基-3，10- 二氧代-齊墩果烷-1，12，18-三烯-30-酸(I。)；3與IBX于室溫下反應(yīng)生成3，10- 二氧代-齊墩果烷-12，18- 二烯-30-酸(5)，5經(jīng)叔丁醇鉀氧化制得.2-輕基-3,10- 二氧代-齊墩果燒-1，12,18- 二烯-30-酸(Id);其合成路線如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，制備式(a)、(IIa)、(IIIa)的特征在于，溶劑為DMSO;反應(yīng)溫度為85°C ;反應(yīng)時(shí)間為8-12h;制備式(If，IIf, IIIf)的特征在于，酰氯化試劑為草酰氯；制備式(Ig，Hg, IHg)的特征在于，脫水試劑為三氟乙酸酐。
6.一種藥物組合物，由治療上有效量的權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的載體或者輔料組成。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療炎癥疾病、腫瘤或糖尿病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的炎癥疾病為皮炎、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或心肌炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的腫瘤為肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或白血病。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及通式(I)、(II)和(III)所示的一種甘草次酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此類化合物具有優(yōu)良的抗炎、抗腫瘤和降糖活性，可用于制備治療炎癥疾病、腫瘤和糖尿病藥物。
文檔編號A61P35/00GK102702298SQ20121015392
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者季暉, 張奕華, 沙磊, 洪浩, 游然, 譚佳妮, 賴宜生, 賴忠輝, 賴金娥, 龍文艷 申請人:中國藥科大學(xué)