專利名稱：乙基叔丁基醚的制備方法、產(chǎn)品及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備及該化合物的用途，具體地說(shuō)是一種醚類物質(zhì)的制備方法、產(chǎn)品和它在溶膽石中的臨床應(yīng)用。
最初，乙醚作為有機(jī)溶劑，曾用于溶膽石試驗(yàn)，因此對(duì)于膽道結(jié)石具有溶解作用是人所共知的。由于毒性和沸點(diǎn)低、容易汽化原因，不適合于臨床應(yīng)用。
隨著生活水平的提高，人類食物結(jié)構(gòu)的變化，膽結(jié)石疾病也迅速增長(zhǎng)，通常認(rèn)為的三種結(jié)石癥中膽固醇型結(jié)石(CS)，混合型結(jié)石(MS)，色素型結(jié)石(PS)，又以前者增長(zhǎng)最快。1985年ALLEN報(bào)導(dǎo)了甲基叔丁基醚(MethylTertiary Butyl Ether，MTBE)的溶膽石實(shí)驗(yàn)，推動(dòng)了本領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究工作。經(jīng)過(guò)對(duì)MTBE實(shí)際效果的探索和實(shí)驗(yàn)臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其毒副作用問(wèn)題實(shí)際上仍難解決，而且它對(duì)不同類型的膽道結(jié)石的溶石性能具有明顯的選擇性。
本發(fā)明選擇和制備的乙基叔丁基醚(Ethyl Tertisry Butyl Ether，ETBE)具有與MTBE同樣的溶膽石效果，對(duì)膽固醇型結(jié)石的溶石效果顯著，而毒副作用卻很小，非常適合臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是要提出一種制備乙基叔丁基醚化合物的方法，及用本方法獲得的高純度產(chǎn)品和產(chǎn)品的應(yīng)用，包括該物質(zhì)本身的應(yīng)用和含該物質(zhì)的藥物組合物、及藥物組合物的應(yīng)用。它們具有比甲基叔丁基醚更為良好的效果，臨床實(shí)驗(yàn)顯示用于膽道結(jié)石的治療是完全可行的。
已知物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示 式中R、R’、R”均選為一CH3制備方式包括使式(II)所示的叔丁醇與乙醇在稀硫酸的催化作用下，于60—90℃液溫溫度范圍內(nèi)反應(yīng)、分餾8—12小時(shí)，經(jīng)洗滌、干燥、去醇后，再在72—73℃溫度下精餾獲得(I)所示的乙基叔丁基醚化合物 上述反應(yīng)按原料的不同摩爾比進(jìn)行叔丁醇∶乙醇∶硫酸∶水＝1∶1—3∶0.3-0.6∶10-20選用恒溫水浴加熱法，外溫70—100℃，液溫(內(nèi)溫)60—90℃，餾頭溫50—80℃，進(jìn)行分餾收集，按0.5-1.5ml/分鐘的速度，在該溫度范圍內(nèi)控制到無(wú)餾出物時(shí)為分餾終點(diǎn)；將所得餾出液，用多量水分次洗滌，然后用無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水氯化鈣干燥，最后經(jīng)由金屬鈉回流干燥去醇，再進(jìn)行精餾獲得純品，精餾溫度為72—73℃。
利用上述制備方法獲得的乙基叔丁基醚化合物為無(wú)色透明液體，產(chǎn)品純度達(dá)≥99.5％，沸點(diǎn)為72—73℃，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示，分子式為C6H14O。
本發(fā)明制備的化合物的結(jié)構(gòu)已由NMR譜，IR譜和元素分析證實(shí)。
用上述產(chǎn)品配制的藥物組合物，含有具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，并優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的溶石溶劑、乳化劑、絡(luò)合劑。
藥物組合物以乙基叔丁基醚(ETBE)為主成份，還包括加上溶劑檸烯、以1.2一環(huán)已二胺四乙酸(CDTA)為絡(luò)合劑和卵磷脂為乳化劑。一般按CDTA溶液∶ETBE∶檸烯＝1∶6—10∶1的比例混合再以每100毫升2克的用量加入卵磷酯，經(jīng)高速乳化1—5分鐘而制成。
本發(fā)明制得的如式(I)所示結(jié)構(gòu)的乙基叔丁基醚化合物和含該化合物的藥物組合物作為溶膽石劑的應(yīng)用，其中包括使該物質(zhì)溶劑和含該物質(zhì)的組合溶劑與膽道結(jié)石接觸、浸泡溶蝕、或二者交替分多次灌注溶蝕。
本發(fā)明所提供的方法可以制備獲得滿足臨床使用的高純度ETBE藥用化合物，其溶石效果與MTBE相當(dāng)，而毒副作用很小，應(yīng)用于膽固醇型膽結(jié)石時(shí)，其溶石速度很快，可清楚地觀察到溶石變化過(guò)程。配制成的藥物組合物ETBEce具有與ETBE相輔相成的作用，一方面它對(duì)膽固醇型膽結(jié)石的溶石效果略有降低，另一方面它對(duì)色素型膽結(jié)石、混合型膽結(jié)石的溶石效果相形見長(zhǎng)。所述物質(zhì)的溶石效果和藥物組合物的溶石效果見表1、表2。
經(jīng)用藥物組合物ETBEce處理后排出的膽泥中檢測(cè)到的鈣、鎂、銅等金屬元素含量比單用乙基叔丁基醚化合物(溶劑)處理的結(jié)果比較，其膽泥殘?jiān)锈}、鎂、銅的元素含量明顯減少(即有色物減少)。
實(shí)驗(yàn)與臨床結(jié)果表明，二者交替灌注，多次振蕩后的溶石效果十分理想，對(duì)一般的三類膽石的溶石效果臨床總治愈率達(dá)99％。
以下結(jié)合實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)臨床病例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明實(shí)施例1乙基叔丁基醚化合物在裝有滴液漏斗、溫度計(jì)和分餾柱的3000ml三頸燒瓶中，加入15.5％的稀硫酸1160ml，再加入95％乙醇450ml，并加入幾顆沸石，加熱當(dāng)浴溫(外溫)70—100℃，液溫(內(nèi)溫)60—90℃，餾頭溫50—80℃時(shí)，再加入叔丁醇100ml，分餾收集餾出物，其余的250ml叔丁醇經(jīng)由滴液漏斗滴加，其速度與餾出速度相當(dāng)，直至在該溫度范圍無(wú)餾出物，為分餾終點(diǎn)。餾出物用多量水分次洗滌15次。洗滌次數(shù)一般為15次或15次以上。然后用無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水氯化鈣干燥，最后再經(jīng)金屬鈉回流干燥去醇，再精餾，收集72—73℃的餾分，收率75％，為無(wú)色透明液體，含量為99.5％，IR譜圖、NMR譜圖與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
實(shí)施例2乙基叔丁基醚化合物在同實(shí)施例1的反應(yīng)瓶中，加入10％的稀硫酸1000ml，再加入95％乙醇450ml，再加入幾顆沸石，加熱，當(dāng)浴溫(外溫)70—100℃，液溫(內(nèi)溫)60—90℃，餾頭溫50—80℃時(shí)，再加入叔丁醇100ml分餾，收集餾出物，其余的250ml叔丁醇，經(jīng)由滴液漏斗滴加，其速度與餾出速度相當(dāng)，直至在該溫度無(wú)餾出物，為分餾終點(diǎn)。餾出物用多量水分次洗滌16次。然后用無(wú)水碳酸鉀，無(wú)水氯化鈣干燥，最后再經(jīng)金屬鈉回流干燥去醇，再精餾，收集72—73℃的餾分，收率72％，為無(wú)色透明液體，有特異的醚味，含量＞99.5％，IR譜圖，NMR譜圖與標(biāo)準(zhǔn)品一致。
以上成品元素分析C6H14O 理論值實(shí)測(cè)值
C70.5970.605H13.7313.710O15.6815.685實(shí)施例3藥物組合物藥物組合物的主成份為乙基叔丁基醚(ETBE)，是膽結(jié)石的優(yōu)良有機(jī)溶劑。檸烯為輔助成份，是膽結(jié)石的另一優(yōu)良溶劑，卵磷脂作為乳化劑，用以促成溶劑間相互溶合。1，2—環(huán)己二胺四乙酸(CDTA)為金屬絡(luò)合劑，利用其絡(luò)合作用，可破壞膽石的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系促進(jìn)其崩解，加速溶蝕。
以10ml雙蒸餾水與2gCDTA，再加適量NaOH溶液混溶成20％的CDTA溶液備用；再按CDTA溶液∶ETBE∶檸烯＝1∶6∶1(體積比)配成混合液，取混合液100ml，加入卵磷酯2g，置高速勻漿器中高速攪拌3分鐘進(jìn)行乳化，獲得含ETBE約為75％的組合物溶石溶劑。
實(shí)施例4藥物組合物取含量為20％的CDTA溶液，ETBE，檸烯按1∶10∶1(體積比)配成100ml的混合液，加入卵磷酯2g，高速乳化5分鐘，配成含ETBE約83.3％組合物溶石溶劑。
利用本發(fā)明方法所獲得的化合物—乙基叔丁基醚—可以直接應(yīng)用于臨床，或利用配制成的含ETBE的組合物(ETBEce)應(yīng)用于臨床。
在用于臨床之前曾對(duì)它們的毒性毒理作過(guò)大量的動(dòng)物試驗(yàn)，其中藥物的亞急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表中通過(guò)比較可以看到ETBE比MTBE的毒性要小得多。
經(jīng)過(guò)對(duì)人體的臨床試用，在80余例患有膽石癥的患者治療中，治愈率99％以上。方法是經(jīng)肝膽管穿刺置管或直接對(duì)膽囊穿刺置管，先用ETBE溶石劑，根據(jù)檢測(cè)觀察再采用定時(shí)定量灌注抽注，或與ETBEce溶石劑交替使用來(lái)達(dá)到目的。
實(shí)施例5
柴××，女，38歲，B超造影證實(shí)，膽囊內(nèi)有結(jié)石兩顆，大小均為φ1.2cm左右，經(jīng)插管后，向管內(nèi)注入EBTE12—20ml并予以振蕩，每30—45分鐘換ETBE一次，2小時(shí)后，有大量膽泥溶解物從管內(nèi)排出。3小時(shí)B超復(fù)查，結(jié)石影已消失。3日、10日復(fù)查陰性。
實(shí)施例6徐××，女性，膽囊內(nèi)結(jié)石二枚，直經(jīng)1.8cm及1.6cm，其中一枚嵌頓在膽囊管內(nèi)不能活動(dòng)，經(jīng)膽囊插管后，用ETBE及ETBEce每20分鐘交替灌注，其中游離結(jié)石灌注4次后陰影消失，另一顆向膽囊一端呈杯口狀縮小，嵌頓部分未能溶蝕，乃加振蕩治療使結(jié)石松解脫入囊內(nèi)，如上法6次灌注，結(jié)石影全部消失，灌注時(shí)有較多溶解物混入膽泥從插管排出。
體外12小時(shí)溶石減重率 表1 體內(nèi)溶石動(dòng)物試驗(yàn)(雜交犬)24小時(shí)減重率 表2
權(quán)利要求
1.制備已知物質(zhì)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示化合物的方法 式中R、R’、R”均為—CH3，它包括使式(II)所示的叔丁醇與乙醇在稀硫酸的催化作用下，于60—90℃液溫溫度范圍內(nèi)反應(yīng)、分餾8—10小時(shí)，經(jīng)洗滌、干燥、去醇后，再在72—73℃溫度下精餾獲得式(I)所示乙基叔丁基醚化合物
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中洗滌為多量水分次洗滌，洗滌次數(shù)為15次或15次以上。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中干燥用的干燥劑包括無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水氯化鈣、金屬鈉。
4.利用權(quán)利要求1制備方法制備的乙基叔丁基醚化合物，其中化合物的分子式為C6H14O，結(jié)構(gòu)式如式(I)表示，純度≥99.5％，無(wú)色透明，沸點(diǎn)為72—73℃。
5.藥物組合物，含有具有式(I)結(jié)構(gòu)物質(zhì)的藥物組合物，并優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶石溶劑、乳化劑、絡(luò)合劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的組合物，其中所說(shuō)的溶石溶劑是檸烯。
7.按照權(quán)利要求5所述的組合物，其中乳化劑是卵磷脂。
8.按照權(quán)利要求5所述的組合物，其中絡(luò)合劑是1，2—環(huán)己二胺四乙酸(CDTA)。
9.治療膽結(jié)石癥中的應(yīng)用，包括對(duì)膽囊結(jié)石施用式(I)所示的化合物或含該化合物的藥物組合物。
10.按照權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中包括使該物質(zhì)溶劑或含該物質(zhì)的組合溶劑與膽道結(jié)石接觸、浸泡溶蝕或兩者交替分多次灌注溶蝕。
全文摘要
本發(fā)明公開了乙基叔丁基醚的制備方法，及產(chǎn)品和含該產(chǎn)品的藥物組合物，它們作為溶膽石劑的應(yīng)用。對(duì)一般的膽固醇結(jié)石、混合結(jié)石、膽色素結(jié)石具有特別良好的溶石效果，臨床治愈率達(dá)99％。
文檔編號(hào)A61K31/075GK1123269SQ9411806
公開日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1994年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月19日
發(fā)明者殷繼曾, 王友海, 韋琪 申請(qǐng)人:浙江九洲制藥廠