專利名稱：(－)順式－6(s)－苯基－5(r)－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5,6,7,8－四氫 ...的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽，其是一種有用的雌激素激動劑，還涉及一種它的制備方法。
(-)順式-6(S)-苯基-5R(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚作為其游離堿和R-binap鹽在一般授權的美國專利申請序列號08/369,954中有敘述，其全文并入本發(fā)明作為參考文獻。
本發(fā)明概述本發(fā)明以(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽為目標。
另一方面，本發(fā)明以(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽的制備方法為目標，包括1)溶解外消旋的或部分旋光富集的順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚于沸騰的含水乙醇中形成溶劑；2)加溶于含水乙醇中的等摩爾量的D-酒石酸于所述溶液中形成第二種溶液；3)冷卻所述的第二種溶液；并且4)收集步驟3中形成的產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明提出了一種包含(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽和藥物可接受的載體的藥物組合物。
又一方面，本發(fā)明提供了治療或預防那些對通過雌激素激動劑治療或預防敏感的疾病或情況的方法，包括向需要這種治療或預防的哺乳動物給予有效量的(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽。
光學活性化合物。這種外旋體的析分曾通過與R-(-)-1，1’聯(lián)萘-2，2’-二基磷酸氫鹽(R-binap)的結晶完成，如在普遍認同的美國申請序列號08/369,954中所述的。由于R-binap不是一種適于藥物使用的鹽，R-binap產(chǎn)物必須進一步轉(zhuǎn)化成游離堿并最終轉(zhuǎn)化成一種藥物可接受的鹽。
已發(fā)現(xiàn)D-酒石酸與外消旋的或部分旋光富集的順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚在含水乙醇中形成一1∶1的鹽。
在冷卻時，期望的(-)異構體以固體的形式分離出來并容易收集，因此在單一反應步驟中以高產(chǎn)率和純度提供了一種(-)順式異構體的藥物可接受的鹽。含水乙醇是這一過程優(yōu)選的溶劑；95％的含水乙醇是優(yōu)選的混合物。
本發(fā)明輕易地通過把外消旋的或部分旋光富集的順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚與等摩爾量的D-酒石酸溶于沸騰的含水乙醇中實現(xiàn)；優(yōu)選95％的乙醇。溶劑的量必須足夠?qū)崿F(xiàn)這種鹽的徹底溶解。已發(fā)現(xiàn)是每克外消旋化合物約10到15ml。
當冷卻至室溫時，分離到固體形式的期望的(-)順式異構體。這種產(chǎn)物具有約95％的光學純度。在回流的條件下用95％的乙醇洗滌得到一種光學純度大于99％的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物是一種有價值的雌激素激動劑并可用于口服避孕；減輕絕經(jīng)的癥狀；預防先兆性或習慣性流產(chǎn)；減輕痛經(jīng)；減輕機能障礙性子宮出血；減輕子宮內(nèi)膜異位；幫助卵巢的發(fā)育；治療粉刺；減少婦女體毛的過度生長(多毛癥)，預防和治療心血管疾病；預防和治療動脈粥樣硬化；預防和治療骨質(zhì)疏松癥；治療良性的前列腺增生和前列腺癌肥胖；以及抑制產(chǎn)后泌乳。此化合物還對血漿脂含量具有有益的作用，因而可用于治療和預防高膽固醇血癥。
雖然本發(fā)明的化合物在骨骼中是一種雌激素激動劑，但是它在乳腺組織中是一種抗雌激素，因而可用于乳腺癌的治療和預防。
子宮內(nèi)膜異位的控制和預防對手術導致的子宮內(nèi)膜異位癥的方法與Jones，內(nèi)分泌學報(哥本哈根)106282-8中敘述的完全相同。使用成年的Charles River Sprague-DawleyCD雌性鼠(200-240g)。經(jīng)皮膚和體壁的肌肉系統(tǒng)做一斜的腹側(cè)切口。切除右子宮角的一部分，子宮肌層與子宮內(nèi)膜分離，并且縱向切除此部分。5×5mm的子宮內(nèi)膜部分與匯合于體壁的上皮層用聚酯線(Ethiflex，7-O)在其四個角縫合到肌肉上。一個有活力的移植片的標準是與發(fā)生在子宮中作為雌激素刺激結果相似的體液的積聚。
動物在移植子宮內(nèi)膜組織三周后(+3周)剖腹，用卡尺以毫米測量外植體的體積(長×寬×高)，開始治療。動物用10到100mg/kg/天的本發(fā)明的化合物皮下注射三周。帶有子宮內(nèi)膜外植體的動物用0.1ml/天的玉米胚芽油皮下注射三周，用做對照組。在3周的治療周期的最后(+6周)，對動物剖腹并確定外植體的體積。在治療停止8周后(+14周)，殺死動物；再次測量外植體。外植體體積的統(tǒng)計分析是通過變量分析進行的。
對前列腺重量的影響三月齡的雄性Sprague-Dawley鼠經(jīng)每天皮下注射給予或者賦形劑(10％的在水中的乙醇)、雌二醇(30μg/kg)、睪酮(1mg/kg)或者本發(fā)明的化合物14天(n＝6/組)。14天后殺死動物，取出前列腺并確定濕的前列腺重量。確定平均重量和確定統(tǒng)計學顯著性(P＜0.05)，用學生T-檢測驗法與賦形劑治療組對照。
與賦形物相比本發(fā)明的化合物降低了前列腺重量。睪酮沒有任何作用，而以30μg/kg給藥的雌激素降低了前列腺重量。
骨礦物質(zhì)密度骨礦物質(zhì)密度，一種骨礦物質(zhì)含量的量度，總共占大于80％以上的骨強度。由于年齡和/或疾病骨礦物質(zhì)密度的下降降低了骨的強度而使其更易骨折。對人或動物用雙倍X-射線吸收光度測定法(DEXA)準確測量骨礦物質(zhì)含量，以致可確定小如1％的數(shù)量的變化。我們已使用DEXA評估由于卵巢切除術(手術去除卵巢)后雌激素缺乏引起的骨礦物質(zhì)密度的變化和用賦形物、雌二醇(E2)、Keoxifen(雷洛昔芬)、或其它雌激素激動劑治療引起的變化。這些研究的目的是為了評估本發(fā)明的化合物對由DEXA所測定的雌激素缺乏性骨喪失的預防能力。
4-6月齡的雌性(S-D)鼠進行雙側(cè)的卵巢切除術或假手術并使其從麻醉中蘇醒。鼠每天用各種劑量(例如，10-1000μg/kg/天)的本發(fā)明的化合物經(jīng)皮下注射或口服管司法治療28天。所有化合物稱重并溶于在無菌鹽水中的10％的乙醇中。28天后殺死鼠，移出股骨并去除肉。把股骨放在Hologic QDR1000W(Hologic，Inc.Waltham，MA)的適當位置，并用Hologic提供的高分辨軟件從壁柱狀股骨的遠側(cè)端在從1cm到2cm的部位確定壁柱狀股骨遠側(cè)部分的骨礦物質(zhì)密度。骨礦物質(zhì)密度通過將骨礦物質(zhì)含量用遠側(cè)壁柱狀股骨的骨面積來除而確定。每組至少含6個動物。獲得每個動物的平均骨礦物質(zhì)密度并通過T測驗確定與賦形劑治療的卵巢切除組與假手術組的統(tǒng)計差異性(P＜0.05)。
在體外的雌激素受體結合試驗使用在體外的雌激素受體結合試驗確定本發(fā)明的化合物的雌激素受體結合親合性，它測定了本發(fā)明的化合物從通過在酵母中重組的方法獲得的人的雌激素受體取代[3H]-雌二醇的能力。在這種試驗中所用的材料是(1)試驗緩沖液，TD-0.3(含10nMTris，pH7.6，0.3M氯化鉀和5mM DTT，pH7.6)；(2)所用的放射性配體是從New England Nuclear得到的[3H]-雌二醇；(3)所用的冷的配體是從Sigma得到的雌二醇(4)重組的人雌激素受體hER。
用4％DMSO和16％乙醇制得化合物在TD-0.3中的溶液。氚標記的雌二醇溶于TD-0.3中以致試驗中最終的濃度是5nM。hER也用TD-0.3稀釋以致在每一個試驗孔中總蛋白質(zhì)是4-10μg。使用微滴板，每個孵育接受50μl冷的雌二醇(非特異性結合)或化合物的溶液，20μl氚標記的雌二醇和30μl的hER溶液。每塊板包含重復三次的總的結合和變化的化合物濃度。板在4℃孵化過夜。然后通過加入并混合在10mM的Tris，pH7.6中的100μl 3％的羥磷灰石終止結合反應并在4℃孵化15分鐘?；旌衔镫x心并用在10mM的Tris，pH7.6中的1％的三硝基苯-X100洗滌沉淀四次。羥磷灰石沉淀懸浮于EsoscintA中并用β閃爍法確定放射性。確定三次數(shù)據(jù)點(每分鐘次數(shù)，cpm’s)的平均值。特異性結合的計算是通過從總的結合的cpm’s(定義為隨著只含有重組受體、放射性配體的反應混合物分離后保留的數(shù)值)中減去非特異的cpm’s(定義為隨著含有重組受體、放射性配體、和過量的非標記的配體的反應混合物分離后保留的數(shù)值)。化合物的作用的確定是通過IC50確定(抑制50％的總的特異性氚標記的雌二醇結合所需的化合物的濃度)。確定在不同濃度的化合物存在下的特異性結合并計算總的特異性放射配體結合的特異性結合的百分數(shù)。數(shù)據(jù)通過化合物(線性標尺)對化合物濃度(對數(shù)標尺)的百分抑制作圖。
對總膽固醇水平的影響用下面的方法測量本發(fā)明的化合物對血漿總膽固醇的水平的影響。通過從4-6月齡的雙側(cè)卵巢切除并用化合物治療(例如10-1000μg/kg/天；皮下或口服28天或用賦形物同樣的時間)，或用假手術麻醉的雌性(S-D)鼠的心臟穿刺采集血樣。將血置于一含30μl的5％的EDTA的試管中(每毫升血10μl EDTA)。在20℃以2500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘后，去除血漿并在-20℃貯存單獨測定?？偰懝檀加靡粯藴实腟igma診斷學酶測定試劑盒分析(程序號352)。
對肥胖的影響Sprague-Dawley雌性鼠在10月齡，重約450g時進行假手術(假的)或卵巢切除(OVX)并用賦形劑、17a乙炔基雌二醇以30mg/kg/天或本發(fā)明的化合物以10-1000mg/kg/天口服治療8周。每個小組有6到7只鼠。在研究的最后一天，所有的鼠用安裝了顯示脂肪體和非脂肪體比例的全身掃描軟件的雙倍能量X-射線吸收光度計(Hologic QDR-1000/W)確定其身體構成。
在脂肪體方面的降低表明本發(fā)明的化合物在預防和治療肥胖上有用。
含有本發(fā)明的化合物的治療前列腺疾病、乳腺癌、肥胖、心血管疾病、高膽固醇血癥和骨質(zhì)疏松癥的藥物可給包括人的動物口服或不經(jīng)腸胃給藥，以常規(guī)的劑型，例如膠囊、微膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑、錠劑、丸劑、栓劑、針劑、懸浮液和糖漿劑。
含有本發(fā)明的化合物的治療前列腺疾病、乳腺癌、肥胖、心血管疾病、高膽固醇血癥和骨質(zhì)疏松的藥物可通過通常使用的方法制備，使用常規(guī)的、有機或無機添加劑，例如賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調(diào)味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)，和基質(zhì)蠟(例如，可可油、白凡士林或聚乙二醇)?；钚猿煞衷谒幬锝M合物中的量處于發(fā)揮預期藥效的水平的量；例如，對口服和腸胃外給藥大約0.1mg到50mg的單位劑量。
活性成分對病人通常以0.1mg到50mg的單位劑量每天一到四次給藥，但以上劑量可依據(jù)年齡、體重和病人的醫(yī)療狀況和給藥類型適當變化。對病人優(yōu)選的一次劑量是0.25mg到25mg。優(yōu)選每天一劑。
術語“治療”，如這里所使用的，包括預防性的(例如，預防劑)和減輕性的治療。
制備1外消旋的順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚步驟A順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷。1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(萘福昔定鹽酸鹽)(1.0g，2.16mmol)在20ml含1.0g在碳上的氫氧化鈀的絕對乙醇的溶液在50psi 20℃氫化19小時。過濾并蒸發(fā)得863mg(93％)的順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷1H-NMR(CDCl3)d 3.50-3.80(m，3H)、3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P++1)。
步驟B向在25ml二氯甲烷中的400mg(0.94 mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液中攪拌下滴加4.7ml(4.7mmol)在二氯甲烷中的1.0M三溴化硼溶液。在室溫3小時后，反應物傾倒入100ml的快速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機層、硫酸鈉干燥、過濾、并濃縮得287mg(74％產(chǎn)率)的游離堿形式的標題物。1H-NMR(CDCl3)d3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H)。相應的鹽酸鹽通過用在二棓烷中的過量的4N HCl處理堿溶液，隨后通過蒸發(fā)至干并乙醚研制制備(MS415[P+1])。
用于制備1的另一種方法敘述如下。
步驟A1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷無水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500ml)的混合物劇烈攪拌2小時。在另一個燒瓶中，1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)在THF(1000ml)中的溶液冷卻至-78℃并在20分鐘內(nèi)緩慢加入正丁基鋰(在己烷中2.6M，169ml，440mmol)。15分鐘后，此溶液經(jīng)套管加入冷卻至-78℃的CeCl3淤漿中，反應在-78℃攪拌2小時。6-甲氧基-1-四氫萘酮(65.2g，370mmol)在THF(1000ml)中于-78℃的溶液經(jīng)套管加入芳基鈰試劑中。使反應物緩慢加溫至室溫并總共攪拌16小時?；旌衔餅V過一硅藻土餅。濾液真空濃縮并加3N HCl(500ml)和Et2O(50ml)。攪拌15分鐘后，分離各層。水層進一步用Et2O(2×)洗滌。合并的有機層干燥(MgSO4)、過濾、并濃縮給出6-甲氧基-1-四氫萘酮(22g)。水層用5N NaOH堿化至pH12并加15％的(NH4)2CO3水溶液(1000ml)。水混合物用CH2Cl2(2×)萃取。有機溶液干燥(MgSO4)、過濾，并濃縮給出一棕色油狀物。蒸除雜質(zhì)(在0.2mmHg110-140℃)得產(chǎn)品(74g，57％)。1H NMR(250 MHz，CDCl3)d 7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H).
步驟B1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷過溴化溴化吡啶鎓(21.22g，60.55mmol)分批添加至1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(23g，72mmol)在THF(700ml)的溶液中。反應攪拌60小時。沉淀物在THF的幫助下濾過硅藻土餅。灰白色固體溶于CH2Cl2和MeOH中并經(jīng)硅藻土過濾。有機溶液用0.5N當量HCl洗滌水溶液，跟著用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)、過濾、并濃縮給出一棕色固體(21.5g，83％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)， 6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96(m，4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H).
步驟C1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(萘福昔定鹽酸鹽)向1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)、苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯基磷鎓)鈀(1.75g，1.51mmol)在THF(300ml)的混合物中加入在水(100ml)中的Na2CO3(13g，123mmol)。反應回流加熱18小時。各層分離并用水接著用鹽水洗滌有機層。有機溶液干燥(MgSO4)、過濾、并濃縮得17.96g的棕色固體。殘余物溶于1∶1的CH2Cl2和EtOAc的混合物中(250ml)中并加入在Et2O(100ml)中的1N HCl。攪拌2小時后，讓產(chǎn)物從溶液中結晶，經(jīng)過濾收集得11g原料。濃縮母液至其體積的一半得另外7.3g產(chǎn)物。
步驟D順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(萘福昔定鹽酸鹽)(75g，162mmol)溶于1000mlEtOH和300mlMeOH中。加入干燥的碳上Pd(OH)2，混合物于50℃和50psi在Parr振蕩器上氫化68小時。在硅藻土的幫助下濾除催化劑并在真空下除去溶劑。產(chǎn)生的白色固體溶于CH2Cl2并用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌此溶液。有機溶液干燥(MgSO4)、過濾、并濃縮得灰白色固體(62.6g，90％)。
步驟E順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化-1-萘基)苯氧基]乙基}吡咯烷(12g，28mmol)、乙酸(75ml)、和48％的HBr(75ml)的混合物在100℃加熱15小時。溶液冷卻并過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀物。氫溴酸鹽(9.6g，69％)溶于CHCl3/MeOH中并用飽和NaHCO3(水溶液)攪拌。分離各層并用CHCl3/MeOH進一步萃取水層。合并的有機層干燥(MgSO4)、過濾，并濃縮得一灰白色泡沫狀產(chǎn)物。1H NMR(250MHz CDCl3)d 7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.78(m，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H).
實施例1(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽
在95∶5的無水乙醇/水(50ml)的混合物中的制備1的外消旋的胺(5g，12.1mmol)用在95∶5的無水乙醇/水(20ml)的混合物中的D-酒石酸(1.83g，12.1mmol)的溶液處理?；旌衔镌诤途徎亓飨录訜岵a(chǎn)生一均相的溶液。加熱10分鐘后，使混合物冷卻并在環(huán)境溫度(～25℃)下攪拌過夜。鹽以白色固體沉淀出來，經(jīng)吸濾收集，用無水乙醇(20ml)洗滌并吸干。收集的白色固體(3.75g)進一步在真空室下在室溫(～25℃)干燥得2.77g(理論的81％)。鹽的手性HPLC分析表明預期異構體占多數(shù)的95∶5的光學純度。
白色固體(2.77g)懸浮于95∶5的絕對乙醇/水(28ml)的混合物中，回流下攪拌加熱3.5小時。冷卻至室溫后，混合物過夜成粒。經(jīng)吸濾收集白色固體，用乙醇(15ml)洗滌并吸干。在真空室中于室溫下干燥后，獲到了光學純度＞99∶1的2.48g(95％的理論產(chǎn)率)的拆分了的鹽，如同由手性HPLC分析鑒定的。
權利要求
1.一種制備化合物(-)順式-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚D-酒石酸鹽的方法，包括a)溶解外消旋或部分旋光富集的順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚于沸騰的含水乙醇中形成一溶液；b)加溶于含水乙醇中的等摩爾量的D-酒石酸于所述溶液中形成第二種溶液；c)冷卻所述第二種溶液；并且d)收集步驟3中形成的產(chǎn)物。
2.一種治療哺乳動物骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的權利要求1中的化合物。
3.一種治療哺乳動物心血管疾病或高血脂的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的權利要求1的化合物。
4.一種治療哺乳動物前列腺疾病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量權利要求1的化合物。
5.一種降低哺乳動物血清膽固醇含量的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的式I的化合物。
6.一種治療哺乳動物肥胖的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量的權利要求1的化合物。
7.一種治療哺乳動物乳腺癌的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量權利要求1的化合物。
8.一種治療哺乳動物子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效量權利要求1的化合物。
全文摘要
一種制備(－)順式－6(S)－苯基－5(R)－[4－(2－吡咯烷－1－基乙氧基)苯基]－5,6,7,8－四氫化萘－2－酚D－酒石酸鹽的優(yōu)越的方法。
文檔編號A61P17/10GK1201458SQ96198048
公開日1998年12月9日 申請日期1996年10月4日 優(yōu)先權日1995年11月2日
發(fā)明者C·K·丘, M·邁爾茨 申請人:輝瑞大藥廠