專利名稱：咪唑-5-羧酸衍生物的新的縮醛的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有新的治療用途的咪唑-5-羧酸的縮醛酯及其鹽的制備方法。
已知有許多化合物可用于治療因血管緊張素Ⅱ引起的高血壓癥。
一個已知的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑DuP753(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-(((2′-1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基)咪唑)例如敘述于Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，P.C.Wong et al.，1990，Vol.225，pp.211-217。然而DuP753體內用藥后轉變成非競爭性代謝物EXP3174(2-正丁基-4-氯-1-((2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基咪唑-5-羧酸)，它在很大程度上起著DuP753的長效作用。不過，非競爭性拮抗劑的缺點是它們不可逆地結合于受體上，引起細胞結構的改變。
EP-Al-0253310特別公布了式Ⅰ′的具有血管緊張素Ⅱ受體阻斷作用的咪唑羧酸
式中R1可任選為具有1-6個碳原子的不飽和直鏈烴基，R2可為氫，氯，溴，碘和CF3。這些化合物的特征是有很強的作用。這些化合物靜脈用藥后顯示優(yōu)良的降壓作用。缺點是口服只吸收一小部分，因而作用強度較低，或者必須用較大的劑量。
本發(fā)明的目的是尋找純競爭性的拮抗劑，口服用藥時吸收度比通式Ⅰ′的羧酸好數(shù)倍，因而活性比式Ⅰ′化合物高，并且在經過小腸吸收到血液中后，又以游離羧酸形式存在。按照本發(fā)明的縮醛酯和酯類現(xiàn)在意外地可以達到此目的。
因此，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新化合物，
優(yōu)選的化合物是那些R1為丁基，R2為氯，R3為乙基的化合物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的新化合物及其藥用鹽的制備方法，式中R1為任選的具有1-6個碳原子的不飽和直鏈烴基，R2為氫，氯，碘和CF3，R3為C1-C10-烷基，C3-C7-環(huán)烷基或芐基。該方法包括步驟a)將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應，
式Ⅱ中R1R2和R3的含義與前述同，式Ⅲ中X指氯、溴或碘，-指三苯甲基保護基。反應生成的式Ⅳ化合物(R1，R2，R3和-
的含義同前)與低碳脂肪醇共熱;步驟b)將得到的式Ⅰ化合物因無定形性質，通常不會結晶，用無機或有機堿轉變成藥用結晶性鹽，
按照本發(fā)明的反應，步驟a)最好是把通式Ⅱ和Ⅲ的化合物溶于對該反應呈惰性的無水有機溶劑中在有一當量的固體碳酸鉀存在下加熱，所述溶劑例如用乙醚，二噁烷，THF，丙酮，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。最有利的反應溫度是20-100℃，基于此的反應時間是0.5-20秒。
下一步b)步驟是由得到的通式Ⅳ的化合物中除掉三苯甲基保護基-S，為此，將其于低碳脂肪醇中加熱沸騰，例如甲醇或乙醇，在這種情況下反應時間是5分鐘-10小時。在b)步反應得到的通式Ⅰ的化合物可與無機和有機堿按常規(guī)方法轉變成藥用藥。鹽的生成例如可將式Ⅰ的該化合物溶解于適宜的溶劑中，例如水，低碳脂肪醇，THF，二噁烷，苯，CH2Cl2，CHCl3，乙醚，DMF或DMSO，向其中加入一當量的所用的堿，充分混合，鹽完全生成生，真空除去溶劑。分離出鹽后可隨意重結晶。
藥用鹽例如可以是金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽。其它的藥用鹽例如是容易結晶的銨鹽。后者可由氨或有機胺生成，例如單一，雙-或三-低碳(烷基，環(huán)烷基或羥烷基)胺，低碳亞烷基二胺或(羥基-低碳烷基或芳基-低碳烷基)胺，例如甲胺，二乙胺，三乙胺，二環(huán)己胺，三乙醇胺，乙二胺，三羥甲基氨基甲烷，氫氧化芐基三甲銨等等。
通式Ⅱ化合物可由式Ⅴ(式中R1和R2的含義同前)按下面的反應程式的化學方法制備，這對熟悉本領域的人是皆知的和常規(guī)的方法。
通式Ⅲ和Ⅴ的化合物在文獻中是已知的(D.J.Carini等，EPO324337，1989)。
通式Ⅰ的新化合物和它們的鹽口服對血管緊張素Ⅱ在動物模型上引起的血管收縮作用和升壓作用是有效的和有抑制作用。
由于這些新化合物的藥理作用，它們本身或與其它有效物質混合制成常規(guī)的藥物劑型，作為治療高血壓病和其它心血管疾患的藥品。
因此，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的通式Ⅰ的化合物或其鹽的藥品，作為降壓有效成分，它們本身或與其它有效物質構成常規(guī)口服藥物制劑。本發(fā)明化合物口服應用可為片劑或膠囊，其中含有該化合物的單元劑量以及稀釋劑，例如玉米淀粉，碳酸鈣，磷酸二氫鈣，藻酸，乳糖，硬脂酸鎂，初凝膠(Primogel)或滑石。片劑用常規(guī)方法制備，即將成分制成顆粒后壓片。膠囊的制備是將成分填充到適當型號的硬明膠膠囊中。
成人口服本發(fā)明化合物的每日劑量可望為0.1-30mg/kg，(體重70kg的成年患者)。因此，片劑或膠囊通常含有0.1-50mg有效化合物，每日口服最多是三次。
當然，對于各個患者，醫(yī)生根據(jù)情況來決定實際的最適宜的劑量，隨患者的年齡、體重和患者的反應來變動劑量。
實施例12-丁基-4-氯-1-((2′-1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯8.0g(10.06mmol)2-丁基-4-氯-1-(2′-N-三苯基-1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基)-1H-咪唑羧酸1-乙氧羰基氧乙酯于175ml甲醇中加熱使沸騰3小時，蒸除溶劑，粗產品經柱層析分離(Et2O，400g硅膠60)。
收得量;5.0g無色無定形物質。
微量元素分析
C27H29ClN6O5MW:553.02C H N計算值 58.64 5.29 15.29測量值 58.3 5.4 15.31H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.91(dd，1H，Biph-H3′);7.64-7.43(m，2H，Biph-H4′，H5′);7.41(dd，1H，Biph-H6′);7.10(AA′;2H，Biph-H3，H5);6.89(BB′，2H，Biph-H2，H6);6.82(q，1H，CH-CH3);5.48(s，2H，Biph-CH2);4.15(q，2H，-CH2-CH3);2.66(t，2H，Bul-CH2-);1.63(m，2H，Bu2-CH2-)′;1.54(d，3H，CH-CH3);1.32(m，2H，Bu3-CH2-);1.21(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)156.71;156.59;153.20;152.37;140.63;139.21;136，54;135.23;130.51;130.37;129.94;129.18;127.45;125.94;125.72;115.74;91.37;64.16;47.80;28.58;25.83;21.53;19.22;13.85;13.50實施例22-丁基-4-氯-1-((2′-1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯，鈉鹽0.41g(3.62mmol)三甲硅醇鈉于3ml二氯甲烷中的混合液滴加到2.0g(3.62mmol)2-丁基-4-氯-1-((2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯于40ml的二氯甲烷溶液中，混合物攪拌1小時，蒸除溶劑，剩余物于二異丙醚中結晶，過濾、用冷二異丙醚洗滌三次。
收得量1.3g，無色結晶，mp自138℃分解。
微量元素分析C27H28ClN6O5Na·H2O MW:593.02C H N計算值 54.69 5.10 14.17分析值 54.47 5.08 14.281H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.56(dd，1H，Biph-H3′);7.41-7.23(m，3H，Biph-H4′，H5′，H6′);7.10(AA′，2H，Biph-H3，H5);6.86(BB′，2H，Biph-H2，H6);6.78(q，1H，CH-CH3);5.52(AB，2H，Biph-CH2);4.13(q，2H，-CH2-CH3);2.65(t，2H，Bul-CH2-);1.56(m，2H，Bu2-CH2-);1.48(d，3H，CH-CH3);1.29(m，2H，Bu3-CH2-);1.19(t，3H，-CH2-CH3);0.82(t，3H，Bu4-CH3)
13C-NMR(DMSO)δ(ppm)160.66;156.72;153.19;152.36;141.20;139.74;136.52;134.10;132.54;130.46;130.00;129.40;127.21;126.67;125.14;115.68;91.38;64.16;47.84;28.62;25.87;21.56;19.27;13.88;13.58原料可用如下方法制備2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯4.88g(43.47mmol)的硅醇鈉于20mlTHF溶液中滴加到7.66g(37.80mmol)2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸于155ml六甲基磷酰胺的溶液，混合液攪拌30分鐘。
6.34g(41.58mmol)碳酸氯乙基乙基酯于25ml六甲基磷酰胺的溶液滴加到上述溶液中，反應液于80℃保持1小時。將其傾入到760ml水中，用8×75ml乙醚萃取，合并有機相，用3×65ml碳酸氫鈉水溶液洗滌，3×100ml水洗滌。有機相用硫酸鈉/活性碳干燥，過濾，蒸除溶劑。得到的粗產品經柱層分離(EACH2cl2＝125;300g硅膠60)收得量7.4g無色結晶。
微量元素分析
C13H19ClN2O5MW:318.76C H N計算值 48.99 6.01 8.79分析值 48.84 5.86 8.651H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.92(q，1H，CH-CH3);4.18(q，2H，-CH2-CH3);2.71(t，2H，Bul-CH2-);1.69(m，2H，Bu2-CH2-);1.57(d，3H，CH-CH3);1.43(m，2H，Bu3-CH2-);1.28(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)157.48;152.95;141.91;136.71;115.73;91.47;64.57;29.90;28.28;22.13;19.56;14.00;13.532-丁基-4-氯-1-((2′-N-2三苯基-1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基)甲基)-1H-咪唑羧酸1-乙氧羰基氧乙酯7.1g(22.27mmol)2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯，15.52g(27.84mmol)N-三苯甲基-5-(4′-溴-甲基-2-聯(lián)苯基)-1H-四唑和3.85g(27.84mmol)碳酸鉀于230mlDMF中70℃攪拌1.5小時。蒸除溶劑后，剩余物于250ml半飽和氯化銨溶液和100ml乙醚中分配，分出水相后用4×50ml乙醚萃取。合并有機相，用5×50ml水洗滌，硫酸鈉/活性碳干燥，過濾，溶劑蒸除后，粗品經柱層析分離(BzEt2O＝61，400g硅膠60)。
收得量9.65g無色結晶。
mp150-153℃微量元素分析C46H43ClN6O5MW:795.34C H Ncalculated 69.47 5.45 10.57found 69.39 5.65 10.741H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.92(dd，1H，Biph-H3′);7.54-7.39(m，2H，Biph-H5′，H6′);7.39-7.23(m，9H，Trit-H2，H4，H6);7.21(t，1H，Biph-H4′);7.10(AA′，2H，Biph-H3，H5);6.98-6.90(m，6H，Trit-H3，H5);6.88(q，1H，CH-CH3);6.81(BB′，2H，Biph-H2，H6);5.45(AB，2H，Biph-CH2);4.19(q，2H，-CH2-CH3);2.50(t，2H，Bul-CH2-);1.64(m 2H，Bu2-CH2-);1.53(d，3H，CH-CH3);1.28(m，2H，Bu3-CH2-);1.27(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)
13C-NMR(DMSO)δ(ppm)163.84;147.40;153.03;152.92;141.29;141.13;140.13;140.64;138.05;134.39;130.67;130.19;130.09;129.87;129.66;128.17;127.73;127.54;126.13;125.53;116.12;91.28;82.78;64.34;48.20;29.15;26.72;22.17;19.47;14.02;13.60實施例3用大鼠腎上腺皮質微粒體測定物質對血管緊張素Ⅱ-1亞型受體的親和力(系統(tǒng)3H-Dup753)。實施例1化合物的IC50為79.4nmol/l，親和力低于Dup753(7.24nmol/l)和EXP3174(7.87nmol/l)。
大鼠離體的主動脈研究表明，實施例1的化合物和EXP3174是血管緊張肽Ⅱ受體的選擇性的非競爭性的拮抗劑。
兩個物質均以依賴劑量的方式(10-9-10-7mol/l)減低了由血管緊張素Ⅱ引起的最大收縮，EXP3174的作用更為強效大鼠的離體主動脈血管緊張素Ⅱ(3×10-7mol/l)引起最大收縮的%抑制率mol/l 實施例1化合物 EXP317410-963 76
10-872 9510-798 100對刺毀腦脊髓大鼠，實施例1化合物與EXP3174也以非競爭方式抑制血管緊張肽Ⅱ的升壓作用。Dup753則與比相反，為競爭性抑制，就是說，血管緊張肽Ⅱ的劑量-效應曲線向左平行移動，而不降低最大效應(圖2，3)。實施例1化合物靜脈注射(0.3-10mg/kg)作用強度略大于DUP753(1-10mg/kg)，與EXP3174的強度大約相同。十二指腸給藥，實施例1化合物證明是最強的化合物。十二指腸給藥的強度順序為實施例1化合物＞Dup＞753＞EXP3174(ltu4)。用麻醉的血壓正常的大鼠測定物質的作用持續(xù)時間。在給藥之前，靜脈注射血管緊張素Ⅱ(1μg/kg)，并在十二指腸給藥后每15分鐘再給血管緊張素Ⅱ?；衔飶姸却涡蛉匀皇菍嵗?化合物＞Dup753。實施例1化合物3mg/kg的效果大約是Dup75310mg/kg的二倍(圖5)。實施例1化合物表明有特別迅速的具有量-效關系的作用出現(xiàn)。實施例1化合物十二指腸用藥(3mg/kg)后15分鐘對血管緊張素達到最大拮抗作用，而用Dup753 30-60分鐘后才出現(xiàn)最大拮抗作用(圖6)，在測定的5小時全過程內，受試物質的作用保持恒定。
圖2靜脈注射化合物對血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的刺激腦脊髓大鼠的增高舒張壓的影響a)DuP 75權利要求
1.通式Ⅰ的新的咪唑-5-羧酸的縮醛酯及其藥用鹽的制備方法
式中R1為任選的不飽和的有1-6個碳原子的直鏈烴基，R2為氫，氯，溴，碘或CF3，R3為C1-C10-烷基，C3-C7-環(huán)烷基或芐基。該制備方法的特征是a)步驟式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物反應，
式中R1，R2和R3的含義同上，X為氯，溴或碘，－
系指三苯甲基保護基。得到式Ⅳ化合物
(式中R1，R2，R3和-S的含義同上)在b)步驟中與低碳脂肪醇加熱，這樣得到式Ⅰ化合物，因不能結晶化，通常是無定形，可任選地與無機或有機堿作用轉變成藥用鹽。
2.按照權項1的方法，其特征是，該保護基的除去是通過與低碳脂肪醇加熱。
3.按照權項1的方法，其特征是，三苯甲基用作保護基。
4.制造藥品的方法，其特征是，按權利要求1制備的至少一種式Ⅰ的化合物任選地與其它治療學上有用的有效物質和藥劑學上常規(guī)輔料和/或賦形劑混合制成。
5.按照權利權利1制備的化合物用作降壓藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I的新的咪唑-5-羧酸的縮醛酯及其藥用鹽的制備方法。
文檔編號A61P9/12GK1071426SQ9211200
公開日1993年4月28日 申請日期1992年9月30日 優(yōu)先權日1991年10月4日
發(fā)明者D·賓德, J·溫伯格 申請人:化學藥物研究股份公司