專利名稱：可注射咪斯鈉溶液的制作方法
活性物質(zhì)咪斯鈉(mesna)的化學(xué)名是2-巰基乙烷磺酸鈉(通式Ⅰ)。
咪斯鈉，比如說(shuō)，當(dāng)用異環(huán)磷酰胺治療癌疾病時(shí)可以保護(hù)泌尿器官。另外，咪斯鈉已被用于粘液溶解劑很長(zhǎng)時(shí)間了。
咪斯鈉是有特異氣味的白色吸濕性粉沫，該物質(zhì)對(duì)氧化高度敏感，當(dāng)接觸氧氣時(shí)，快速地分解成二咪斯鈉(dimesna)(通式Ⅱ)，尤其是在潮濕的環(huán)境下。
咪斯鈉至今由口服、非腸道及吸入三種方式應(yīng)用，應(yīng)用的所有劑型都是以安瓿或可飲安瓿形式出現(xiàn)的液體形式。由于咪斯鈉對(duì)氧化非常敏感且在有氧的情況下反應(yīng)生成不易吸收的二咪斯鈉，所以咪斯鈉水溶液需被保護(hù)以抵抗氧氣的侵入。為此目的，它的水溶液被封入玻璃安瓿中。
非腸道應(yīng)用的咪斯鈉溶液在2ml、4ml或10ml安瓿中，其中含10%的咪斯鈉。
咪斯鈉用于防止異環(huán)磷酰胺治療過(guò)程中的尿中毒癥狀。通常咪斯鈉與20%的異環(huán)磷酰胺同時(shí)經(jīng)靜脈注射給藥，也可在異環(huán)磷酰胺給藥4小時(shí)或8小時(shí)后靜脈給藥。異環(huán)磷酰胺的劑量可以在1g/m2到8g/m2體表面積之間。對(duì)應(yīng)的咪斯鈉劑量因此在較寬的范圍內(nèi)。所以期望有多劑量容器，使任何劑量的注射液都可從中抽取而無(wú)損失，例如應(yīng)用開(kāi)口安瓿。也希望這些注射瓶含有較大容量的溶液。
DAB9要求可防止微生物污染的保護(hù)多劑量容器注入安瓿中的可注射溶液非常穩(wěn)定，這種形式被全世界用作非腸應(yīng)用水體系且只向其中加入一種保護(hù)劑，即苯甲醇。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值到6.5-8.5，由于咪斯鈉與重金屬離子形成有色絡(luò)合物，因此該溶液也含有絡(luò)合劑。
然而，貯藏穩(wěn)定性試驗(yàn)表明這些溶液并不完全穩(wěn)定。
降解產(chǎn)品被鑒定為咪斯鈉與苯甲醛形成的縮醛(式Ⅲ)
苯甲醛是作為保護(hù)劑的苯甲醇通過(guò)氧化產(chǎn)生的。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)這種降解產(chǎn)品僅在pH值小于7.5時(shí)形成而在pH值7.5-8.5時(shí)并不形成。
這樣，本發(fā)明涉及一種可注射溶液，以一份咪斯鈉計(jì)，該溶液中含作為絡(luò)合劑的EDTA二鈉鹽，例如0.00002-2.0份重較好0.0001-1.0份量尤其0.0002-0.7份量作為pH調(diào)節(jié)劑的氫氧化鈉例如0.0002-2.0份重較好0.0003-1.7份量尤其0.0004-1.4份量作為保護(hù)劑的苯甲醇例如0.001-30.0份重較好0.01-20.0份量尤其0.018-12.0份量這種注射液中咪斯鈉重量一般為每毫升1mg到540mg。該溶液可直接靜脈給藥，或制成輸液或輸液的濃縮補(bǔ)劑。
在注射液中作為溶劑的水適當(dāng)容量是在0.5ml和100ml之間。
除了上述輔助物質(zhì)，該溶液中還可應(yīng)用絡(luò)合劑例如乙二胺四乙酸酯、檸檬酸、酒石酸的鈣鹽、二鈉鹽，或正磷酸鹽，下面的適宜pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉，氫氧化鉀，三甲醇胺基甲烷，乙酸鈉，檸檬酸三鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫二鉀保護(hù)劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯間甲苯酚有機(jī)汞化合物偕三氯叔丁醇季銨鹽這些保護(hù)劑也可以與苯甲醇混合應(yīng)用。
要制備80-90%溶液，最好制備85%的溶液所需的水(缺氧)，然后隨著攪拌將乙二胺四乙酸鈉、苯甲醇和咪斯鈉溶解在其中，并吹入恒定的氮?dú)?。溶解完全后，加?0N氫氧化物，調(diào)節(jié)溶液的pH值到8.0，該溶液用水(缺氧)添加所需的體積。
用這種方式獲得的溶液采用慣用的除菌過(guò)濾器消毒，然后充入適當(dāng)?shù)挠糜谧⑸渲苿┑娜萜鲀?nèi)，過(guò)濾過(guò)程中和過(guò)濾后溶液用氮?dú)飧采w保護(hù)。從制備溶液到充入注射器內(nèi)的放置時(shí)間不應(yīng)超過(guò)4-5小時(shí)。
為了滅菌，常使用除菌過(guò)濾器，例如具有0.2μm孔徑的除細(xì)菌過(guò)濾器。所用的玻璃器皿先用通常的方式滅菌。所用注射水必須消毒且除去病原體以滿足1991年版德國(guó)藥典10的要求。所用玻璃器皿大致由管玻璃或水解玻璃Ⅱ的吹模玻璃(例如10R，30R，50H，這方面參見(jiàn)1991版德國(guó)藥典10，VI，2.1和DIN標(biāo)準(zhǔn)58366部分1和部分5)組成。另外，注射器和諸如橡皮塞和波形帽等輔助物質(zhì)應(yīng)該滿足DIN標(biāo)準(zhǔn)58366部分1和部分3及58367的部分1的要求。
適當(dāng)容器內(nèi)溶液體積對(duì)每個(gè)容器來(lái)說(shuō)總計(jì)應(yīng)在4ml和100ml之間，最好在10ml和75ml之間，尤其是在40ml和60ml之間。每個(gè)玻璃器皿內(nèi)咪斯鈉量比和說(shuō)4mg到50g，最好1g到7.5g，尤其4g到6g。
在無(wú)菌條件下充完溶液后，瓶中通入氮?dú)馀懦鯕狻⑷缓笥米⑸淙忾]。充滿的注射瓶在蒸氣消毒器內(nèi)消毒。
下面舉例說(shuō)明本發(fā)明。
例1含50ml10%可注射咪斯鈉溶液的注射瓶組成咪斯鈉(INN)5000.0mg苯甲醇520.0mg乙二胺四乙酸鈉12.5mg氫氧化鈉 10.0-70.0mg1)2)注射用水50.0ml約等于52.5g1)用于調(diào)節(jié)pH值因此可變2)用作10N氫氧化鈉溶液25-175×10-3ml3)3)或多或少地用于平衡注射用水該溶液的密度為1.05g/ml。
溶液的制備濃度為85%的注射用水(除氧)充入適當(dāng)?shù)钠髅笾校跀嚢柘氯苋脒m量乙二胺四乙酸鈉、苯甲醇和咪斯鈉，同時(shí)不斷地通入氮?dú)?。加?0N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值，使pH值為8.0，用注射用水(除氧)添到最后的容積。
注射用水在20℃可含最大量的氧為1.5ppm，測(cè)定pH值，密度和折光系數(shù)(n201.34-1.36)以作為加工中的質(zhì)量控制。該溶液采用0.2μm膜過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。過(guò)濾過(guò)程中及過(guò)濾后該溶液用氮?dú)獗Ｗo(hù)。例如Sartorius SM11107或SM11307或Pall Filter NRP已被習(xí)慣用于除病原菌過(guò)濾器。溶液在充入前貯藏過(guò)程中要避免細(xì)菌污染。在室溫(20℃-22℃)貯藏不超過(guò)4-5小時(shí)。慣常附加的前過(guò)濾器也可用于滅菌過(guò)濾目的(例如Sartorius SM13400或Pall LPA)來(lái)保護(hù)滅菌過(guò)濾器。
清洗注射瓶DIN50H/Ⅱ型50ml無(wú)色注射瓶被用作容器。用熱和冷脫礦水及空氣沖洗這些容器，全部清洗媒質(zhì)都要過(guò)濾以清除它們中的懸浮物質(zhì)。為了避免來(lái)自空中顆粒的再污染，瓶子干燥后要用熱氣消毒(在180℃間斷地保護(hù)2小時(shí)，在350℃連續(xù)10分鐘)。
用于密封注射瓶的橡皮塞(例如HolvoetFM157/1grew)用脫礦水清洗，例如含非離子表面活性劑和磷酸酯水溶液的清洗劑(例如MB70，Huber，F(xiàn)reiburg)。洗過(guò)的塞子用注射用水或過(guò)濾的脫礦水沖洗除掉纖維與絨毛。用這種方式清洗的塞子然后用蒸氣消毒。
以這種方式清洗和消毒的注射瓶在無(wú)菌條件下吹入氮?dú)庖灾脫Q空氣中的氧氣，充入52ml咪斯鈉溶液然后再吹入氮?dú)?。給塞子定位，用波形帽使其牢固。充入體積由流計(jì)方法靠隨后稱重來(lái)控制。名義上充入量為52ml即54.6g。注射瓶頂部殘余氧含量也要控制。填充的注射瓶在蒸氣消毒器內(nèi)消毒(120℃下至少20分鐘)。檢查注射瓶是否密封好，外面有無(wú)缺陷，澄清度和顆粒狀雜質(zhì)。
例2含50ml50%濃縮物(w/v)的注射瓶，用于加入輸液組成咪斯鈉25，000g苯甲醇0.520g乙二胺四乙醇鈉0.0125g氫氧化鈉0.05-0.35g注射用水50，000ml＝61.0g20℃時(shí)濃縮物的密度為1.22g/ml。溶液的制備與滅菌過(guò)濾，瓶子和橡皮塞的清洗與消毒，填充，瓶子密封和最后的消毒按照例1進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.可注射咪斯鈉溶液，其特征在于其pH值被調(diào)到7.5以上。
2.制備可注射咪斯鈉溶液的方法，其特征在于咪斯鈉溶液的pH值靠加入堿性物質(zhì)調(diào)到7.5以上。
3.權(quán)利要求1的注射用咪斯鈉溶液用于制備防止異環(huán)磷酰胺(oxazaphosphorin)治療中的尿毒性副作用的藥物。
4.用于防止異環(huán)磷酰胺(oxazaphosphorin)治療副作用的藥物，其由pH值大于7.5的可注射咪斯鈉溶液組成。
全文摘要
本文描述pH值大于7.5的貯藏穩(wěn)定的可注射咪斯鈉溶液及其生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1089137SQ9311864
公開(kāi)日1994年7月13日 申請(qǐng)日期1993年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月8日
發(fā)明者J·恩格爾, E·沃爾海斯, W·迪格, G·卡穆格利亞, D·索爾比爾 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司