專利名稱：復(fù)方紅曲提取物和保肝藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種藥物組成的復(fù)方藥物組合物，該組合物含有紅曲提取物和保肝藥物，特別是涉及含有10～500mg紅曲提取物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有10～500mg紅曲提取物60片、5～500mg保肝藥物60片。
背景技術(shù)：
紅曲作為中藥材收載于《中華人民共和國(guó)藥典》，《中藥大辭典》。描述紅曲異名赤曲，是由紅曲霉接種于大米上經(jīng)發(fā)酵制備而成的。近年來，國(guó)內(nèi)外有關(guān)學(xué)者對(duì)紅曲的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)了紅曲中的有效成分主要有膽固醇合成抑制劑(洛伐他汀)、不飽和脂肪酸類、醇類及酯類化合物、多種色素、降血壓物質(zhì)(GABA)、抗腐敗菌物質(zhì)(莫那可林K)、天然抗氧化劑如dimemmicac5d和黃酮酚、降血糖及其他尚待鑒定的生理活性物質(zhì)。其中洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量達(dá)80％以上。
我國(guó)在對(duì)天然降脂紅曲的研究始于上世紀(jì)80年代，地奧制藥公司第一個(gè)推出了有洛伐他汀的紅曲為單味成份的調(diào)脂新藥——脂必妥片。隨后北大維信又開發(fā)出了以含有洛伐他汀化合物的紅曲提取物為主要成分的藥物——血脂康膠囊。
這兩種藥物主要成分均為有洛伐他汀的紅曲提取物。具有一些突出的特點(diǎn)，特別是與單純的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀劑量情況下紅曲具有更強(qiáng)的降脂綜合療效，并降低了長(zhǎng)期服用他汀類降脂藥物而可能產(chǎn)生的毒副作用，其效價(jià)比較符合我國(guó)的國(guó)情。
大量的臨床研究也表明紅曲提取物具有降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低血清甘油三酯。降低動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合療效且服用安全性高。副作用小，并能有效的治療冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及與高血脂相關(guān)的疾病，如糖尿病。腎病綜合癥及脂肪肝。被認(rèn)為是有前途的降脂物質(zhì)。
目前紅曲提取物作為原料藥國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家藥廠生產(chǎn)。
紅曲提取物作為藥物的原料制備方法較多，市場(chǎng)上也有銷售，本發(fā)明使用的紅曲提取物是北大維信生物科技公司從特制的中藥紅曲與大米發(fā)酵產(chǎn)物中提取而成的藥物原料產(chǎn)品，其洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量80％以上。
但是，采用紅曲提取物治療的患者偶有血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，既ALT/AST超過正常上限3倍(0.06％)和磷酸肌酸激酶輕度升高(0.12％)，停藥后能夠緩慢回落至用藥前的水平。因此，活動(dòng)性肝炎或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高是該類藥物的禁忌癥。酗酒和有肝病史的患者慎用該類藥物。目前從降低低密度脂蛋白、治療冠心病、預(yù)防心血管事件等方面，尚無其它類別的藥物可以代替該類藥物。
因此，為了解決上述問題，我們開發(fā)了紅曲提取物與保肝藥物的復(fù)方制劑，以緩解該類藥物的肝功能損害，使其能夠更好為臨床服務(wù)。
該藥為多種有效成分以洛伐他汀為主要降血脂成分的紅曲提取物，保護(hù)肝功能藥物(包括聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂、多種維生素等)。既能降低膽固醇，又能夠緩解肝功能損害，具有多種藥物功效，是一個(gè)良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物組合物，含有紅曲提取物和保肝藥物。
本發(fā)明的藥物組合物，含有紅曲提取物和至少一種保肝藥物，根據(jù)需要還可含有適量骨架材料或適量可藥用的輔料。
本發(fā)明的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10～500mg，保肝藥物5～500mg。其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂或維生素。紅曲提取物選自已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物“血脂康”或“脂必妥”。
本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的含有10～500mg紅曲提取物和12.5～150mg聯(lián)苯雙酯或100～500mg馬洛替酯或10～500mg肝泰樂或10～100mg肝樂或7.5～100mg三磷酸腺苷二鈉或7.5～100mg肌苷或1～100mg維生素B1、10～500mg維生素C、10～500mg維生素E或其中幾種保肝藥物的結(jié)合等。
更加優(yōu)選含有紅曲提取物100～400mg和聯(lián)苯雙酯12.5～75mg或馬洛替酯200～500mg或肝泰樂100～500mg或肝樂100～100mg或三磷酸腺苷二鈉7.5～50mg或肌苷100～500mg或維生素B11～80mg、維生素C100～500mg、維生素E10～400mg或其中幾種保肝藥物的結(jié)合等。
所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發(fā)明藥物可接受的輔料中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物?？蛇x擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿等，優(yōu)選聚維酮和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂I，II，III號(hào)等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)方法操作。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含紅曲提取物藥物和一種保肝藥物，紅曲提取物藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，紅曲提取物藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
本發(fā)明的包裝盒，其中紅曲提取物藥物和保肝藥物是片劑或膠囊劑，一個(gè)包裝盒內(nèi)有5-60片或粒紅曲提取物藥物和保肝藥物。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用為了表明紅曲提取物和保肝藥物不但可降低血脂還可以降低轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能，二者具有協(xié)同作用。我們進(jìn)行了一項(xiàng)1000人參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，所有的入選患者均為高脂血癥，治療前后均檢測(cè)AST/ALT。入選患者的血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常。隨機(jī)分為3組，I組為單純紅曲提取物300mg，2片/次。Bid。II組為單純聯(lián)苯雙酯25mg，2片/次。Bid。III組為紅曲提取物和聯(lián)苯雙酯復(fù)方制劑組300/25mg，2片/次，Bid。
治療8周后，復(fù)查血清轉(zhuǎn)氨酶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方紅曲提取物和聯(lián)苯雙酯制劑組相對(duì)于單獨(dú)紅曲提取物對(duì)照組比較在降低血清總膽固醇、血甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇以及升高高密度脂蛋白方面比較，無顯著性差異(P＞0.05)。而血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)紅曲提取物組為1.6％；復(fù)方紅曲聯(lián)苯制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為0.2％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明紅曲提取物和聯(lián)苯雙酯聯(lián)合用藥，在降低血脂的同時(shí)能夠降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能，增加彼此臨床療效，具有協(xié)同作用。
在另一項(xiàng)900名高脂血癥患者參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，我們以紅曲提取物和三磷酸腺苷二鈉組成的復(fù)方制劑。治療前后均檢測(cè)AST/ALT。所有入選患者均為高脂血癥且血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常。所有患者隨機(jī)分為3組，I組為單純紅曲提取物250mg，2片/次，Bid。II組單獨(dú)三磷酸腺苷二鈉治療15mg，2片/次，Bid。III組為紅曲提取物和三磷酸腺苷二鈉復(fù)方制劑250/15mg，2片/次，Bid。
治療12周后，結(jié)果表明，復(fù)方紅曲三磷酸制劑組相對(duì)于單獨(dú)紅曲對(duì)照組比較在降低血清甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇方面比較，無明顯差異(P＞0.05)；而復(fù)查AST/ALT，發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)紅曲提取物組為為2.1％。而復(fù)方紅曲三磷酸制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為為0.8％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表示二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠增加彼此臨床療效，既降低血脂同時(shí)降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝功能。
在第三項(xiàng)500名高血脂癥患者參加的同樣的臨床試驗(yàn)中，入選患者均為高脂血癥，采用同樣的分組方法，I組為單純紅曲提取物250mg，2片/次，Bid。II組單獨(dú)馬洛替酯100mg，2片/次，Bid。III組為紅曲提取物和馬洛替酯復(fù)方制劑250/100mg，2片/次，Bid。
治療8周后，復(fù)方紅曲馬洛制劑組相對(duì)于單獨(dú)紅曲對(duì)照組比較在降低血脂方面，無明顯的優(yōu)勢(shì)；但是血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨(dú)紅曲提取物組為2.7％。而復(fù)方紅曲馬洛制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為0.4％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠明顯降低低密度脂蛋白膽固醇并且保護(hù)肝功能，降低血清轉(zhuǎn)氨酶等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
三次臨床試驗(yàn)均證明紅曲提取物中加入降低轉(zhuǎn)氨酶、促進(jìn)肝臟解毒、能量代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的保護(hù)肝功能藥物能夠明顯減少紅曲提取物的副作用，使其更好的為臨床服務(wù)。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III。每日兩次，早晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。
配方組成可以是
具體實(shí)施例實(shí)施例1制備紅曲提取物+聯(lián)苯雙酯普通片。
處方1000片紅曲提取物250g聯(lián)苯雙酯 25g微晶纖維素100g羧甲基淀粉鈉 14g聚乙烯吡咯烷酮5g微粉硅膠 4g硬脂酸鎂 2g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、聯(lián)苯雙酯、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(2/3)，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％溶液制軟材，過16目篩，干燥，整粒，加入剩余羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，直接壓片，即得。
實(shí)施例2制備紅曲提取物+聯(lián)苯雙酯緩釋膠囊。
處方緩釋部分每粒用量聯(lián)苯雙酯(80目細(xì)粉)20mg紅曲提取物(80目細(xì)粉) 150mg羥丙甲纖維素 105mg
5％聚維酮95％乙醇溶液3mg速釋部分每粒用量聯(lián)苯雙酯(80目細(xì)粉) 5mg紅曲提取物(80目細(xì)粉) 50mg淀粉 25mg10％淀粉漿 適量滑石粉 4mg制備方法1)速釋部分取聯(lián)苯雙酯、紅曲提取物、淀粉混勻，加入適量淀粉漿制軟材，過18目尼龍篩，制濕顆粒，60～70℃干燥，過篩整粒。
2)緩釋部分取聯(lián)苯雙酯、紅曲提取物、羥丙甲纖維素混勻，用5％的95％乙醇溶液制軟材，過18目尼龍篩，制濕顆粒，干燥，過篩整粒。
3)填裝膠囊將速釋顆粒、緩釋顆粒與滑石粉充分混合均勻，填裝于膠囊殼中。
實(shí)施例3制備紅曲提取物+馬洛替酯薄膜衣片。
處方1000片紅曲提取物200g馬洛替酯 100g微晶纖維素115g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13g羧甲基淀粉鈉 9g聚乙烯吡咯烷酮6g
微粉硅膠 4.5g硬脂酸鎂 2.5g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取紅曲提取物、馬洛替酯、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加2/3)，混勻，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制軟材，過篩，干燥，整粒，加入剩余崩解劑、微粉硅膠、硬脂酸鎂，粉末直接壓片。將制得的片劑包薄膜衣。
實(shí)施例4制備紅曲提取物+三磷酸酰肝二鈉膠囊。
處方1000粒紅曲提取物300g三磷酸酰肝二鈉20g微晶纖維素103羧甲基淀粉鈉 8g聚乙烯吡咯烷酮6g硬脂酸鎂 3g膠囊殼制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、三磷酸腺苷二鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制軟材，過16目篩，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，直接填裝與膠囊殼中即得。
實(shí)施例5制備紅曲提取物+三磷酸腺苷二鈉腸溶片。
處方1000片紅曲提取物200g三磷酸腺苷二鈉15g淀粉 100g淀粉漿適量羧甲基淀粉鈉 16g
微粉硅膠 4g硬脂酸鎂 2g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、三磷酸腺苷二鈉、淀粉、羧甲基淀粉鈉(2/3)，混勻，用8％的淀粉漿制軟材，過16目篩，干燥，整粒，加入剩余羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻，直接壓片，即得。用腸溶包衣液包衣即得。
腸溶包衣液的配制如下用量 作用聚丙烯酸樹脂II2.97g 包衣聚合物聚丙烯酸樹脂III 2.97g 包衣聚合物苯二甲酸二乙酸1.05g 增塑劑吐溫-80 1.02g 乳化劑蓖麻油2.04g 增塑劑95％乙醇 62.5g 有機(jī)溶劑配制方法按處方量稱取聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III置于容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹脂完全濕潤(rùn)，后密封貯存24小時(shí)，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻后備用。
實(shí)施例6制備紅曲提取物+肌苷片處方1000片紅曲提取物200g肌苷 150g微晶纖維素108g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g聚維酮7g阿司帕坦 5g桔子香精 3g微粉硅膠 5g
硬脂酸鎂 2g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取紅曲提取物、肌苷、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2/3)，阿司帕坦，桔子香精，混勻，用10％的聚維酮水溶液制軟材，過16目篩，在60～70℃干燥，過篩整粒，加入剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，粉末直接壓片即得。
權(quán)利要求
1一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和至少一種保肝藥物。
2權(quán)利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂或維生素。
3權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紅曲提取物選自已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物“血脂康”或“脂必妥”。
4權(quán)利要求1的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
5權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紅曲提取物的量是10～500mg，保肝藥物的量，對(duì)于聯(lián)苯雙酯是12.5～150mg，馬洛替酯是100～500mg，肝泰樂是10～500mg，肝樂是10～100mg，三磷酸腺苷二鈉是7.5～100mg，肌苷是7.5～100mg，維生素B1是1～100mg、維生素C是10～500mg、維生素E是10～500mg。
6權(quán)利要求5的藥物組合物，單位劑量中，其中紅曲提取物的量是100～400mg，保肝藥物的量，對(duì)于聯(lián)苯雙酯是12.5～75mg，馬洛替酯是200～500mg，肝泰樂是100～500mg，肝樂是100～100mg，三磷酸腺苷二鈉是7.5～50mg，肌苷是100～500mg，維生素B1是1～80mg，維生素C是100～500mg，維生素E是10～400mg。
7權(quán)利要求6的藥物組合物，活性成分由紅曲提取物和聯(lián)苯雙酯組成，兩者含量是，紅曲提取物是100～400mg，聯(lián)苯雙酯是12.5～75mg。
8權(quán)利要求6的藥物組合物，活性成分由紅曲提取物和馬洛替酯組成，兩者含量是，紅曲提取物是100～400mg，馬洛替酯是200～500mg。
9一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含紅曲提取物藥物和一種保肝藥物，紅曲提取物藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，紅曲提取物藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
10權(quán)利要求9的包裝盒，其中紅曲提取物藥物和保肝藥物是片劑或膠囊劑，一個(gè)包裝盒內(nèi)有5-60片或粒紅曲提取物藥物和保肝藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方紅曲提取物和保肝藥物制劑及其應(yīng)用，該組合物含有紅曲提取物和保肝藥物，特別是涉及含有10～500mg紅曲提取物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑；本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有10～500mg紅曲提取物60片、5～500mg保肝藥物60片。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1660320SQ200410104040
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司