專利名稱：：含有羥甲基和羧基的吡咯烷酮、制法及藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有羥甲基和羧基的吡咯啉酮化合物，其制備方法，含有一個該化合物的組合物，和該類化合物在制備與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：迄今為止已知環(huán)氧合酶(cyclooxygenaseCOX)有三種同工酶C0X1COX2禾QCOX3。其中COXl為結(jié)構(gòu)型酶，存在于人體正常組織中，其生理功能是催化花生四烯酸(AA)氧化成前列腺素(PG)引發(fā)炎癥，同時又維持對胃腸道粘膜的保護功能和腎臟正常功能;COX3不催化促炎性PG產(chǎn)生；COX2為誘導(dǎo)型酶，它是由于內(nèi)毒素、細(xì)胞因子或激素等刺激細(xì)胞而生成，催化產(chǎn)生PG引起炎癥。抗炎藥抑制能夠催化花生四烯酸生成前列腺素的環(huán)氧合酶活性而呈現(xiàn)抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。在正常生理狀態(tài)下，COX-l和COX-2在體內(nèi)處于平衡狀態(tài)。臨床發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物對COX-l的抑制過度時，損傷胃腸道粘膜和腎臟正常功能；過度抑制COX-2，引起心血管事件。多數(shù)傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥物，由于對COX-l的過度抑制，長期服用會引起胃腸道和腎臟損傷。目前已開發(fā)出多種結(jié)構(gòu)類型選擇性COX2抑制劑，如苯醚類藥物尼米舒利(R.H.BrogdenandAWard.Drugs1998，36:732-753.);美羅昔康(DE2756113，DE771216);昔布類COX2抑制劑如含吡唑的三環(huán)化合物塞來昔布(wo9641625，wo961227)，含a，P不飽和y—丁內(nèi)酯的三環(huán)化合物羅非昔布(EP788476,WO9613483)，含惡唑的三環(huán)化合物JET-522(EP745598，EP961204);吲哚類化合物L(fēng)-748780和L-761066(WO9730030)和含甲磺?；量┩橥h(huán)化合物(CN1134413)等。然而長期大劑量應(yīng)用昔布類藥物，會引起心血管疾病和腦卒中發(fā)作。在抑制與炎癥相關(guān)的COX-2同時，適當(dāng)抑制COX-l，以保持體內(nèi)COX-2和COX-l的平衡。因此，適度選擇性抑制COX-l和COX-2的藥物對消除其副作用開發(fā)理想新藥是非常必要的。此外，COX2抑制劑還具有抑制激素誘發(fā)的子宮收縮和潛在的抗癌活性等。在CN1134413C發(fā)明專利中，敘述了含有磺?；量┷幕衔镏品ê退幬镉猛荆渲邪鹞舨?R1二CH3)為具有代表性的適度抑制COX-2的抗炎藥物，臨床研究表明，服用艾瑞昔布未見胃腸道剌激作用和心血管事件。在對中國專利CN1134413C中所述的通式I中Rl為甲基的化合物進行動物和體內(nèi)抗炎作用的試驗的進一步研究中，意外地發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的兩個代謝產(chǎn)物，即通式I中R1為羥甲基和羧基的化合物，作為代謝產(chǎn)物，它們具有與原藥相同的抗炎活性。因itf:本發(fā)明是中國專利CN1134413C的擴展和繼續(xù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供含有羥甲基和羧基的吡咯垸酮一種新型化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有羥甲基和羧基的吡咯垸酮化合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個這類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在抑制與COX2相關(guān)疾病的藥物中的用途。為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明是涉及具有通式I的新型化合物式中，Rl為羥甲基或羧基。制備本發(fā)明通式I所述的Rl=CH2OH化合物可采用不同的合成路線。本發(fā)明采用的一種合成路線(路線l)包括如下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>合成路線li以對甲苯乙酸l為原料，經(jīng)溴化得到對溴甲基苯乙酸2，2水解生成醇，醇經(jīng)垸酰基或?qū)?直接與乙酸鹽反應(yīng)得到對垸酰氧甲基苯乙酸，再用亞硫酰氯或三氯化磷處理生成取代的苯乙酰氯化合物3。以對甲硫酰苯乙烯4為原料，經(jīng)氧化得到相應(yīng)的苯基環(huán)氧乙垸5。5與正丙胺反應(yīng)生成取代的P-羥基苯乙胺6。將取代的苯乙酰氯3和取代的苯乙胺6在三乙胺或吡啶或其它有機堿存在下，縮合得到取代的苯乙酰胺7，然后用氧化劑如DMF/醋酐，Jones試劑，三氧化鉻吡啶絡(luò)合物，或二氧化硒等將7的羥基氧化成酮基得到取代的苯乙酰胺8。8在堿如醇鉀或醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉，胺或氫氧化鋰等作用下，發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)，得到羥甲基保護的二苯基吡咯垸酮，進一步脫保護得到目標(biāo)化合物I(Rl=CH20H)。本發(fā)明采用的另一合成路線(路線2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>合成路線2反應(yīng)過程為以對甲基苯乙酸甲酯1為原料，與正丙胺反應(yīng)生成酰胺，再經(jīng)溴化得到對溴甲基苯乙酰胺2。將2與乙酸鹽反應(yīng)生成對乙酰氧甲基苯乙酰丙胺3。以對甲磺?；揭彝?為原科，經(jīng)溴化得到化合物5，后者與3在堿性條件下縮合生成化合物6。在堿性物質(zhì)如醇鉀或醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉，胺或氫氧化鋰作用下，6發(fā)生分子內(nèi)縮合得到羥甲基保護的二苯基吡咯烷酮，進一步脫保護得到目標(biāo)化合物I(R1=CH20H)0制備本發(fā)明所述的通式I中R為羧基的化合物可采用不同的合成路線。本發(fā)明采用的一種合成路線(路線3)包括如下步驟,COOC2H5COOC2H5COOC2H5;COOHeCH2CH2CH36合成路線3以對乙氧羰基苯乙酸乙酯1為原料，經(jīng)選擇性部分水解，生成對乙氧羰基苯乙酸2，2與氯化亞砜反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酰氯。對甲磺酰苯基環(huán)氧乙烷3與正丙胺反應(yīng)得到p-羥基苯乙胺衍生物4。然后4被2的酰氯酰化，得到羥基取代的苯乙酰胺衍生物5。5用氧化劑如DMF/醋酐，Jones試劑，三氧化鉻吡啶絡(luò)合物，二氧化硒等氧化，將5的羥基氧化，得到酮基苯乙酰胺衍生物6。在堿性介質(zhì)如醇鉀或醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉，胺或氫氧化鋰作用下，6發(fā)生分子內(nèi)縮合得到目標(biāo)分子N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯啉-2-酮(通式I，R-COOH)。通式I的R為羧基的化合物可采用另一合成路線(路線4)CH2CH2CH3CH2CH2CH3合成路線4以對氰基苯乙酸甲酯1為原料，與正丙胺經(jīng)胺解反應(yīng)生成酰胺2。以對甲磺?；揭彝?為原料，經(jīng)溴化反應(yīng)得到溴代酮4。在堿性條件下將酰胺2與溴代酮4發(fā)生縮合反應(yīng)，生成酮羰基苯乙酰胺衍生物5。在堿性介質(zhì)如醇鉀或醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉，胺或氫氧化鋰作用下，化合物5發(fā)生分子內(nèi)縮合得到N-正丙基-3-對氰基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯啉-2-酮6?；衔?經(jīng)過酸性水解得到本發(fā)明化合物N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R=COOH)。本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明化合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒?、膠囊劑、包衣劑，非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，乳糖，明膠，糖漿、甘油、蜂蠟、阿拉伯膠，微粉硅膠，滑石粉，聚乙二醇。液體劑型所用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其他助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，抗氧化劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。在片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑，注射劑或栓劑中含有本發(fā)明式l化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明式l化合物一般含量為10—50mg，優(yōu)選的單元劑型含有20—100mg。藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明通式I的化合物具有C0X1和COX2的雙重抑制活性，對于因炎癥介質(zhì)引起的C0X2的生成具有強效抑制作用；并且本發(fā)明化合物對角叉菜膠誘發(fā)的小鼠耳腫脹有明顯的阻止作用。重要的是本發(fā)明化合物在抑制COX2的濃度下對C0X1也有一定的抑制活性，臨床上患者長期服用本發(fā)明化合物可能會較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是較少出現(xiàn)心血管、胃腸道和腎臟的毒副作用。本發(fā)明化合物作為非甾體抗炎藥可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，各種炎癥和發(fā)熱等病癥。另外最近又發(fā)現(xiàn)COX2在結(jié)腸癌組織中高表達，而且COX2參與腦缺血，因此COX2抑制劑可用于治療癌癥，特別是結(jié)腸癌和直腸癌，以及腦血管疾病。為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥，成人患者服用的本發(fā)明化合物每日為10—500毫克，優(yōu)選為20—100毫克，可一次服用或分2—3次服用，兒童服用的劑量按照每公斤體重5—30毫克，優(yōu)選為每公斤體重10—20毫克。具體實施例方式以下將結(jié)合實施例對發(fā)明作進一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。測定儀器熔點用Yanaco顯微熔點儀，核磁共振光譜用VaariaanMercury300型核磁共振儀。質(zhì)譜用ZAD-2F和VG300質(zhì)譜儀。實施例1對溴甲基苯乙酸的制備將對甲基苯乙酸(6克，0.04摩爾)溶于IOO毫升四氯化碳中，攪拌下滴加溴的四氯化碳溶液(2.9毫升，0.112摩爾溴和30毫升四氯化碳)，光照引發(fā)反應(yīng)室溫攪拌至原料點消失，停止反應(yīng)，過濾，旋去大部分溶劑，加入80毫升乙酸乙酯溶解，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到白色固體產(chǎn)品，用苯重結(jié)晶得到白色晶體6.5克，產(chǎn)率72%。熔點177—179°C;1HNMR(DMSO)S(ppm)3.55(S，2H,CH2CO)，4.67(S，2H,BrCH2),7.30(m，4H，ArH)，MS(FAB):M+l=230.實施例2對乙酰氧甲基苯乙酸的制備將對溴甲基苯乙酸(1.15g，5mmo1)和無水醋酸鈉(8.2g，lOOmmol)溶于30毫升冰醋酸中，105"C加熱12小時。冷卻后滴加10毫升0.5N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取兩次。飽和食鹽水洗滌萃取液，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離(200-300目硅膠，乙酸乙酯為洗脫劑)，得到白色固體0.73克，產(chǎn)率70%，mp86-88。C.!11>^11(€0(:13)，S(ppm)2.1(S,3H,CH3),3.6(S，2H，CH2CO)，5.1(S,2H,CH20),7.28(d，2H,ArH),7.34(d,2H，ArH),10.7(br,1H，COOH).Ms(FAB):M+1=209實施例3對甲磺酰苯基環(huán)氧乙烷的制備將苯甲硫醚10g(0.08摩爾)，無水三氯化鋁21.5g(0.16摩爾)和50ml二硫化碳置于反應(yīng)瓶中，攪拌下升溫至回流，停止加熱后緩慢滴加乙酸酐17.5ml(0.08摩爾)，保持二硫化碳回流至無氯化氫氣體放出，旋出溶劑，將剩余物倒入80毫升濃鹽酸和80毫升碎冰的混合液中，劇烈攪拌半小時，集濾固體，水洗得到4-甲硫基苯乙酮，mp79-80。C.收率71%.將4-甲硫基苯乙酮10克(0.06摩爾)，乙酸20毫升和30%過氧化氫20毫升置于反應(yīng)瓶中，加熱回流至反應(yīng)完全。反應(yīng)液倒入100毫升冰水中，濾集固體，水洗干燥得到對甲磺?；揭彝章?5%，mp126-128。C.將對甲磺?；揭彝?克(0.04摩爾)溶于120毫升乙酸中，于40°C下緩慢滴加溴素至不褪色，攪拌至反應(yīng)完全。減壓蒸除乙酸，所得固體用乙酸乙酯結(jié)晶，得到對甲磺酰苯基溴甲基酮，mp125-127。C,收率69%.將對甲磺酰苯基溴甲基酮5克(0.018摩爾)溶于150毫升無水甲醇中，冷卻至5°C以下，分批加入硼氫化鈉2克(0.05摩爾)，加畢，常溫攪拌至反應(yīng)完全，旋去甲醇，加入20毫升水溶解，IOO毫升乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得到白色固體對甲磺酰苯基環(huán)氧乙烷，收率卯％。mp92—93。C，1HNMR(CDC13)5(ppm)7.95-7.48(dd，4H，ArH)，3.97-3.95(t,1H，CH)，3.24-3.21(dd,1H，CH)，3.06(S，3H，CH3)，2,79-2.77(dd,1H,CH)。實施例4N-正丙基-2-羥基-2-對甲磺酰苯基乙胺將對甲磺酰苯基環(huán)氧乙垸1.6克(0.0081摩爾)溶于60毫升無水甲醇中,冰水浴下加入正丙胺2.4克(0.04摩爾)，密封后于4'C放置5天,TLC檢測反應(yīng)完全，旋去溶劑得到淡黃色固體，干燥后得到1.3克，mp101-103°C，收率63%.!11>^11^0〇13)5(ppm)7.91(d,2H,ArH),7.58(d，2H，ArH)，4.76(dd，1H,9Hz，CH)，3.04(S，3H，CH3)，2.95(dd,1H,12.6,CH2),2.63(m，3H,CH2NCH2)，1.51(m,2H,CH2)，0.93(t,3H,CH3).Ms(FAB):M+l=258.實施例5N-正丙基-N-[2-羥基-2-(對甲磺酰苯基)乙基l-對乙酰氧甲基苯乙酰胺將0.52g(2.5mmol)對乙酰氧甲基苯乙酸和2mlSOCl2置于25ml燒瓶中加熱回流1.5小時，蒸除S0Cl2，加入10mlCH2C12，得到對乙酰氧甲基苯乙酰氯的CH2CV溶液，后者滴入0.64g(2.5mmol)N-正丙基-2-羥基-2-甲磺酰苯基乙胺和1ml吡啶的混合溶液中，室溫攪拌至原料點消失，旋去溶劑，加入100ml乙酸乙酯溶解，先后用0.1NHC1、水、飽和NaHC03水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，旋去溶劑，分離得到本目標(biāo)化合物0.66g，產(chǎn)率60%，為油狀物。!HNMR(CDC13)5(ppm)2.1(S,3H,CH3CO)，3.03(S，3H，CH3S02)，3.7(S,2H，CH2CO)，5.1(S，2H,OCH2),0.87(t，3H，CH3)，1.52(m,2H,CH2)，3.2(m，2H，CH2),3，54(dd,1H，CH2N),3.68(dd，1H,CH2N)，5.05(dd,1H，CHOH).7.26(d,2H，ArH)，7.35(d，2H，ArH),7.54(d，2H,ArH),7.87(d，2H,ArH).MS(FAB):M+l=448.實施例6N-正丙基-N-[2-氧代-2-(對甲磺酰苯基)乙基]對乙酰氧甲基苯乙酰胺'將N-正丙基-N-[2-羥基-2-(對甲磺酰苯基)乙基)]-對乙酰氧甲基苯乙酰胺0.447g(1mmol)，5mlDMSO和4ml醋酸酐混合，室溫攪拌18小時后，加入5ml無水乙醇攪拌1小時，加入1ml水后再攪10分鐘，滴加氨水3ml，維持溫度20-30。C。然后加入100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌,無水Na2S04干燥，旋去溶劑得到白色固體，用甲醇結(jié)晶得到白色晶體0.36g，產(chǎn)率80%，mp127-129。C。!HNMR3(ppm)2.09(S，3H，CH3CO),3.07(S，3H,CH3S02),3.82(S,2H，CH2CO)，4.73(S，2H,NCH2CO),5.09(S，2H,OCH2),0.91(t，3H,CH3)，1.57(m,2H,CH2)，3.37(t，2H，OCH2)，7.29(d,2H，ArH),7.34(d,2H,ArH)。MS(EI):M=445實施例7N-正丙基-3-對羥甲基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯烷-2-酮將0.30g(0.67mmol)N-正丙基-N-2-氧代-2-對甲磺?；交一?對乙酰氧甲基苯乙酰胺熱溶于15ml叔丁醇中，氮氣保護和劇烈攪拌下，快速傾入叔丁醇鉀溶液中(由40ml無水叔丁醇和94mg金屬鉀回流制備)，緩慢加熱至回流4小時，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入冰水中，用INHC1中和至中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮，分離得到本目標(biāo)化合物0.175g，產(chǎn)率68%,mp192-194°C，為黃色結(jié)晶。IR(KBr)v(cm-l),3440(S,-OH),1664(S,C=0)。&NMR5(ppm)3.06(S,3H,CH3S02)，4，32(S，2H,NCH2)，4.71(S,2H，OCH2),0.99(t，3H,CH3),1.72(m，2H,CH2),3.56(t，2H，NCH2)，7.85(d，2H,ArH)，7.47(d,2H，ArH),7.36(m，4H，ArH)。MS(FAB):M+1=386。實施例8對氰基苯乙腈的制備將4g對溴甲基苯腈溶于20ml甲醇中，加入NaCN水溶液(由1.1gNaCN溶于7ml水制備)，50-60。C水浴加熱5小時，TLC檢測反應(yīng)完全(石油醚乙酸乙酯=2:1)，蒸出大部分甲醇，剩余物傾入冰中過濾得2.6g(90%)，用甲醇重結(jié)晶，熔點99-100。C。&NMR(300M,CDCl3)，S(ppm)7.70(d，2H，ArH)，7.48(d，2H，ArH)，3.84(S，2H,-CHr),Ms(FAB):M+l=143.實施例9對乙氧羰基苯乙酸乙酯的制備將20ml濃硫酸溶于25ml無水乙醇中，冷后加入2.5g對氰基苯腈，加熱回流8小時，TLC檢測醇解完全，冷后傾入冰水中，加入100ml乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗去酸性，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到白色固體3.3g(80%)。用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)曰曰曰0'■&NMR(300MHz,CDCl3),S(ppm)8.00(d，2H，ArH),7.35(d，2H,ArH)，4.36(q，2H，-OCH2),4.15(q,2H,-OCH2)，3.66(S，2H，-CH2-)，1.38(t，3H,-CH3),1.24(t，3H,-CH3).Ms(FAB):M+l=237.實施例10對乙氧羰基苯乙酸將3g(12.7mmol)對乙氧羰基苯乙酸乙酯溶于30毫升丙酮中，分批滴加碳酸鈉水溶液，保持剛好有固體析出，在20-3(TC下攪拌至原料點消失(或過濾，濾液旋去丙酮，乙酸乙酯萃取兩次，將有機層回收原料，水層置于冰浴中滴加濃鹽酸酸化至晶體析出)。冰水浴中攪拌下滴加濃鹽酸至有白色晶體剛好析出，放置讓其自然結(jié)晶，過濾得到晶體1.5g。向濾液中再滴加濃鹽酸，再過濾，濾液再酸化，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得白色晶體，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚乙酸=250:250:1.5)共得到對乙氧羰基苯乙酸1.8g，對羧基苯乙酸，0.5g。產(chǎn)率92%。!HNMR(300MHz，CDCl3),S(ppm),7,78(d，2H,ArH),7.38(d,2H，ArH)，4.16(q，2H,-OCH2),3.67(S，2H,-CH2-)，1.26(t,3H，-CH3).Ms(EI):208.2(M,15%)，151(100%),136(35%),123(20%)，108(200/0)，85(20%),45(15%).實施例11N-正丙基-2-羥基-2-對甲磺酰苯基乙胺的制備將對甲磺酰苯基環(huán)氧乙烷1.6g(8.1mmol)溶于60ml無水甲醇中，冰水浴下加入正丙胺2.4g(0.04mol),密封后置于冰箱中大約5天,TLC檢測反應(yīng)完全，旋去溶劑得到淡黃色固體，干燥后得到1.3g，熔點101-103。C,收率63%。NMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):7.91(d，2H，ArH),7.58(d，2H，ArH)，4.75(dd，1H,9Hz,CH)，3.04(S，3H，CH3),2.95(dd，1H，12.6,-CH2-)，2.65(m，3H,-CH2NCHr)，1.51(m,2H,-CH2-)，0.93(t,3H，-CH3).Ms(FAB):M+l=258.2(100%)，246(10%)，185(75%)，154(20%),137(35%)，93(80%).實施例12N-正丙基-N-[2-羥基-2-(對甲磺酰苯基)乙基]-對乙氧甲?；揭阴０返闹苽鋵?.8g(8.6mmol)對乙氧甲酰基苯乙酸置于燒瓶中，加入2ml二氯亞砜，一滴DMF，回流2小時后蒸出多余的二氯亞砜，加入2毫升無水THF備用。將2.2g(8.6mmol)N-正丙基-2-對甲磺酰苯基-2-羥基乙胺和1.5ml吡啶溶于15ml無水THF中，攪拌下滴加上述制備的酰氯溶液，室溫攪拌至反應(yīng)完全，旋去溶劑，乙酸乙酯萃取，稀酸洗漆，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑柱層析(3:3:1=乙酸乙酯二氯甲垸石油醚)分離得到N-正丙基-N-[2-羥基-2-(對甲磺酰苯基)乙基]-對乙氧甲?；揭阴０?.56g,產(chǎn)率64W。NMR(500MHz，CDC13)，3(ppm):0.88(t，3H，-CH3)，1.50(m，2H，-CHr)，1.39(t,3H,-CH3)，3.04(S,3H,-S02CH3),3.22(m,2H，-CHr),3.52dd,1H，2.0Hz,-CH2N)，3.69(dd，1H,8.0Hz，-CH2N;i,3.79(s,2H,-COCHr),4.38(q，2H，-OCH2-)，4.93(br，1H,-OH)，5.05(d,1H，-CHOH).7.56(d，2H,ArH),7.33(d，2H，ArH),7.88(d,2H，ArH)，8.03(d，2H,ArH).MS(FAB):M+l=448.實施例13N-正丙基-N-[2-氧代-2-(對甲磺酰苯基)乙基]對乙氧甲酰苯乙酰胺的制備'將2.5g(5.6mmol)1^正丙基-^[2-羥基-2-(對甲磺酰苯基)乙基]-對乙氧甲?；揭阴０罚?mlDMSO和8ml醋酐置于25ml燒瓶中，室溫攪拌24小時后加入16ml乙醇再攪拌1小時，再用6ml水沖稀，然后水冷卻攪拌下滴加16ml濃氨水，維持溫度在15-30°C，再用15ml水沖稀，乙酸乙酯萃取，水洗3遍，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，柱層析分離，得到產(chǎn)物N-正丙基-N-[2-氧代-2-(對甲磺酰苯基)乙基]對乙氧甲酰苯乙酰胺2.0g(80%)。乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點107-109°C。1HNMR(300MHz,CDC13)，5(ppm):0.91(t,3H，-CH3),1.56(m，2H，-CH2-)，1.39(t，3H,-CH3),3.07(S,3H，腸S02CH3),3.37(t,2H，-NCH2-),3.88(S,2H，-COCH2-),4.37(q，2H，-0CH2-),4.75(S，2H,-NCH2-),7.37(d，2H，ArH)，8.02(d,2H，ArH)，8.05(d，2H,ArH)，8.13(d，2H，ArH).MS(EI):M=445(8%)，72.1(100%),163(45%)，177(50%),145(20%)，183(35%),190(15%)，262(45%),353(10%),429(30%).實施例14N-正丙基-3-對乙氧羰基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯垸-2-酮在氮氣保護下，將0.4g(0.9mmol)N-正丙基-N-[2-氧代-2-(對甲磺酰苯基)乙基]對乙氧甲酰苯乙酰胺溶于50ml無水叔丁醇中，攪拌下慢慢滴加1WI的氫氧化鋰的叔丁醇溶液，TLC監(jiān)測(乙酸乙酯石油醚=2:1)下攪拌至原料點消失，大約需要30分鐘。傾入100毫升的攪拌的冰水中，立即滴加濃鹽酸調(diào)至中性，乙酸乙酯萃取，分別用水，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到淺黃色液體，柱層析(乙酸乙酯石油醚=2:1)得到粘稠物0.28g，產(chǎn)率72%。1HNMR(300MHz，CDC13),S(ppm):7.94(d，2H,ArH),7.76(d，2H，ArH),7.383(d，2H,ArH),7.369(d，2H,ArH)，4,28(S,2H，-CH2N),4.29(q，2H,0CH2隱)，3.47(t,2H，-NCH2-),3.00(S，3H,-S02CH3),1.64(m,2H，陽CH2-)，1.31(t,3H，-CH3),0.91(t,3H，-CH3).Ms(FAB):M+l=428(6.5%),93(100%),126(65%),185(65%),315(35%).實施例15N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯垸-2-酮的制備在氮氣保護下，將0.26g(0.6mmol)N-正丙基-3-對乙氧羰基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯啉-2-酮溶于50ml無水丙酮中，加入0.2g無水碳酸鉀攪拌至原料點消失。旋去溶劑，滴加鹽酸至強酸性，乙酸乙酯萃取3次，水洗，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到固體N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯垸-2-酮0.21g(85%)，乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點1HNMR(500MHz,CDC13),S(ppm):8.06(d，2H,ArH),7.89(d,2H，ArH),7.50(d,2H,ArH),7.46(d，2H,ArH),4.39(S,2H，-CH2N),3.61(t，2H，-NCH2-),3.09(S，3H,-S02CH3),1.76(m,2H,-CH2-),1.03(t，3H，-CH3).Ms(EI):M=399.2(100%),370.2(85%),357.2(20%),354.2(15%),321(5%),278(4%),218(4%),189(10%)，178(8)。藥理實驗實驗例l環(huán)氧合酶-2體外抑制活性試驗，本實驗采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行。取腹腔巨噬細(xì)胞并適當(dāng)稀釋后，接種在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，在5%二氧化碳，37。C下培養(yǎng)該細(xì)胞，并令其貼壁3小時。用RPM1640沖洗，將未貼壁的細(xì)胞除去，向貼壁細(xì)胞分別加入一定濃度的受試樣品化合物溶液，然后加入刺激劑LPS，并在5%(302，37。C下刺激2小時，加入底物花生四烯酸，37。C下溫孵20分鐘，收集上清液，用放射免疫方法測定上清液終端前列腺素E2的含量。'實驗例2環(huán)氧合酶一1體外抑制活性試驗該試驗采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行。將培養(yǎng)的牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞消化后，經(jīng)適當(dāng)稀釋接種于48孔細(xì)胞培養(yǎng)板上。2—3天換液一次，使細(xì)胞融合。加入一定濃度的受試樣品溶液，在5%二氧化碳，37°C下溫孵20分鐘，收集上清液，用放射免疫方法測定上清液中的6-keto-PGF^的含量。抑制率IR%=(刺激劑組一藥物組)/(刺激劑組一溶劑對照組)X100%實驗例3樣品對SD大鼠由角叉菜膠致急性炎癥的影響實驗按常規(guī)方法進行。大鼠24只，隨機分為三組，每組8只，即相應(yīng)溶劑對照組、艾瑞昔布、實施例7、15各10mg/kg試驗前先用排水法測各組大鼠右后足的正常體積，實驗前先給各組動物口服灌胃1次，對照組用相應(yīng)溶劑，l小時后各組大鼠右后足跖皮內(nèi)注射l%角叉菜膠0.lml致炎，測定致炎后l、2、3、4小時內(nèi)的右后足跖體積，大鼠致炎前后足跖體積的差值為腫脹值，計算腫脹率及抑制率，并與對照組比較。En-Eo腫脹率％=-xl00EoEn:致炎后不同時間的腫脹值，Eo二致炎前的腫脹值C-T抑制率％=-xl00cC^對照組的腫脹率，T-治療組的腫脹率。表實施例7和15對大鼠角叉菜膠致急性炎癥的影響X土SD<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物式中，R1為羥甲基或羧基。2、權(quán)利要求l中的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R1二CH20H的制備方法，其特征在于，采用合成路線l,其包括如下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>合成路線l以對甲苯乙酸l為原料，經(jīng)溴化得到對溴甲基苯乙酸2，2水解生成醇，醇經(jīng)烷酰基或?qū)?直接與乙酸鹽反應(yīng)得到對烷酰氧甲基苯乙酸，再用亞硫酰氯或三氯化磷處理生成取代的苯乙酰氯化合物3;以對甲硫酰苯乙烯4為原料，經(jīng)氧化得到相應(yīng)的苯基環(huán)氧乙垸5;5與正丙胺反應(yīng)生成取代的P-羥基苯乙胺6;將取代的苯乙酰氯3和取代的苯乙胺6在有機堿存在下，縮合得到取代的苯乙酰胺7，然后用氧化劑將7的羥基氧化成酮基得到取代的苯乙酰胺8;8在堿作用下，發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)，得到羥甲基保護的二苯基吡咯垸酮，進一步脫保護得到目標(biāo)化合物I(R1=CH20H)。3、根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，使7氧化的氧化劑選自DMF/醋酐、Jones試劑、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物、二氧化硒。4、根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，使8縮合的堿選自醇鉀、醇鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈉，胺、氫氧化鋰。5、權(quán)利要求1中化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1=CH20H的制備方法，其特征在于，采用合成路線2，其包括如下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>反應(yīng)過程為以對甲基苯乙酸甲酯1為原料，與正丙胺反應(yīng)生成酰胺，再經(jīng)溴化得到對溴甲基苯乙酰胺2;將2與乙酸鹽反應(yīng)生成對乙酰氧甲基苯乙酰丙胺3;以對甲磺酰基苯乙酮4為原料，經(jīng)溴化得到化合物5，后者與3在堿性條件下縮合生成化合物6;6在堿性物質(zhì)作用下，發(fā)生分子內(nèi)縮合得到羥甲基保護的二苯基吡咯垸酮，進一步脫保護得到目標(biāo)化合物I(R1=CH20H)。6、根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，使6分子內(nèi)縮合的堿性物質(zhì)選自醇鉀、醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、胺、氫氧化鋰。7、權(quán)利要求1中化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Rl二COOH的制備方法，其特征在于，采用合成路線3，其包括如下步驟合成路線3其中，以對乙氧羰基苯乙酸乙酯1為原料，經(jīng)選擇性部分水解，生成對乙氧羰基苯乙酸2，2與氯化亞砜反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酰氯；對甲磺酰苯基環(huán)氧乙垸3與正丙胺反應(yīng)得到P-羥基苯乙胺衍生物4;然后4被2的酰氯?；?，得到羥基取代的苯乙酰胺衍生物5;將5的羥基用氧化劑氧化，得到酮基苯乙酰胺衍生物6;在堿性介質(zhì)作用下，6發(fā)生分子內(nèi)縮合得到目標(biāo)分子N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R=COOH)。8、根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，羥基取代的苯乙酰胺衍生物5的氧化使用的氧化劑選自DMF/醋酐，Jones試齊ij，三氧化鉻吡啶絡(luò)合物，二氧化硒。9、根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述的堿性介質(zhì)選自醇鉀或醇鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈉，胺、氫氧化鋰。10、權(quán)利要求1中化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Rl=COOH的制備方法，其特征在于，采用合成路線4，其包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>合成路線4以對氰基苯乙酸甲酯1為原料，與正丙胺經(jīng)胺解反應(yīng)生成酰胺2;另外，以對甲磺?；揭彝?為原料，經(jīng)溴化反應(yīng)得到溴代酮4;在堿性條件下將酰胺2與溴代酮4發(fā)生縮合反應(yīng)，生成酮羰基苯乙酰胺衍生物5;在堿性介質(zhì)作用下化合物5發(fā)生分子內(nèi)縮合得到N-正丙基-3-對氰基苯基-4-對甲磺?；交?3-吡咯啉-2-酮6，化合物6經(jīng)過酸性水解得到目標(biāo)化合物N-正丙基-3-對羧基苯基-4-對甲磺酰基苯基-3-吡咯啉-2-酮(通式I，R=COOH)。11、根據(jù)權(quán)利要求10的制備方法，其特征在于，所述的堿性介質(zhì)選自醇鉀、醇鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈉，胺、氫氧化鋰。12、一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1中至少一個化合物和任何藥學(xué)上可用的載體。13、權(quán)利要求1的化合物在制備預(yù)防和/或治療與COX2相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及含有羥甲基和羧基的吡咯烷酮、制法及藥物組合物與用途，具體而言涉及具有通式(I)的磺?；量┩橥幕衔?，這些化合物的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物、以及這類化合物在制藥方面的用途。式中R₁為羥甲基和羧基。文檔編號A61K31/4015GK101386590SQ200710121739公開日2009年3月18日申請日期2007年9月13日優(yōu)先權(quán)日2007年9月13日發(fā)明者馮志強,周云曙,孫飄揚,褚鳳鳴,郭宗儒,陳永江申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所