專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等已成為威脅人類健康的重要因素之一。據(jù)調(diào)查，近年來發(fā)病率不斷增長，且有不斷年輕化趨勢，中、青年患者不斷增加，心腦血管疾病已成為危害我國人民健康的常見病、多發(fā)病。而目前治療藥物主要集中在純中藥制劑和西藥兩方面，中西藥聯(lián)用多是臨床醫(yī)生根據(jù)疾病情況選擇適當(dāng)中藥制劑配合相應(yīng)功能的西藥診治，而西藥的配方比較簡單且副作用較大；純中藥制劑雖然毒副作用小，但是它們的起效比較慢，影響治療效果；中西藥聯(lián)用是臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)大膽配伍，但缺乏藥理藥效的支持，存在一定的風(fēng)險性。鑒于這些情況，尋找更好的、配伍簡單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問題。
現(xiàn)有技術(shù)中，大量文獻(xiàn)報道，紅花作為傳統(tǒng)中藥，具有增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)，抗血小板聚集和血栓形成，并使血液粘度下降的作用，可治療或預(yù)防心腦血管疾病，一直以來都受到藥界人士的廣泛青睞；曲克蘆丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用，同時能對抗5羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫；主要用于缺血性腦血管病(如腦血栓形成、腦栓塞)、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎、血管通透性增高所致水腫等疾病。使用過程發(fā)現(xiàn)單味紅花制劑起效較慢，對一些急重癥患者不能發(fā)揮良好作用；曲克蘆丁偶見過敏反應(yīng)，潮紅、頭痛及胃腸道不適等。曾有患者靜脈滴注本品出現(xiàn)急性腦水腫、心律失常及肝臟毒性反應(yīng)的報道。由于上述原因，使得紅花制劑和曲克蘆丁制劑在臨床上的應(yīng)用受到了很大程度的限制，廣大患者也苦于沒有缺乏安全有效的藥物治療疾病。在這種情況下，有的臨床醫(yī)生未經(jīng)系統(tǒng)的配伍研究即將二者簡單聯(lián)用，一方面無法達(dá)到預(yù)期的治療效果，另一方面大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者的用藥安全無法保障。因此，找到紅花與曲克蘆丁最優(yōu)的配伍比例，解決制劑成型性和穩(wěn)定性問題，提高產(chǎn)品的安全性至關(guān)重要。鑒于這些情況，尋找更好的、配伍簡單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法；針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明經(jīng)過科學(xué)論證，采用紅花或紅花提取物與曲克蘆丁配伍制成需要的制劑，降低了曲克蘆丁的臨床用量，有效避免了曲克蘆丁所致的如過敏反應(yīng)，潮紅、頭痛及胃腸道不適以及靜脈滴注出現(xiàn)的急性腦水腫、心律失常及肝臟毒性反應(yīng)等不良反應(yīng)；同時發(fā)揮了西藥起效快的優(yōu)勢，避免了紅花單味制劑所出現(xiàn)的起效較慢，不適應(yīng)急、重癥治療的弊端。藥理藥效結(jié)果顯示，二者合用，在治療心腦血管疾病如閉塞性腦血管病、冠心病、脈管炎等方面具有明顯協(xié)同作用，療效顯著；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備這些治療心腦血管疾病的制劑方法；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法；以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的它由紅花10～5000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由紅花10～1000份與曲克蘆丁1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。準(zhǔn)確地說按照重量份數(shù)計算，它由紅花10～200份與曲克蘆丁1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的劑型。特別涉及的注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按重量百分比計算制劑中黃酮類成分的含量占注射劑或口服制劑中扣除曲克蘆丁和輔料量和水分量后的總固體量不低于5％；注射劑中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；制劑中曲克蘆丁含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取紅花，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得紅花粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花精提物，將紅花粗提物或紅花精提物與曲克蘆丁混勻，加入不同的輔料用常規(guī)的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中紅花提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抑制血小板聚集，防止血栓形成、增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)等功能；用于治療閉塞性腦血管病、冠心病心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，紅花或紅花提取物和曲克蘆丁均是心腦血管疾病治療的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急性病治療上多采用靜脈注射給藥。臨床上將兩者組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安全性無法保證。本申請人擬將紅花提取物與曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在閉塞性腦血管病、冠心病、脈管炎等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究紅花或紅花提取物與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對這兩種藥物(紅花提取物∶曲克蘆丁)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以紅花提取物(紅花總黃酮含量為90％)∶曲克蘆?。?∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物組合物之間協(xié)同增效，在治療心腦血管疾病的藥效方面，分別優(yōu)于紅花和奧扎格雷的單方藥物，同時由于降低了曲克蘆丁的臨床用量，預(yù)示本發(fā)明的藥物可明顯提高臨床治療的有效率和進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量；同時減輕單方藥物引起的不良反應(yīng)；其次，本發(fā)明藥物制劑生物利用度高，在作用機(jī)理上相輔相成，克服了單獨(dú)用藥存在的生物利用度低的缺點(diǎn)。
申請人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效的效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對不同含量的紅花提取物與曲克蘆丁以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以紅花總黃酮含量為90％的的紅花提取物和曲克蘆?。?∶1組合處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為50％。
表3組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為10％。
表5組方研究結(jié)論

注紅花提取物中紅花總黃酮的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的紅花提取物與曲克蘆丁配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以紅花總黃酮含量為90％的紅花提取物與曲克蘆丁以5∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)紅花提取物∶曲克蘆?。?∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血、脈管炎等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備紅花提取物取紅花10份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入8倍體積水70℃溫浸提取2次，每次1小時，合并提取液，過濾，濾液過D-101型大孔吸附樹脂，用4倍樹脂體積水和2倍樹脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用3倍樹脂體積的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，得稠膏，濃縮干燥即得紅花提取物。
實(shí)施例2制備紅花提取物紅花3000份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液用大孔吸附樹脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過，沉淀用水溶解后，用乙醇再純化一次，沉淀干燥，粉碎，即得紅花提取物。
實(shí)施例3制備紅花提取物紅花1000份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小時，第三次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，再加水沉淀，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液濃縮，即得紅花提取物。
實(shí)施例4制備紅花提取物紅花15份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時，合并提取液，過濾，濾液過D-101型大孔吸附樹脂，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，即得紅花提取液。
實(shí)施例5制備紅花提取物紅花200份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液上硅膠層析柱，硅膠以氯仿濕法裝柱，適量水提液與硅膠混勻干法上樣，以氯仿、乙醇、水為洗脫體系，進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥，即得紅花提取物。
實(shí)施例6紅花5000份 曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液用大孔吸附樹脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過，沉淀用水溶解后，用乙醇重結(jié)晶一次。沉淀干燥，粉碎，得紅花提取物，加注射用水溶解，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值8.0攪拌使溶解，備用；取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.8，過濾，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌45min，即得水針制劑。制劑中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的52％。
實(shí)施例7紅花100份 曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時，合并提取液，過濾，濾液過D-101型大孔吸附樹脂，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加適量注射用水，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，作為備用藥液；將曲克蘆丁、甘露醇和上述藥液混勻，加入注射用水，用1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得注射用凍干粉針劑。
實(shí)施例8紅花10份 曲克蘆丁15份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液用大孔吸附樹脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過，沉淀用水溶解后，用乙醇再純化一次，沉淀干燥，粉碎，加入注射用水，再加入20％氫氧化鈉溶液使溶解，攪拌均勻備用；另取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖輸液劑。
實(shí)施例9紅花4000份 曲克蘆丁18份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時，合并提取液，過濾，濾液過D-101型大孔吸附樹脂，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積5％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加適量注射用水，用0.5％氫氧化鈉調(diào)PH值在；另取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實(shí)施例10紅花提取物100份 曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取紅花提取物，加注射用水溶解，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值8.0攪拌使溶解，備用；取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.8，過濾，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌45min，即得水針制劑。用分光光度法測得該制劑中紅花總黃酮的含量為19％。制劑中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的21％。
實(shí)施例11紅花提取物12份 曲克蘆丁5份(份為公斤或克)
取紅花提取物，加入注射用水，再加入20％氫氧化鈉溶液使溶解，攪拌均勻備用；另取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖輸液劑。用分光光度法測得該制劑中紅花總黃酮的含量為84％。
實(shí)施例12紅花提取物40份 曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取紅花提取物，加適量注射用水，加入5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，作為備用藥液；將曲克蘆丁、甘露醇和上述藥液混勻，加入注射用水，用1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得注射用凍干粉針劑。用分光光度法測得該制劑中紅花總黃酮的含量為47％。
實(shí)施例13紅花提取物200份 曲克蘆丁16份(份為公斤或克)取紅花提取物，加適量注射用水，用0.5％氫氧化鈉調(diào)PH值在；另取曲克蘆丁，加入注射用水溶解，備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。制劑中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的93％。
實(shí)施例14紅花提取物1000份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取PEG6000，在油浴上加熱至140℃，加入紅花提取物細(xì)粉、曲克蘆丁，不斷攪拌使全部熔融，趁熱過濾，轉(zhuǎn)移到貯液瓶，密閉并保溫在140℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門，滴入10℃左右的二甲基硅油中，滴距5cm，口徑2.5mm，混合藥物溫度70℃，冷卻液高度60cm，將成形的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，干燥，即得滴丸劑。制劑中中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的22％。
實(shí)施例15紅花500份、曲克蘆丁12份(份為公斤或克)取紅花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小時，第三次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為稠膏，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，再加水沉淀，冷藏，靜置16～24小時，濾過，濾液濃縮，得紅花提取物，與曲克蘆丁混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入PEG400，混勻；另取甘油及水加熱至70～80℃，加入明膠，攪拌融化，保溫1～3小時，同時抽真空除氣泡，濾過(維持溫度)，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸，干燥，采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，即得軟膠囊劑。
實(shí)施例16紅花提取物30份、曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取紅花提取物、曲克蘆丁混合均勻，加入3％的低取代羥丙基纖維素和1％甘露醇，混勻，干燥，制粒，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例17紅花500份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液用大孔吸附樹脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，加入曲克蘆丁、0.2％羥丙基纖維素適量，混勻，干燥，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例18紅花提取物300份、曲克蘆丁14份(份為公斤或克)取紅花提取物，粉碎，加入曲克蘆丁，混勻，加入改性淀粉與0.3％的硬脂酸鎂，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。用分光光度法測得該制劑中紅花總黃酮的含量為5％。
實(shí)施例19紅花200份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取紅花，加入藥材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，濾過，紅花水提液用大孔吸附樹脂洗脫分離，收集洗脫液并于60℃減壓濃縮為流浸膏，在不斷攪拌下，加入流浸膏8倍量體積的乙醇，充分混合攪拌，然后靜置冷藏，待結(jié)晶析出，濾過，沉淀用水溶解后，用乙醇重結(jié)晶一次。沉淀干燥，粉碎，與曲克蘆丁混合均勻，取交聯(lián)聚維酮PVPP2.35g與CMC-Na0.5g混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，制料、整粒，剩余一半交聯(lián)聚維酮PVPP2.35g與CMC-Na0.5g混勻的混合粉加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。
實(shí)施例20紅花提取物100份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取紅花提取物，加曲克蘆丁、加12％乳糖混勻，制粒，干燥，整粒、包裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例21紅花提取物500份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取紅花提取物，加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入2％硬脂酸鎂、甜菊甙適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22紅花提取物100份、曲克蘆丁6份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時。將紅花提取物與曲克蘆丁混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取蔗糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。制劑中曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的103.5％。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由紅花10～5000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由紅花10～1000份與曲克蘆丁1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它由紅花10～200份與曲克蘆丁1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的紅花提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計算制劑中黃酮類成分的含量占注射劑或口服制劑中扣除曲克蘆丁和輔料量和水分量后的總固體量不低于5％；注射劑中所有可測的來源于紅花藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；制劑中曲克蘆丁含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取紅花，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得紅花粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花精提物，將紅花粗提物或紅花精提物與曲克蘆丁混勻，加入不同的輔料用常規(guī)的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于紅花提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抑制血小板聚集，防止血栓形成、增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療閉塞性腦血管病、冠心病心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、薄層色譜掃描法、分光光度法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由紅花或紅花提取物和曲克蘆丁組方，用常規(guī)方法制成包括注射劑、口服制劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK1915272SQ200510093140
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所