專利名稱：一種依折麥布、辛伐他汀和煙酸的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是一種以依折麥布、辛伐他汀和煙酸為活性成分的具有降壓降脂作用的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是21世紀(jì)威脅人類生命的主要因素，心腦血管病死亡占我國慢性病死因的40.8%。心腦血管疾病本質(zhì)上都是血管病變。臨床研究表明總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白水平的升高能導(dǎo)致人體動(dòng)脈粥樣硬化。另外，高密度脂蛋白(HDL)水平的降低也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。流行病學(xué)研究表明心血管疾病發(fā)病率和死亡率和總膽固醇和LDL的水平成正比，而與HDL的水平成反比。并且甘油三脂富集的脂蛋白，極低密度脂蛋白(VLDL)，中間密度脂蛋白(IDL)及其殘留物也都能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一，隨著我國人口老齡化和生活水平的提高，高血脂病人也在增多。他汀類藥物的主要作用途徑是抑制肝臟中膽固醇的合成，而依折麥布是通過選擇性地抑制膽固醇在腸道中的吸收而發(fā)揮作用。依折麥布的吸收位置在和作用位置位于小腸刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，能減少腸道膽固醇向肝的運(yùn)輸，這樣可以減少膽固醇在肝臟的儲(chǔ)存，增加膽固醇從血液的排空速率，這樣獨(dú)特的機(jī)制是對HMG-COA (羥甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑的補(bǔ)充。依折麥布幾乎不通過細(xì)胞 色素P450酶代謝，與其他藥物間相互作用少，，安全性和耐受性良好。依折麥布半衰期為22小時(shí)，每天服用10mg，可抑制膽固醇吸收平均達(dá)54%，可使LDL-C降低18%左右。辛伐他汀屬HMG-CoA還原酶抑制劑，能在早期抑制膽固醇的生物合成。另外，它還能降低VLDL和TG，增加HDL的水平。該藥療效高，副作用小，已成為全球最常用的一類降血脂藥。但同時(shí)辛伐他汀對光、濕、熱、氧均不穩(wěn)定，稍微劇烈的條件就可能導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增長，產(chǎn)品質(zhì)量下降。煙酸是最常用的煙酸類調(diào)脂藥。煙酸主要作用是減少肝內(nèi)極低密度脂蛋白(VLDL)的合成與釋放，由于VLDL是中間密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的前體，所以經(jīng)適量的煙酸治療后血液中IDL和LDL的濃度得以降低。煙酸還能減少脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸的數(shù)量，從而減少甘油三酯(TG)合成的物質(zhì)，使肝臟合成TG水平降低。最新發(fā)現(xiàn)煙酸具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。CN101518518A專利公開了煙酸辛伐他汀緩釋制劑及其制備方法；CN101961492A專利公布了依折麥布辛伐他汀復(fù)方制劑；CN102349909A專利公開了依折麥布煙酸的復(fù)方制劑。近年來研究表明，降壓結(jié)合降脂治療能夠降低高血壓患者心血管事件的發(fā)生。但高血壓患者很少能夠堅(jiān)持服用I種或I種以上降血壓藥、降血脂藥。而復(fù)方單片藥物能夠提高患者服藥依從性。本發(fā)明提供了一種一次性給藥的方法，以提高患者的服藥依從性。
本發(fā)明提供了一種含依折麥布、辛伐他汀和煙酸的復(fù)方制劑及其制備方法，且證實(shí)了該復(fù)方在治療及預(yù)防諸如:高血壓、糖尿病、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、合并高血壓和高脂血癥等的心腦血管疾病方面的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種由依折麥布、辛伐他汀和煙酸的復(fù)方制劑，且證實(shí)該復(fù)方具有良好的降血壓、降血脂的作用，用于治療或預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥。本發(fā)明的復(fù)方制劑中含有依折麥布、辛伐他汀、煙酸以及藥學(xué)上可接受的輔料。該復(fù)方制劑是一種緩釋制劑，緩釋部分為煙酸以及藥學(xué)上可接受的載體，速釋部分為辛伐他汀及依折麥布和藥學(xué)上可接受的載體。緩釋部分的藥學(xué)上可接受的載體為粘合劑、崩解劑和潤滑劑；速釋部分的藥學(xué)上可接受的載體為增溶劑、抗氧劑、粘合劑。粘合劑可選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、乙基纖維素中、微晶纖維素的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素、羥丙甲基纖維素。崩解劑可選自預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種，優(yōu)選預(yù)膠化淀粉。潤滑劑為硬脂酸鎂?？寡鮿┛蛇x自叔丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、維生素C、叔丁基-4-羥基苯甲醚中的一種或幾種，優(yōu)選叔丁基-4-羥基苯甲醚。增溶劑可選 自聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、取代羥丙基纖維素鈉，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。緩釋層與速釋層之間的隔離層包衣為腸溶包衣，腸溶包衣的材料選自歐巴代(OPadry )、聚乙烯醇苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragitl 30D-55,優(yōu)選歐巴代。速釋層外的薄膜衣的材料為胃溶包衣，胃溶包衣可選自聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯(AEA)、歐巴代、聚乙烯吡咯烷酮(PVP )、HPMC，優(yōu)選歐巴代(OPadry )。胃溶型歐巴代的用量一般為片芯重量的29Γ3%，腸溶型歐巴代的用量一般為片芯重量的6% 10%。本發(fā)明的復(fù)方制劑中的依折麥布單位制劑的投入百分比為1_20%，優(yōu)選5%。煙酸的單位制劑的投入量為1_75%，優(yōu)選25%。辛伐他汀的單位制劑投入量為1-20%，優(yōu)選5%。本發(fā)明的另一目的在于提供一種有效增加依折麥布溶出度的制備方法，我們采用熱熔擠出技術(shù)增加依折麥布在體內(nèi)的溶出度，從而提高其在體內(nèi)的生物利用度。依折麥布在水中幾乎不溶，現(xiàn)有專利中提到加入增溶劑等表面活化劑來提高水溶性，本專利采用熱熔擠出技術(shù)相比以往專利加入表面活性劑提高依折麥布的溶出度效果突出。熱熔擠出技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的溶出度，制備緩控釋制劑及局部給藥制齊U，并在顯出了獨(dú)特優(yōu)勢，近年來已受到研究者的廣泛關(guān)注。本專利中熱熔擠出技術(shù)工藝條件考察:
該技術(shù)使得依折麥布與水溶性載體充分結(jié)合，其中水溶性載體可選自聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、聚維酮、共聚乙烯批咯燒酮(Kollidon VA64),通過試驗(yàn)優(yōu)選共聚乙烯卩比咯燒酮(Kollidon VA64)。熱器區(qū)域有四個(gè)溫度選項(xiàng):分別設(shè)為Zonel = 110 ° C，Zone2 = 120° C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C ;或 Zonel = 120 ° C，Zone2 = 130 ° C，Zone3 = 130。C，Zone4 = 130。C，通過試驗(yàn)優(yōu)選Zonel = 120。C，Zone2 = 130。C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C。本發(fā)明采用熱熔擠出技術(shù)實(shí)施的具體過程:
將依折麥布與水溶性良好的載體Kollidon VA64充分混合制備為物理混合物，通過雙螺旋熱熔擠出機(jī)(Coperion KEYATE-20)用作物理混合物的擠出，物理混合物先放入喂料器內(nèi)，再通過雙螺旋旋轉(zhuǎn)被送往加熱器區(qū)域中，通過雙螺旋的高機(jī)械力與加熱器區(qū)域中的溫度將物理混合物擠出，擠出的物品(玻璃態(tài)形狀，比較脆)冷卻到室溫用研磨機(jī)將其研成粉末，過100目篩。熱器區(qū)域有四個(gè)溫度選項(xiàng):分別設(shè)為Zonel = 120 ° C，Zone2 = 130° C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C ;喂料速度和雙螺桿擠出速度設(shè)為2Hz。以下各組為分別采用兩組溫度及不同水溶性載體條件下的溶出度考察。表I采用不同條件的熱熔擠出技術(shù)處理后的依折麥布溶出度
權(quán)利要求
1.一種依折麥布的復(fù)方制劑，其特征在于:由依折麥布、辛伐他汀、煙酸以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于:所述的復(fù)方制劑是一種緩釋制劑，緩釋部分由煙酸及藥學(xué)上可接受的載體組成，速釋部分由辛伐他汀和依折麥布及藥學(xué)上可接受的載體組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述，其特征在于:緩釋部分煙酸單位制劑投入量為1-75%;速釋部分辛伐他汀單位制劑投入量為1-20% ;依折麥布單位制劑投入量為1_20%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述，其特征在于:緩釋部分煙酸單位制劑投入量為25%;速釋部分辛伐他汀單位制劑投入量為5% ;依折麥布單位制劑投入量為5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述，其特征在于，緩釋部分藥學(xué)上可接受的載體為粘合劑、崩解齊U、潤滑劑；所述速釋部分的藥學(xué)上可接受的載體為粘合劑、增溶劑、抗氧劑；緩釋部分所述粘合劑為微晶纖維素，崩解劑為預(yù)膠化淀粉，潤滑劑為硬脂酸鎂；速釋部分所述粘合劑為10%羥丙甲基纖維素，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，抗氧劑為叔丁基-4-羥基苯甲醚。
6.—種權(quán)利要求1所述的依折麥布復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟: (1)緩釋部分 煙酸及可藥用載體混合之后壓片制得片芯；對片芯包衣； (2)速釋部分 按比例將辛伐他汀和可藥·用載體及溶劑混合，制成研磨液；用該研磨液對上述片芯進(jìn)行包衣，按比例將活性成分依折麥布與水溶性良好的載體混合采用熔融擠出技術(shù)處理得熱熔擠出物，再對上述片芯進(jìn)行包衣，形成速釋層；包薄膜衣。
7.權(quán)利要求6所述的水溶性良好的載體，選自聚維酮、聚氧乙烯、聚乙二醇(PEG)、共聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon VA64)的一種。
8.權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其在降血壓、降血脂方面的作用，在治療或預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種以依折麥布、辛伐他汀、煙酸為有效成分的具有降壓降脂作用的復(fù)方制劑及其制備方法，該復(fù)方制劑為緩釋片劑，制備方法針對依折麥布水溶性差以及辛伐他汀對酸、氧氣不穩(wěn)定等問題，采用熔融擠出技術(shù)提高依折麥布的溶出度，采用包膜技術(shù)提高辛伐他汀在體內(nèi)的穩(wěn)定性，使得藥物各組分充分發(fā)揮藥效，起到最好的協(xié)同作用。具體工藝是將煙酸制作成片芯作為緩釋部分，噴涂在片芯上隔離層后將辛伐他汀與依折麥布噴涂在緩釋部分的外層作為速釋層，然后對其進(jìn)行薄膜包衣。本發(fā)明的復(fù)方制劑主要應(yīng)用于治療或預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥。
文檔編號(hào)A61K31/455GK103239449SQ20121057245
公開日2013年8月14日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹