專利名稱：吲哚三甲醇或其二聚體在制備治療骨髓抑制藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于天然藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及吲哚三甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷的制藥新用途，特別涉及吲哚三甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人體的造血系統(tǒng)由少量骨髓造血干細(xì)胞及不同發(fā)育時(shí)期不同系列的造血細(xì)胞組 成，對(duì)各種物理化學(xué)及體內(nèi)代謝產(chǎn)生的有害因素非常敏感，比如機(jī)體暴露于輻射或某些化療藥物，以及臨床上接受放療、化療的患者極易受到損傷而出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞降低、骨髓增殖功能下降甚至發(fā)生再生障礙性貧血，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的危害甚至危及生命。一旦患上癌癥，病人都要在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)使用抗腫瘤藥物，而絕大多數(shù)抗腫瘤藥物均可引起不同程度的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞減少最為顯著。目前放、化療仍然是腫瘤治療中最常用的手段，但治療后引起的骨髓造血抑制等并發(fā)癥成為了影響患者生存質(zhì)量的重要原因。一些具有明確療效的腫瘤治療輔助化學(xué)藥物其本身在使用后就會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，增加了患者的痛苦。許多醫(yī)務(wù)工作者都在致力于尋找一些有效但副反應(yīng)少的藥物來對(duì)抗放、化療帶來的損害。目前臨床上對(duì)出現(xiàn)骨髓抑制多是采用給予各種生長(zhǎng)因子，以增加造血細(xì)胞的增殖。今年來剛剛上市的基因重組的造血生長(zhǎng)因子如生白能(rhGM-GSF)、惠爾血(rhG-CSF)等，用來升高白細(xì)胞效果顯著，但因價(jià)格昂貴，并非多數(shù)病人能夠承受，并且rhGM-GSF、rhG-CSF不可以在化療的同時(shí)使用，也不可以預(yù)防使用，只能在出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)給予使用，否則會(huì)有毒副作用產(chǎn)生。此外，造血生長(zhǎng)因子的基因療法如IL-6、IL-3等基因療法尚處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，自身骨髓抑制常在大劑量化療時(shí)配合使用，但難以反復(fù)應(yīng)用。因此，尋找一種安全、有效、價(jià)廉的方法對(duì)抗化療的副反應(yīng)，升高化療后白細(xì)胞，對(duì)于提高腫瘤的化療效果，延長(zhǎng)癌癥患者生存期，改善生存質(zhì)量都有非常重要的意義。卩引噪三甲醇(indole-3-carbinol,I3C,CAS No. 700-06-1)是一種確定的腫瘤化學(xué)預(yù)防物質(zhì)，可從十字花科蔬菜如蘿卜、芹菜、花椰菜等中提取而得。I3C在體內(nèi)被代謝為幾種化合物，其中包括生物活性二聚體3，3’_ 二吲哚甲烷(DM)。I3C在人體內(nèi)可以多種方式進(jìn)行代謝；I3C及其二聚體DM可對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生一系列影響包括誘導(dǎo)代謝致癌物的酶類如細(xì)胞色素P450s ;誘導(dǎo)DNA修復(fù)蛋白表達(dá)、誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡以及影響核轉(zhuǎn)錄因子及其它細(xì)胞信號(hào)分子的表達(dá)。這些效應(yīng)大多都與其抗癌效應(yīng)有關(guān)。在多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，I3C表達(dá)了較強(qiáng)的腫瘤化學(xué)預(yù)防效應(yīng)和抗腫瘤效應(yīng)，特別是具有明顯的抗激素敏感型腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的效能。此外，I3C還具有抗肺癌、肝癌、直腸癌的作用，體外研究中I3C尚具有抗人鼻咽癌細(xì)胞增殖的作用。但在特異性致癌物處理的動(dòng)物模型，I3C也具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。近年來的研究表明，I3C同樣可以誘導(dǎo)人雌激素代謝酶類的表達(dá)從而干擾雌激素代謝，使其朝著有利的方向進(jìn)行，如促進(jìn)2-羥化反應(yīng)、4-羥化反應(yīng)及反應(yīng)產(chǎn)物的甲基化，降低16 a -羥化產(chǎn)物水平等，結(jié)果是促進(jìn)與乳腺癌關(guān)系密切的4-羥雌激素從體內(nèi)排出并降低具有誘導(dǎo)有絲分裂活性的16 a -羥雌激素在體內(nèi)的水平。目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道吲哚三甲醇或其二聚體3，3’- 二吲哚甲烷具有治療骨髓抑制的活性。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的 不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗(yàn)研究，提供吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷的制藥新用途，特別涉及吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應(yīng)用。白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，白細(xì)胞是由骨髓造血而來，在臨床上，腫瘤病人在接受藥物化療后，常常會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，從而使外周血白細(xì)胞數(shù)量降低，中性粒細(xì)胞數(shù)量降低。人體外周血中性粒細(xì)胞約占白細(xì)胞總數(shù)的50-70%，其增高和減低直接影響白細(xì)胞總數(shù)的變化，即中性粒細(xì)胞增高，白細(xì)胞隨之增高；中性粒細(xì)胞減低，白細(xì)胞總數(shù)也隨之減低。兩者在數(shù)量上的相關(guān)性也表現(xiàn)在意義上的一致性，即中性粒細(xì)胞增減的意義與白細(xì)胞總數(shù)的增減的意義上基本上是一致的。本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于研究吲哚-3-甲醇或其二聚體的抗癌活性，已取得多項(xiàng)研究成果。近期，我們?cè)诟M(jìn)一步的深入研究過程中意外地發(fā)現(xiàn)，吲哚-3-甲醇在促進(jìn)造血功能等方面均有很意想不到的活性。通過動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，吲哚-3-甲醇可顯著提高化療后白細(xì)胞的數(shù)量，尤其具有提高中性粒細(xì)胞數(shù)量的生物活性。因此，本發(fā)明的技術(shù)方案如下
吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，上述應(yīng)用中所述的骨髓抑制為癌癥化療藥物引起的骨髓抑制。另外，吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷可以作為唯一活性成分用來治療骨髓抑制，也可以與其它藥物合用來治療骨髓抑制。優(yōu)選吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷作為唯一活性成分用來治療骨髓抑制。本發(fā)明所述的骨髓抑制優(yōu)選外周血白細(xì)胞下降、骨髓增生不良或再生障礙性貧血。本發(fā)明的吲哚-3-甲醇或其二聚體3，3’ - 二吲哚甲烷在防治輻射或化學(xué)品引起的骨髓抑制方面具有如下有益的效果(I)在治療癌癥的同時(shí)預(yù)防白細(xì)胞降低，甚至提高中心粒細(xì)胞的數(shù)量，從而提高腫瘤的化療效果，延長(zhǎng)癌癥患者生存期，改善生存質(zhì)量。(2)可以在其它化療藥物同時(shí)使用，也可以單獨(dú)作為預(yù)防骨髓抑制的藥物使用，而不是僅在出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)給予使用，從而在一定程度上減少了副反應(yīng)。通過試驗(yàn)結(jié)果還可以看出，吲哚-3-甲醇或其二聚體作為一個(gè)抗癌藥，即使將其與西他賽或甲磺酸伊瑪替尼同時(shí)聯(lián)合用來抗腫瘤，吲哚-3-甲醇或其二聚體在發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)作用的同時(shí)緩解了多西他賽或甲磺酸伊瑪替尼帶來的骨髓抑制，在保證抑瘤率的同時(shí)能促進(jìn)骨髓造血，從而增加白細(xì)胞數(shù)量，增加中性粒細(xì)胞數(shù)量，在一定程度上減少了副反應(yīng)。
具體實(shí)施例以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步描述本發(fā)明。由于已經(jīng)根據(jù)以下優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，因此任何等同替換對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言都是顯而易見的，且包括在本發(fā)明之中。實(shí)施例I P引哚-3-甲醇對(duì)腫瘤小鼠化療引起的骨髓抑制的影響
小鼠腹水瘤S180細(xì)胞培養(yǎng)于1640培養(yǎng)液中，37°C，5% CO2下常規(guī)培養(yǎng)，平均每?jī)商靷鞔淮?，至?duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)用生理鹽水制備成密度為3. OX IO7個(gè)/ml單細(xì)胞懸液，在無菌條件下注射于小鼠腹腔內(nèi)，接種后7天見小鼠腹腔明顯腫大，此時(shí)，脫頸處死，放入盛有75%乙醇的燒杯中浸泡2 3分鐘，將消毒后的小鼠放入超凈工作臺(tái)中，暴露腹部，用無菌注射器抽取腹水放入無菌試劑瓶?jī)?nèi)備用。將上述腹水用臺(tái)盼藍(lán)計(jì)數(shù)，用生理鹽水稀釋，調(diào)整細(xì)胞數(shù)至2. OX IO7個(gè)/ml，接種于體重18 22g的小鼠右腋下，每只0. 2ml。將接種后的7周齡KM小鼠隨機(jī)分為如下五組模型組、多西他賽(DOC)組、甲磺酸伊瑪替尼(STI)組、吲哚-3-甲醇+多西他賽(I3C + D0C)組、甲磺酸伊瑪替尼+吲哚-3-甲醇(I3C + STI)組，每組10只，雌雄各半，飼喂正常固體飼料，自由飲水。各組動(dòng)物具體按表I的藥物和劑量給予相應(yīng)受試物
表I實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥_
權(quán)利要求
1.吲哚三甲醇或其二聚體3，3’- 二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于所述骨髓抑制為癌癥化療藥物引起的骨髓抑制。
全文摘要
本發(fā)明公開了吲哚三甲醇或其二聚體3，3’-二吲哚甲烷在制備治療骨髓抑制的藥物中的應(yīng)用。吲哚三甲醇或其二聚體在治療癌癥的同時(shí)預(yù)防白細(xì)胞降低，甚至提高中心粒細(xì)胞的數(shù)量，從而提高腫瘤的化療效果，延長(zhǎng)癌癥患者生存期，改善生存質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K31/404GK102652745SQ20121015599
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月21日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:福州市臺(tái)江區(qū)澤越醫(yī)藥技術(shù)有限公司