專利名稱：一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，具體涉及一
種在制備藥物洗脫支架時使用的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法。
背景技術(shù)：
冠狀動脈支架置入術(shù)是自20世紀(jì)80年代中期出現(xiàn)并在近5年內(nèi)迅速發(fā)展起來的 一項(xiàng)冠心病微創(chuàng)介入治療技術(shù)，該技術(shù)是在X影像設(shè)備的引導(dǎo)及監(jiān)護(hù)下，醫(yī)生通過操作穿 剌鞘管、造影導(dǎo)絲、造影導(dǎo)管、指引導(dǎo)絲、指引導(dǎo)管、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等輔助器械，將藥物洗脫 支架最終送達(dá)冠狀動脈中的病變狹窄位置，通過對支架輸送系統(tǒng)進(jìn)行加壓擴(kuò)張網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu) 的金屬支架，使支架支撐起狹窄的病變動脈，從而達(dá)到恢復(fù)管腔直徑，保證正常血流的治療 目的。該方法已經(jīng)成為目前臨床治療冠脈急性閉塞、冠脈血管局限性病變、靜脈橋血管局限 性病變、慢性完全閉塞病變、急性心肌梗死等缺血性心臟病的主要治療手段之一。藥物洗脫 支架近年來在臨床大量使用，國外藥物洗脫支架已經(jīng)上市5年，已銷售了 500萬條以上，占 國內(nèi)外市場的70%左右，已成為冠心病的主要治療產(chǎn)品。目前國內(nèi)的PCI (經(jīng)動脈穿剌冠狀 動脈成形術(shù))介入治療中，藥物洗脫支架的使用量占70%以上，對缺血性冠心病的治療效 果及安全性已經(jīng)被大量臨床證據(jù)驗(yàn)證，并對冠心病患者冠狀動脈管腔遠(yuǎn)期再狹窄的防治功 效同樣被大量臨床證據(jù)所驗(yàn)證。 然而傳統(tǒng)藥物洗脫支架為非降解藥物涂層洗脫支架，其植入體內(nèi)后，因支架表面 涂層不可降解，直接與血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮化不良或內(nèi)皮化遲緩，從而導(dǎo) 致亞急性與晚期血栓的發(fā)生率較高，由此引發(fā)的血栓事件成為冠心病介入治療的主要致命 因素，這已受到全球介入醫(yī)生的高度關(guān)注。 可降解藥物洗脫支架的洗脫涂層在植入人體后可逐漸降解，極大地避免了因涂層 與血管內(nèi)皮直接作用而導(dǎo)致血栓的發(fā)生，因此可降解涂層將會成為藥物支架的新發(fā)展方 向，但是在傳統(tǒng)可降解涂層涂敷過程中，為了提高涂層與支架表面的附著牢固度，需要在支 架金屬表面通過真空氣相沉積的辦法預(yù)涂一層parylene (聚對二甲苯，派瑞林)涂層，而這 種涂層是非生物降解的，會永久性遺留在人體內(nèi)，喪失了降解涂層的意義，因此，研究一種 可使金屬支架具有可完全降解的涂層的同時又保持好的牢固度的金屬支架的處理方法尤 其重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種用氮?dú)饣蚨栊?氣體對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，該方法采用可完全降解涂層的同時又確保具有好的 牢固度。 本發(fā)明解決了傳統(tǒng)的只有通過使用非降解材料才能保證支架涂層牢固度的問題， 在不使用非生物降解材料如parylene的前提下，對金屬支架進(jìn)行清洗、去熱原處理，再對 氮?dú)饣蚨栊詺怏w進(jìn)行二級過濾純化穩(wěn)流，最后用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對支架表面進(jìn)行處理，具體采用以下技術(shù)方案 —種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架預(yù)處理 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20 80KHZ，水溫 18 65°C ，清洗10 30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20 80KHZ，水溫18 65。C，清洗10 20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180 250°C的恒溫下保持2小時 2. 5小 時； 2)氮?dú)饣蚨栊詺怏w預(yù)處理，以便對氣體過濾穩(wěn)流 ①進(jìn)行二級過濾先將氮?dú)饣蚨栊詺怏w通過O. 45微米 0. 65微米級的過濾裝置， 再通過0. 1微米 0. 22微米級的過濾裝置進(jìn)行二級過濾使其純化， ②將純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置 的噴射壓力為0. 1 0. 15bar (lbar = 0. 1Mpa)，氣體流量為1. 0 1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣 源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面； 3)用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在涂層溶液 霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距離噴射氮?dú)?或惰性氣體覆蓋支架表面。 所述惰性氣體包括氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣或氡氣。 所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂 層載體為醫(yī)用可降解聚乳酸；溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn) 1)本發(fā)明通過對金屬支架表面進(jìn)行處理，提高了金屬支架表面的清潔度和粘 合力，改善涂層微觀結(jié)構(gòu)，在噴涂過程中用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對支架表面進(jìn)行氣體噴射，以 利于涂層溶劑迅速揮發(fā)，從而提高藥物涂層與支架表面的附著牢固度，且避免了因使用 parylene而引發(fā)的臨床使用風(fēng)險和不良事件如晚期血栓等的可能。 2)本發(fā)明選用經(jīng)過過濾的氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬表面處理提高金屬支架表面的
清潔度和粘合力，且利用惰性氣體具有迅速降低金屬表面張力的功用，使噴涂上的涂層霧
化顆粒迅速擴(kuò)散并均勻分布在支架表面，伴隨溶劑的揮發(fā)完成快速成膜的過程。 3)本發(fā)明氮?dú)饣蚨栊詺怏w的流量和壓力分別調(diào)整為氣體流量為1. 0 1.毫升
/秒，噴射壓力為0. 1 0. 15bar，可解決由于氣源的壓力過高和流量過大會使溶劑揮發(fā)過
快，導(dǎo)致涂層不均勻，以及由于壓力過低和流量過小將無法達(dá)到降低金屬表面張力的作用
的問題。 4)本發(fā)明公開的這種方法可保證藥物涂層均勻，表面光滑，具有很好的附著牢固
度，從而提高藥物支架臨床使用的安全性和有效性。 5)本發(fā)明操作簡便，適于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 —種用氮?dú)鈱饘僦Ъ鼙砻孢M(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
4
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20KHZ，水溫18°C， 清洗30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率80KHZ，水溫65t:，清洗 10分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180°C的恒溫下保持2. 5小時；
2)氮?dú)獾臏?zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氮?dú)馔ㄟ^0. 45微米級的過濾裝置，再通過0. 1微米級的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氮?dú)廨斎氤暡F化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. lbar，氣體流量為1. 0毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氮?dú)鈱χЪ鼙砻孢M(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在含紫杉醇藥物的醫(yī)用 可降解聚乳酸四氫呋喃分析純涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支 架表面0. 5厘米的距離噴射氮?dú)飧采w支架表面。
實(shí)施例2 —種用氦氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率80KHZ，水溫65°C， 清洗10分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20KHZ，水溫1『C，清洗 20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為250°C的恒溫下保持2小時；
2)氦氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氦氣通過O. 65微米級的過濾裝置，再通過0. 22微米級的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氦氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 15bar，氣體流量為1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氦氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司衍生物藥 物的醫(yī)用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在 距支架表面1. 2厘米的距離噴射氦氣覆蓋支架表面。
實(shí)施例3 —種用氖氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20KHZ，水溫18°C 的條件下清洗30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20KHZ，水溫 1『C的條件下清洗20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為250°C的恒溫下保持2. 4小時；
2)氖氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氖氣通過0. 5微米級的過濾裝置，再通過0. 15微米級的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氖氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力為O. lbar，氣體流量為1.0毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氖氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在醫(yī)用可降解聚乳酸三 氯乙烷涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支架表面0. 6厘米的距離 噴射氖氣氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例4 —種用氬氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率70KHZ，水溫55°C 的條件下清洗18分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率60KHZ，水溫 45t:的條件下清洗15分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為200°C的恒溫下保持2小時；
2)氬氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氬氣通過0. 5微米級的過濾裝置，再通過0. 18微米級的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氬氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 14bar，氣體流量為1. 3毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氬氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司藥物的醫(yī) 用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支架 表面0. 8厘米的距離噴射氬氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例5 —種用氪氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
l)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率50KHZ，水溫45°C 的條件下清洗18分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率30KHZ，水溫 35t:的條件下清洗20分鐘， ②去熱原處理將支架在溫度為220°C的恒溫下保持2. 1小時；
2)氪氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氪氣通過O. 55微米級的過濾裝置，再通過0. 12微米級的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氪氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 13bar，氣體流量為1. 2毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氪氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司衍生物藥 物的醫(yī)用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在 距支架表面0. 9厘米的距離噴射氪氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例6 —種用氙氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗先將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率80KHZ，水溫 6(TC的條件下清洗12分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率40KHZ，水溫45t:的條件下清洗18分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為190°C的恒溫下保持2. 5小時；
2)氙氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氤氣通過0. 5微米級的過濾裝置，再通過0. 2微米級的過濾 裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氙氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. lbar，氣體流量為1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氙氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在醫(yī)用可降解聚乳酸三 氯乙烷涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支架表面1. 2厘米的距離 噴射氙氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例7 —種用氡氣對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗先將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率60KHZ，水溫 55t:的條件下清洗15分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率28KHZ， 水溫5(TC的條件下清洗17分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為210°C的恒溫下保持2. 3小時；
2)氡氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級過濾先將氡氣通過O. 45級的過濾裝置，再通過O. 12微米級的過濾裝 置進(jìn)行純化， ②將純化的氡氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 15bar，氣體流量為1. 2毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氡氣對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在含紫杉醇衍生物藥物 的醫(yī)用可降解聚乳酸三氯乙烷涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支 架表面0. 9厘米的距離噴射氡氣的氣流覆蓋支架表面。
權(quán)利要求
一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征在于，包括以下步驟1)金屬支架預(yù)處理①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20～80KHZ，水溫18～65℃，清洗時間10～30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20～80KHZ，水溫18～65℃，清洗時間10～20分鐘，②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180～250℃的恒溫下保持2～2.5小時；2)氮?dú)饣蚨栊詺怏w預(yù)處理①進(jìn)行二級過濾先將氮?dú)饣蚨栊詺怏w通過0.45微米～0.65微米級的過濾裝置，再通過0.1微米～0.22微米級的過濾裝置進(jìn)行二次過濾純化，②將純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力為0.1～0.15bar，氣體流量為1.0～1.5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對準(zhǔn)上述支架的表面；3)用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對支架表面進(jìn)行處理啟動超聲波霧化噴涂機(jī)，在涂層溶液霧化并對支架進(jìn)行涂層噴涂的同時，將噴嘴在距支架表面0.5厘米～1.2厘米的距離噴射氮?dú)饣蚨栊詺怏w覆蓋支架表面。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征 在于，所述惰性氣體包括氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣或氡氣。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征 在于，所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂層 載體為醫(yī)用可降解聚乳酸；溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，在制備藥物洗脫支架過程中，對金屬支架進(jìn)行清洗、去熱原處理，再對氮?dú)饣蚨栊詺怏w進(jìn)行二級過濾純化穩(wěn)流，最后用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對支架表面進(jìn)行處理。本發(fā)明在采用可完全降解涂層的前提下對金屬支架表面進(jìn)行惰性氣體處理，從而提高藥物涂層與支架表面的附著牢固度，同時還可有效地保證藥物涂層均勻，表面光滑，具有很好的附著牢固度，從而提高藥物支架臨床使用的安全性和有效性。
文檔編號A61L31/02GK101757693SQ20091024448
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者王昊飛, 王海軍, 田飛 申請人:萬瑞飛鴻(北京)醫(yī)療器材有限公司