專利名稱：一種含異甘草黃酮醇的抗腫瘤藥物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及異甘草黃酮醇的新用途，特別是其在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用，以及利用其制備的藥物。
背景技術(shù)：
血管生成被認(rèn)為是超過(guò)l_2mm的腫瘤生長(zhǎng)的絕對(duì)必備條件。在小于該限度的腫瘤 中，氧和營(yíng)養(yǎng)物可通過(guò)擴(kuò)散給細(xì)胞。然而，當(dāng)達(dá)到一定尺寸時(shí)，每個(gè)腫瘤為了繼續(xù)生長(zhǎng)都要 依賴血管生成。在低氧區(qū)域內(nèi)的腫瘤發(fā)生細(xì)胞通過(guò)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成而 起反應(yīng)，這引起靜息內(nèi)皮細(xì)胞的激活來(lái)刺激新的血管形成。此外，在沒(méi)有任何血管生成的腫 瘤區(qū)域中的VEGF可通過(guò)ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)進(jìn)行。原位雜交實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了在多種人腫瘤 中VEGF mRNA被嚴(yán)重上調(diào)，這些腫瘤包括肺癌、乳腺癌、胃腸道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和 幾種顱內(nèi)腫瘤。因此，實(shí)體瘤可以通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成抑制劑進(jìn)行有效干預(yù)，因?yàn)檫@些腫 瘤的發(fā)生都依賴于血管生成，以形成支持其生長(zhǎng)所必需的血管。這些實(shí)體瘤包括組織性淋 巴瘤、腦、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺部的癌癥，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移均有賴于血管生成。而最近的研究表明，血管生成及 其調(diào)控因子與白血病的發(fā)生、演變、預(yù)后密切相關(guān)，以血管生成為靶部位的抗血管生成療法 同樣適用于白血病的治療。所以，通過(guò)抑制腫瘤血管生長(zhǎng)而“餓死腫瘤”的治療策略，不僅適用于實(shí)體瘤，還 可應(yīng)用于白血病，該治療方法與現(xiàn)有的化療藥物相比，具有副作用小、對(duì)人體正常細(xì)胞無(wú)損 害、不會(huì)引起化療綜合癥、能顯著抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散等顯著特點(diǎn)。對(duì)于抗血管生成劑的開發(fā)用于腫瘤的預(yù)防和治療，已經(jīng)成為世界各大制藥公司的 追捧的熱點(diǎn)。化學(xué)合成的抑制腫瘤血管生長(zhǎng)劑，由于不可避免的毒副反應(yīng)成為進(jìn)入臨床的 重要障礙；相比而言，若能篩選尋找的天然來(lái)源的抗血管生成劑，將會(huì)具有巨大的開發(fā)優(yōu)勢(shì) 和廣泛的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于開發(fā)和提供一種天然來(lái)源的抗血管生成劑活性組分，特別是其在 抗腫瘤藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明人對(duì)天然藥物成分進(jìn)行了大量篩選和藥理實(shí)驗(yàn)及抗腫瘤效果對(duì)比評(píng)價(jià)，最 終確認(rèn)來(lái)源于中藥甘草中的異甘草黃酮醇，對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成具有顯著的抑制 作用，能夠通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成而達(dá)到抗腫瘤目的，是一種極具開發(fā)價(jià)值的抗腫 瘤藥物的天然來(lái)源活性藥物組分化合物。異甘草黃酮醇(isolicoflavonol)是一種異黃酮類化合物(結(jié)構(gòu)式如

圖1)，為黃 色針狀結(jié)晶，難溶于水，溶于極性小的溶劑，如乙醚、氯仿等；存在于豆科植物甘草的根等多 種中藥中，這使工業(yè)化提取、藥理實(shí)驗(yàn)、毒性實(shí)驗(yàn)、臨床研究以及利用異甘草黃酮醇研制新藥成為可能。異甘草黃酮醇結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.異甘草黃酮醇在藥物中的應(yīng)用，其特征在于其具有抑制新生血管生成功能作用，能 夠通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可用作抗腫瘤藥物的活性組 分。
2.一種含異甘草黃酮醇的抗腫瘤藥物，其特征在于以異甘草黃酮醇作為抑制腫瘤生長(zhǎng) 和轉(zhuǎn)移的主要活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料、載體組合加工制成混懸型注射劑、片劑、 微膠囊劑。
3.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物，其特征在于主要活性成分異甘草黃酮醇占藥物總 重量的10% 99%。
4.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物，其特征在于活性成分異甘草黃酮醇的制備方法如 下將甘草樣品5kg，粉碎，10倍量75%乙醇回流提取3次，每次4h。提取液過(guò)濾，減壓濃縮 回收溶劑，合并得浸膏。乙醇浸膏用2倍量20%的乙醇適量稀釋，用石油醚脫脂后，上聚酰 胺柱(聚酰胺3kg，色譜柱10CmX90Cm)進(jìn)行分離，先用水洗脫至流出液無(wú)色，再用20%甲 醇洗脫30倍柱體積，之后換用40%甲醇洗脫至洗脫液無(wú)色。40%甲醇洗脫流份經(jīng)過(guò)薄層 層析檢查，合并得到A、B、C三個(gè)部分，其中B部分含有目標(biāo)成分。B部分經(jīng)硅膠柱層析，氯 仿-甲醇(3 l,v/v)進(jìn)行洗脫，收集含有目標(biāo)組分的流份，再經(jīng)過(guò)Si^phadex L H-20凝膠 色譜柱進(jìn)行分離，甲醇洗脫，收集第一個(gè)色帶，收集洗脫液，濃縮，析晶得到異甘草黃酮醇。
5.如權(quán)利要求4所述的抗腫瘤藥物，其特征在于所制備的異甘草黃酮醇需進(jìn)行超微粉 碎，控制物料微粒粒徑中位值在100 μ m以下。
6.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物，其特征在于所說(shuō)的混懸型注射劑的活性組分及輔 料的組成如下按照重量比，異甘草黃酮醇1份，維生素B1 3 5份，氯化鈉1. 8 2. 5份， 海藻酸鈉2. 0 2. 6份，聚山梨醇酯-80 0. 8 1. 3份，用注射用水混懸，制成混懸型注射 劑。
7.如權(quán)利要求2所述的含異甘草黃酮醇的抗腫瘤藥物，其特征在于所說(shuō)的片劑和膠 囊劑的活性組分及輔料的組成如下按照重量比，異甘草黃酮醇1份乳糖或微晶纖維素 0. 05 0. 2 羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0. 05 0. 2 ；或者，異甘草黃酮醇1份乳糖或 微晶纖維素0. 03 0. 08 羥丙甲基纖維素K4M 0. 15 0. 4。
8.如權(quán)利要求2或5所述的含異甘草黃酮醇的抗腫瘤藥物，其特征在于所說(shuō)的片劑和 膠囊劑的活性組分及輔料的的組成如下按照重量比，異甘草黃酮醇1份乳糖或微晶纖 維素0. 08 0. 12 羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0. 08 0. 12 ；或者，異甘草黃酮醇1份 乳糖或微晶纖維素0. 05 0. 07 羥丙甲基纖維素K4M 0. 2 0. 3。
9.如權(quán)利要求2所述的含異甘草黃酮醇的抗腫瘤藥物的應(yīng)用，其特征在于可用于防 治乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和通常的胃腸道癌、肺癌，例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺 癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌如黑色素瘤、頭頸癌、腦瘤或白血病。
全文摘要
本發(fā)明開發(fā)了異甘草黃酮醇的新用途。本發(fā)明人進(jìn)行了大量的成分篩選和藥理實(shí)驗(yàn)及抗腫瘤效果對(duì)比評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)來(lái)源于中藥甘草的異甘草黃酮醇，具有抑制新生血管生成功能作用，對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成具有顯著的抑制作用，能夠通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成而達(dá)到抗腫瘤目的，是一種極具開發(fā)價(jià)值的抗腫瘤藥物的天然來(lái)源活性組分化合物。本發(fā)明所提供了的抗腫瘤藥物，是以異甘草黃酮醇為化學(xué)成分，與藥學(xué)上可接受的輔料、載體組合，加工制成混懸型注射劑、片劑、微膠囊劑?？捎糜诜乐稳橄侔?、卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和通常的胃腸道癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、頭頸癌、腦瘤或白血病。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102000055SQ20101055668
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者何秋霞, 侯海榮, 劉可春, 彭維兵, 楚杰, 王希敏, 王思鋒, 王雪, 袁延強(qiáng), 陳錫強(qiáng), 韓利文 申請(qǐng)人:山東省科學(xué)院生物研究所