專利名稱：納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備脂肪乳注射液的方法，特別是納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法。
背景技術(shù)：
脂肪乳劑是一種濃縮的胃腸外高熱量補充的營養(yǎng)液?？缮倭康妮斠簼M足人體需要的大部分熱量，使不能進食缺乏營養(yǎng)，體力衰弱的病人獲得營養(yǎng)補給，有利節(jié)省人體的消耗，支持各種嚴重疾病的治療。但目前，顆粒較大，難溶于一些藥物、吸收差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種利用納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法。
脂肪乳劑作為營養(yǎng)支持的能源物質(zhì)是20世紀醫(yī)學(xué)發(fā)展史上重大進展之一，以其獨特的優(yōu)點在臨床醫(yī)學(xué)上得到廣泛的應(yīng)用，尤其在外科治療方面，近年來在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用均取得許多進展。
腸外營養(yǎng)脂肪應(yīng)用的歷史可追溯到對循環(huán)描述后不久，以后輸酒精、牛乳等被認為具有營養(yǎng)價值物質(zhì)的零星試驗持續(xù)到20世紀。1942年，Clark從靜脈補給葡萄(GS)、脂肪和水解蛋白，維持患者的體重，糾正負氮平衡。1944年，HelCrick和Abelaon采用靜脈輸注脂肪和蛋白質(zhì)的方法成功地治療了頑固性嬰兒腹瀉。但1940～1960年問，研制的多種脂肪因乳化劑不穩(wěn)定而未能在臨床上推廣。1961年，瑞典Wretlind以大豆油為原料，磷脂為乳化劑，制成穩(wěn)定的脂肪乳劑，解決乳化劑不穩(wěn)定問題。1979年美國研制出Liposyn，為脂肪乳劑大量應(yīng)用提供了藥源。1987年，德國制出中鏈脂肪乳劑投入市場，使脂肪乳劑更理想化。我國研制和應(yīng)用脂肪乳劑歷史不長，由于人們膳食與歐美不同，對脂肪乳劑量存有疑慮。1983年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等單位才開始研究，1980年獲得成功。1985年才有人證明中國人應(yīng)用脂肪一糖雙能源較單能源為優(yōu)。輸入脂肪占非蛋白熱量50％時中國人廓清正常。為國內(nèi)廣泛大量應(yīng)用脂肪乳劑提供理論和臨床依據(jù)。
脂肪乳劑雖是較理想的供能制劑，并由于其具有的特點，對許多外科疾病患者使用更合適，更利于內(nèi)臟對氨基酸的攝取和內(nèi)臟蛋白合成代謝。但全部貫徹脂肪并不能達到節(jié)氨目的，中樞神經(jīng)細胞與紅細胞必須依賴GS供能。脂肪酸最后進入三酸循環(huán)氧化時需草酸乙酸。后者由碳水化合物產(chǎn)生。因而認為由GS-脂肪雙能源供能優(yōu)于任何單能源已成定論。
目前世界各國在市場銷售的脂肪乳注射液組成成份(見表1)。納米技術(shù)制備脂肪乳注射流的原料處理。
1、大豆油的特制精制大豆油的過程分堿煉、水洗、脫色、過濾、滅菌等過程，以除去游離脂肪酸、致熱物質(zhì)、色素等，使所得的精制大豆油達到靜脈注射用的要求，其精制工藝流程如下Naoh液 沸水 真空冷榨大豆油——→堿煉——→水洗——→干燥——→(除去游離脂肪酸) 加熱攪拌振搖 脫水陶土、活性炭 活性Al2O3通N2O脫色——→吸附處理——→分裝滅菌——→精制大豆油通N2O 攪拌 121℃15min(去致熱物質(zhì))精制的大豆油為淺黃綠色，其碘價、酸價、皂化價、比重、粘度。折光率、過氧化值等，應(yīng)符合規(guī)定要求。精制后保存在無菌、密閉、充氮的容器中冷藏。
2、乳化劑——精制大豆磷脂乳化劑，在靜注用脂肪乳劑中是個關(guān)鍵問題。所用乳化劑不僅具有高效的乳化力(乳化后油滴在1pm左右)，在人體內(nèi)應(yīng)無毒性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，能耐受高壓滅菌及長時間貯存不分解等。
乳化劑品種很多，只有蛋黃磷脂、豆磷脂(包括氫化豆磷脂)與普朝立克F——68數(shù)種，后者主要與豆磷合用作為輔助乳化劑。蛋黃磷脂自蛋黃中提取精制而得，主要含卵磷脂，尚含少量其他磷脂加腦磷脂，它易水解氧化，穩(wěn)定性很高。豆磷脂系由豆油中分離出的全豆磷脂中提精制而得，以卵磷脂成分為主，并含有少量腦磷脂，這種精制品也易被水解或氧化，但較蛋黃磷脂穩(wěn)定。
卵磷脂的結(jié)構(gòu)式如下
卵磷脂分子呈微柱狀，含磷酸根、但堿基的極性端具親水性，由碳氫鏈組成的非極性端具親脂性，故有良好的乳化性能，并具有比其他磷脂穩(wěn)定、毒性小等優(yōu)點。
用全豆磷脂為原料，主要抽提卵磷脂，同時除去致熱與降壓物質(zhì)。其精制過程如下加水溶化，加無水硫酸鈉干燥后乙醇提取 活性Al2O3粉狀 全豆磷脂————→析出磷脂————→H磷脂乙醇液————→W鹽析 吸附(除去致熱物質(zhì)及雜質(zhì)) (除去降壓物質(zhì))活性炭通N2 無水丙酮吸附后磷脂醇液——→脫色后磷脂醇液肪——→粘狀磷脂——→精制大豆磷脂脫色真空減壓蒸餾脫水、脫油精制的大豆磷脂為淡黃色粘狀半固體，易溶于乙醇和乙醚，不溶于丙酮，暴露在空氣中極易氧化，呈深粽色，并水解變性，故應(yīng)貯存在無水丙酮中。精制大豆磷脂的氛含量、磷含量、酸價、PH值、過氧化值、降壓試驗、熱原試驗、安全試驗等項目，應(yīng)符合規(guī)定要求。
3、注射用水，符合藥典要求，等滲劑，因氯化納、葡萄糖影響乳劑分散和外觀，以藥用甘油為宜。
上述納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的原料可在市場購，但必須符合藥用標準要求。
納米技術(shù)制備脂肪乳注射擴充工藝流程及生產(chǎn)方法1、納米技術(shù)的運用與納米對操縱的選定納米技術(shù)是在納米尺度(1-100納米)上研究物質(zhì)(包括原子、分子的操縱)的特性和相互作用，以及如何利用這些特性和相互作用的具有多學(xué)科交叉性質(zhì)的科學(xué)技術(shù)。
納米技術(shù)與眾多學(xué)科密切相關(guān)，它是一門體現(xiàn)多學(xué)科交叉性質(zhì)的前沿領(lǐng)域?，F(xiàn)在已不能將納米科技劃歸任何一個傳統(tǒng)學(xué)科。如果將納米技術(shù)與傳統(tǒng)技術(shù)相結(jié)合，可產(chǎn)生眾多的新的學(xué)科領(lǐng)域。納米技術(shù)包括三個領(lǐng)域納米材料、納米器件、納米尺度的檢測與表征。其中納米材料是納米科技的基礎(chǔ)；納米器件的研制水平和應(yīng)用程度是人類是否進入納米科技時代的重要標志；納米尺度的檢測與表征是納米科技研究必不可少的手段和理論與實驗的重要基礎(chǔ)。
納米技術(shù)的最終目的是以原子、分子為起點去設(shè)計制造具有特殊功能的產(chǎn)品，利用納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的技術(shù)路線是指通過微加工液流態(tài)技術(shù)，使脂肪微粒及大小按需要進行，是目前已有產(chǎn)品位傳統(tǒng)技術(shù)無法達到目的，用納米對撞機取代傳統(tǒng)脂肪乳注射液用的高速攪拌機，乳化均質(zhì)機，使產(chǎn)品質(zhì)量提升檔次唯一途徑。
納米技術(shù)對于人類生產(chǎn)和生活方式產(chǎn)生重大的影響，對促進傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造和升級意義重大。并且納米技術(shù)將有可能引發(fā)下一場工業(yè)革命，成為21世紀經(jīng)濟新的增長點。
納米對撞機就是將混有被加工物的液體，用高壓泵加壓(工程壓力為10Kmf-2000Kgf/cm2)使物料以高速流進入特殊設(shè)計的振蕩通道中，相向?qū)ψ埠罅鞒?時速流為300/sec)。流體相向?qū)ψ矔r，對撞界面產(chǎn)生強沖擊波，從而激勵振蕩器產(chǎn)生強高頻超聲波場。按需要而調(diào)控高速流體中被加工物顆粒瞬間裂解、粉碎、分散、乳化、催化與合成等功能為一體。使其加工微粒成為5-100納米。
納米對撞機可選用華銀納米技術(shù)設(shè)備有限公司，NT1500/5型和NT1500/75型。前者為實驗型后者為生產(chǎn)型。將脂肪乳作為藥物載體，藥物吸入劑，藥物滲皮劑可選定NT1500/5型，作脂肪乳注射液可選定NT1500/75型。
2、納米對撞的結(jié)構(gòu)原理與基本技術(shù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)組成設(shè)備主要由進料斗、高壓柱塞泵、逆向閥、高壓管路。壓力表、振蕩器、出料斗、冷卻裝置、高壓傳感及控制電路等組成。根據(jù)結(jié)構(gòu)和用途的不同，可分為研究開發(fā)用實驗機和標準生產(chǎn)機。實驗機為單柱塞式，輸出壓力有起伏變化，出料為間歇式。生產(chǎn)機有三個柱塞，輸出壓力較連續(xù)，為連續(xù)出料。
工作原理將混有被加工物的液體，用高壓泵加壓以后(工程壓力為10Kgf-2000Kgf/cm2)以高速分成兩股射流時入兩片單晶金剛石晶片組成的通道中，相向?qū)ψ埠罅鞒觥Ｓ捎谝后w的速度很高(壓力為700Kgf/cm2時速為300m/sec)，流體相向?qū)ψ矔r，對撞界面產(chǎn)生強沖擊波，人而激勵金剛石晶片產(chǎn)生高頻強超聲波專長，使液體中被加工物顆粒瞬間產(chǎn)生極熱、非常的化學(xué)變化，完成裂解、乳化、分散、催化與合成同步進行，(聲化學(xué)主要是利用超聲空化能量為加速和控制化學(xué)反應(yīng)、提高反應(yīng)率、引發(fā)新的化學(xué)反應(yīng)的一門新興邊緣交叉學(xué)科，是研究聲能量與物質(zhì)間的一種獨特相互作用的學(xué)科。由于超聲的空化作用，在受作用的物體中產(chǎn)生微觀極熱，持續(xù)時間又非常短，因此，可產(chǎn)生非常的化學(xué)變化，這種變化不同于傳統(tǒng)的光化學(xué)、熱化學(xué)和電化學(xué)過程，它有其獨特的性質(zhì)和規(guī)律。聲空化是液體中氣泡在聲場作用下所發(fā)生的一系列動力學(xué)過程。當足夠強度的超聲小組通過液體時，一旦聲波負壓半周期的聲壓幅值超過內(nèi)部靜壓強時，存在于液體中的微小氣泡(空化核)就會迅速增大，而在相繼而來的聲波正壓相中，氣泡又被突然壓縮，直到崩潰。因此，超聲空化現(xiàn)象只能存在于液體中的微氣核(空化核)內(nèi)，是聲場作用下空化校振動生長和崩潰閉合的動力學(xué)過程。
在空泡崩潰閉合時，泡內(nèi)的氣體或蒸氣被壓縮產(chǎn)生高溫及局部高壓，并伴有強大的沖擊波和強射流以及放電、放光等作用，同時還有機械效應(yīng)和熱效應(yīng)。利用超聲空化原理，恰好為化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)造了一個獨特的條件。
納米對撞機的基本技術(shù)數(shù)據(jù)(見表2)。
3、納米技術(shù)制備脂肪注射流工藝流程及生產(chǎn)方法(見表3)。
納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括原輔料，混合，高速攪拌，納米對撞，濾過，灌裝。
精制豆油+精制卵磷脂+甘油+注射用水，混合，高速攪拌，納米裂解，濾過，灌裝。
按生產(chǎn)多個規(guī)格考慮，物料計算和設(shè)備選型以10％500ml脂肪乳為代表品種進行計算(批產(chǎn)量為2000瓶)。
納米技術(shù)制備脂肪注射液工藝流程及生產(chǎn)方法(見表4)。
用納米技術(shù)制備脂肪乳劑作為藥物載體乳劑型制劑由水上與油相構(gòu)成，是很早以前廣泛應(yīng)用的基質(zhì)之一，也是使藥理作用持續(xù)化及作為特異組織靶向性制劑很有希望的劑型之一。以納米技術(shù)制備脂肪乳劑為中心，就藥物從脂肪乳制劑中的釋放機制，作為藥物脂肪乳劑及復(fù)合型脂肪乳劑，已有廣泛前途。
1、納米技術(shù)制備脂肪乳劑基質(zhì)中藥物釋放機制脂肪乳一般注射用脂肪乳劑型中藥物的控制釋放機制以溶液給藥時，基質(zhì)中與組織液內(nèi)藥物分配平衡為恒速分配。
另外，難溶性藥物小懸濁劑給藥時，周體粒子的溶解度為恒速溶解。藥物在油相中存在時，藥物釋放機制，以下式表示Q==4×(20′2+ZDACρ)1/2DAC(14-1)]]>式(4-1)中a0為調(diào)制時的油滴半徑，D為擴散常數(shù)，ρ為粒子比重，ΔC為油滴表面與主體溶液間的藥物濃度差，藥物只有一部分分配系數(shù)與油液中的藥物摩爾容積進行適當補正是必要的。
W/O型乳劑是外側(cè)油相中含有藥物、內(nèi)側(cè)水滴均一分散的體系。
藥物的消失速度常數(shù)還可以式(1-3)表示K=ADKVI(14-3)]]>式中A為水滴全面積，D為擴散常數(shù)，K為藥物油水分配系數(shù)，V為水相面積，I為油相厚度。K值大，粒徑小時，藥物釋放速度大。
2、納米技術(shù)制備脂肪乳劑作為藥物基質(zhì)的載體的基本特點(1)作為油相的大豆以及作為乳化劑的卵磷脂，在機體內(nèi)的安全性已被確認；(2)1-100nm范圍內(nèi)的粒徑可以自由調(diào)控；(3)粒子表面的電性可自由控制；(4)水難溶藥可在油相內(nèi)溶解；(5)增加制劑穩(wěn)定性(藥物不易被氧化、水解)；(6)能控制擴散，使藥物緩釋化；(7)緩和藥物對組織的刺激性；
(8)提高藥物對靶組織的到達性；(9)延長藥效時間；(10)減少藥物用量，并降低成本。
脂肪乳劑作為藥物載體，最令人感興趣的是藥效的持續(xù)化和靶向性。如脂肪乳制劑作為疫苗佐劑，能使保護性抗原能刺激抗體成倍增加，而且還數(shù)倍延長保護時間，在疫苗中的應(yīng)用，具有重要價值。
3、納米制備脂肪乳制劑作為藥物載體可應(yīng)用的范圍(1)巴比類藥脂肪乳制劑可提高催眠同時近兩倍數(shù)，有助于巴比類藥物的脂肪納米粒子在血流與胸間的輸送還可防止與蛋白結(jié)合或水解。
(2)一些抗癌藥難溶性且在水粗不穩(wěn)定的藥物如NSC278214，制成納米脂肪乳劑可提高穩(wěn)定性幾十倍至100倍，并使藥效持續(xù)增加數(shù)倍。
(3)一些毒副作用較大而難難性藥物應(yīng)用納米技術(shù)制備的脂肪乳制劑可大幅度降低藥物副作用，提高安全性。如硝酸甘油，可在脂肪乳劑中溶解，而增強藥效，降低毒性。
(4)由于藥物制劑及脂肪乳劑微粒大小不同，藥物在人體分布有顯著差別，由于用納米級脂肪乳制劑作載體，能在肝臟，肺臟，及有炎癥的臟口藥物含量增高量，具有很強的靶向性，一些水溶性藥物也可選用納米級脂肪乳作載體，如類藥物，與水溶性制劑比更顯示出強力的藥效作用，由于納米級脂肪乳在人體安全性提高，與脂質(zhì)體及微膠束等制劑相比，在臨床上更顯示出更大的現(xiàn)實性。
(5)用納米技術(shù)制備藥物控釋型多相乳劑，只要采用更為合適藥用非離子表面活性劑，如吐溫和司盤，即可制備出W/O型和復(fù)合型O/W/、W/OW型納米級脂肪乳劑。
用W/O型納米級脂肪乳劑載入疫苗保護性抗原如，如白候毒素、流感疫苗亞位單抗原等，可使抗體數(shù)倍提高，而且可保持數(shù)年之久。這可能是W/O型或S/O型納米級脂肪乳制劑抗體緩慢地以一定速度向乳劑度外精釋放。一些免疫保護性抗原和一些抗癌藥物可用W/O或S/O型納米級脂肪乳劑體為新的藥物輸送系統(tǒng)制劑廣泛應(yīng)用。
在水相中配合水溶性的不同藥物所制備的復(fù)合性脂肪乳劑，除注射劑外還有經(jīng)口服給藥劑型、粘膜應(yīng)用劑型、皮膚外用劑型等。特別是作為淋巴結(jié)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)定向輸送的藥物載體的利用價值更高。
(6)用納米技術(shù)制備凍干脂肪乳用于吸入給藥。
脂肪乳劑載體應(yīng)用藥物一般無特別嚴格的限制。它是油水型脂肪乳劑，包含油組分乳化劑和藥物的脂肪納米級微粒，成為分散在水中的主要成分。這種納米級微粒均在1-100nm范圍之內(nèi)而且可油控在納米級較小的幅度，10-20nm，50-60nm等，用吸入器可以將吸入劑容易形成到達肺泡的氣溶乳粒，氣溶乳粒徑粒大小可以控制。有脂肪溶性和水不溶性藥物均可應(yīng)用，包括類固醇藥物，B一腎上腺素激活劑，黃嘌呤衍生物，抗菌素及其他等，吸入劑中藥物配方，用量因藥物種類和其他部分而異，一般脂肪乳的油組分的比例在0.5-30W/V％，乳化劑的比例在0.10-30W/V％。
具體實施例方式
實施例1靜脈注射用脂肪乳劑[原料與用量]大豆油(精制)150g大豆磷脂(精制)12g甘油(注射用)25g注射用水加至1,000ml。
取精制大豆磷脂，置高速組織搗碎機內(nèi)，加甘油與注射用水在氮氣流下攪拌成均勻，然后將其傾入納米對撞機內(nèi)，調(diào)油控50-60nm裂解分散后置于貯液罐內(nèi)，通入氮氣，過濾、滅菌、分裝。
包括，油分散度，脂肪、甘油含量，游離脂肪酸量，PH值、過氧化值、脂肪徑緊、熱原、滅菌，過敏原，異常毒性，穩(wěn)定性等。
靜注脂肪乳劑用于外周靜脈營養(yǎng)，供給必需脂肪酸。適用于手術(shù)前后特別是消化道手術(shù)后進食困難或不以進食者；大面積燒傷尤其為頸部燒傷；各種消耗性疾病特別是惡液質(zhì)狀態(tài)的惡性腫瘤；嚴重外傷及高度營養(yǎng)缺乏者。每日輸入量以不超過1.5/kg脂肪為宜。
實施例2注射用脂肪乳流感疫苗[原料與用量]精制大豆油250g、精制大豆磷脂20g、吐溫150g、純化流感疫苗(全病毒、裂解和亞單位)均可45000微克、甘油30克，注射用水加至1000ml。
取精制大豆油、磷脂、吐溫80加甘油和流感疫苗抗原及注射用水，置高速組織搗碎器內(nèi)充分混合，然后傾入納米對撞機內(nèi)，調(diào)整20-30nm存貯于貯液罐內(nèi)，過濾、分裝。每支1毫升，每支含流感抗原甲115單位。甲315單位，乙型15單位，計每支45單位。貯存2-8℃，注意在低溫?zé)o菌條件下操作。
按脂肪乳注射液項目及流感疫苗項目進行[用法]用于各個不同人群流感病毒的預(yù)防，每人1ml皮注?？墒箍贵w提高810倍。保護期延長3-4年。
一般無不良反應(yīng)。
實施例3吸入藥用凍干脂肪納米微粒粉取2g兩性霉B(抗真菌藥)加入100g精制大豆磷脂、150g精制大豆油，經(jīng)納米技術(shù)處理制成的脂肪乳為黃色透明的。再注乳劑經(jīng)0.22m濾膜過濾滅菌。灌裝到注射安瓿中，每支2.0ml，冷凍干燥、壓蓋、封口。即得吸入凍干脂肪納米微粒粉。
也可將凍干吸入劑微粒粉制成顆粒直徑0.5-4。n，填充在硬膠囊殼中，每個膠囊0.25g。經(jīng)此步驟使每個膠束1.25mg兩性霉素B。此膠囊可用一種噴霧器一粉末吸入器刺穿，其內(nèi)容物直接被吸入。

表1

表2
表3
表權(quán)利要求
1.納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括原輔料，混合，高速攪拌，納米對撞，濾過，灌裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括精制豆油+精制卵磷脂+甘油+注射用水，混合，高速攪拌，納米裂解，濾過，灌裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括精制大豆油150g，精制大豆磷脂12g，注射用甘油，25g注射用水加至1，000m；取精制大豆磷脂，置高速組織搗碎機內(nèi)，加甘油與注射用水在氮氣流下攪拌成均勻，然后將其傾入納米對撞機內(nèi)，調(diào)油控50-60nm裂解分散后置于貯液罐內(nèi)，通入氮氣，過濾、滅菌、分裝。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括精制大豆油250g、精制大豆磷脂20g、吐溫150g、純化流感疫苗45000微克、甘油30克，注射用水加至1000ml；置高速組織搗碎器內(nèi)充分混合，然后傾入納米對撞機內(nèi)，調(diào)整20-30nm，存貯于貯液罐內(nèi)，過濾、分裝。
全文摘要
納米技術(shù)制備脂肪乳注射液的方法，包括精制豆油+精制卵磷脂+甘油+注射用水，混合，高速攪拌，納米裂解，濾過，灌裝。表現(xiàn)在作為油相的大豆以及作為乳化劑的卵磷脂，在機體內(nèi)的安全性已被確認；1－100nm范圍內(nèi)的粒徑可以自由調(diào)控；粒子表面的電性可自由控制；水難溶藥可在油相內(nèi)溶解；增加制劑穩(wěn)定性；能控制擴散，使藥物緩釋化；緩和藥物對組織的刺激性；提高藥物對靶組織的到達性；延長藥效時間；減少藥物用量，并降低成本。脂肪乳劑作為藥物載體，最令人感興趣的是藥效的持續(xù)化和靶向性。如脂肪乳制劑作為疫苗佐劑，能使保護性抗原能刺激抗體成倍增加，而且還數(shù)倍延長保護時間，在疫苗中的應(yīng)用，具有重要價值。
文檔編號A61K9/107GK1504183SQ02144678
公開日2004年6月16日 申請日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者茍仕金, 茍鴻鷹 申請人:沈陽南科專利技術(shù)開發(fā)公司