專利名稱：苯并咪唑化合物的注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并咪唑化合物的注射制劑，生產(chǎn)該制劑的方法以及使用這些制劑的方法。
背景技術(shù)：
苯并咪唑化合物廣泛使用于胃酸和潰瘍的治療。在病人不能服用口服制劑和希望立即見效的情況下可注射的制劑通常是優(yōu)選的。
日本專利申請59,167,587公開了一種奧美拉唑鈉鹽的成凍干形式以溶解于水中用于注射的針劑制劑，它含有聚乙二醇400和磷酸二氫鈉的混合物。
WO04/63152公開了用于非腸道給藥的蘭索拉唑的液劑，它含有一種或多種油，溶劑，表面活化劑或者別的賦形劑。
WO02/41919公開了一種泮托拉唑的凍干制劑，其含有乙二胺四乙酸(EDTA)，氫氧化鈉和/或者碳酸鈉。
中國專利申請1,385,214公開了用作針劑的奧美拉唑鈉鹽粉末，它含有0.9％到15％(w/w)的無機(jī)鹽(氯化鈉，碳酸氫鈉，磷酸二氫鈉和氯化鈣)或者有機(jī)鹽(乳酸鈉或者乳酸鈣)。該針劑還含有0.01-0.1％的亞甲基二氨基四乙酸二鈉鹽。
日本專利申請2,138,213公開了一種可注射的蘭索拉唑溶液，該溶液呈凍干的形式，含有過量的堿(NaOH)和乙醇、丙二醇和聚乙二醇中的至少一種。
歐洲專利申請649,655公開了一種穩(wěn)定的苯并咪唑化合物的藥物組合物，它含有一個(gè)水溶性的羧酸酰胺(比如煙酰胺)。在使用之前，將噴霧干燥或者凍干形式的該組合物溶于無菌蒸餾水。
WO94/02141公開了一種針劑溶液，它含有具有抗?jié)兓钚缘?-[(2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠苯并咪唑化合物或者其鹽和一種缺少非水溶劑的水溶劑，其中該針劑溶液的pH不小于9.5并且不大于11.5。該針劑可以含有甘露糖醇，甘氨酸，山梨糖醇，肌醇等等。
WO02/15908公開了一種苯并咪唑化合物的可注射的制劑，該制劑含有每摩爾該化合物1當(dāng)量的強(qiáng)堿，并且基本上沒有非水的溶劑。該制劑可含有N-甲基葡糖胺和一種糖類(比如甘露糖醇)，并且可以是凍干的。
可以說通過現(xiàn)有技術(shù)提議的利用堿調(diào)整該溶液的pH不足以溶解并因此穩(wěn)定該苯并咪唑化合物。令人驚訝地是，我們注意到僅僅使用L-精氨酸就可以充足地穩(wěn)定苯并咪唑化合物。這使得在制劑中不需要使用額外的賦形劑，由此避免額外的處理時(shí)間，并且降低生產(chǎn)成本。這些制劑因而更經(jīng)濟(jì)，并且更優(yōu)選在工業(yè)規(guī)模上應(yīng)用。
然而，該制劑可以加入其它的賦形劑。當(dāng)單獨(dú)使用L-精氨酸時(shí)，L-精氨酸的量不同于當(dāng)它和其它的賦形劑一起結(jié)合使用時(shí)所用的量。
因而，本發(fā)明涉及苯并咪唑化合物的穩(wěn)定的、凍干形式的可注射制劑的形成、這些制劑的生產(chǎn)方法以及使用所得的制劑的方法。
發(fā)明概述在說明書的一個(gè)實(shí)施方案中，一種針劑制劑包括式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸 其中R1是氫、甲氧基或者二氟甲氧基，R2是氫、甲基或者甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-甲氧基丙氧基，R4是氫、甲基或者甲氧基，苯并咪唑化合物和L-精氨酸的摩爾比大于1∶20。
在說明書的另一個(gè)實(shí)施方案中，一種注射制劑包括式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸以及至少一種堿性物質(zhì) 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氫、甲基或甲氧基，式I苯并咪唑化合物與L-精氨酸的摩爾比大于1∶2。
在說明書的另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了苯并咪唑化合物的注射制劑的制備方法，該方法包括a)將式I的苯并咪唑化合物溶解在含L-精氨酸以及可選的賦形劑的水性溶劑中，得到溶液，其中苯并咪唑化合物和L-精氨酸的摩爾比大于1∶2；和b)凍干步驟(a)的溶液，得到該注射制劑。
在說明書的另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了使用根據(jù)各種實(shí)施方案獲得的注射制劑治療胃潰瘍的方法。
發(fā)明詳述術(shù)語“注射”是指為非腸道使用設(shè)計(jì)的無菌制劑，在重新構(gòu)對后應(yīng)該是肉眼基本上觀察不到顆粒。該注射制劑優(yōu)選是在凍干或噴霧干燥形式的固體，在使用之前被重新構(gòu)對在一種水性溶劑中。該水性溶劑可以是無菌注射水、生理鹽水、5％的葡萄糖水溶液等等。
該注射制劑可以以點(diǎn)滴、靜脈注射、肌肉注射或皮下注射的方式使用。當(dāng)以點(diǎn)滴方式給與時(shí)，該注射制劑不能包含抗微生物劑。
該苯并咪唑化合物可以選自式I的化合物 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氫、甲基或甲氧基，這些化合物都是周知的廣泛用于治療胃紊亂的有效藥物。特別感興趣的化合物是蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑(rabeprzazole)和泮托拉唑(pantoprazole)。
這里使用的術(shù)語“L-精氨酸”是指L-精氨酸或其鹽。苯并咪唑化合物相對于L-精氨酸的摩爾比大于1∶2。當(dāng)和堿性物質(zhì)結(jié)合使用時(shí)，優(yōu)選該比例是1∶3。當(dāng)僅僅使用L-精氨酸時(shí)，優(yōu)選該比例是大于1∶20，更優(yōu)選是1∶70。
堿性物質(zhì)可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和葡甲胺。
該注射制劑任選包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自抗菌劑、抗氧化劑、緩沖液和張度調(diào)節(jié)劑。所述抗菌劑選自硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉(thimersal)、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、苯索氯銨、苯酚、甲酚和氯代丁醇；所述抗氧化劑選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉；所述緩沖液選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽和碳酸氫鹽；所述張度調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖。
制備該注射制劑的方法包括凍干或冷凍干燥水溶液，優(yōu)選一種堿性水溶液，它包括具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔?、L-精氨酸以及可選的藥學(xué)上可接受的賦形劑。一個(gè)典型的步驟包括在-40至-25℃冷凍該水溶液，該冷凍干燥機(jī)的內(nèi)部負(fù)壓維持在約0.1托或更少，以約1至5℃/小時(shí)的速度增加塔板(plate)的溫度直到最終溫度為約25至40℃。
下列非限制實(shí)施例進(jìn)一步說明苯并咪唑化合物的注射制劑和制造它們的方法。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1
*并不保留在該制劑中。
蘭索拉唑分子量369.37L-精氨酸分子量74.2制備方法實(shí)施例1Aa)稱取一定量的蘭索拉唑，將其溶于注射用水和L-精氨酸中得到一溶液。
b)將步驟(a)的溶液無菌過濾，，裝入預(yù)先已滅菌的小瓶。
c)將步驟(b)的濾液凍干。
實(shí)施例1B遵照實(shí)施例1A的方法，唯一不同的是在步驟a)中加入氫氧化鈉。
對比實(shí)施例2
制備方法遵照類似于上述實(shí)施例1的步驟制備實(shí)施例2A至2F的制劑。
權(quán)利要求
1.一種注射制劑，包含式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氫、甲基或甲氧基，式I的苯并咪唑化合物與L-精氨酸的摩爾比大于1∶20。
2.如權(quán)利要求1的制劑，其中，它還包含至少一種賦形劑。
3.如權(quán)利要求2的制劑，其中，所述賦形劑包含一種或多種選自硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯化苯甲烴銨、苯索氯銨、苯酚、甲酚和氯代丁醇的抗菌劑。
4.如權(quán)利要求2的制劑，其中，所述賦形劑包含一種或多種選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉的抗氧化劑。
5.如權(quán)利要求2的制劑，其中，所述賦形劑包含一種或多種選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖的張度調(diào)節(jié)劑。
6.一種注射制劑，它包含式I的苯并咪唑化合物和L-精氨酸以及至少一種堿性物質(zhì) 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氫、甲基或甲氧基，式I的苯并咪唑化合物與L-精氨酸的摩爾比大于1∶2。
7.如權(quán)利要求6的制劑，其中，所述堿性物質(zhì)包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和甲葡胺中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中，它還包括至少一種賦形劑。
9.如權(quán)利要求8的制劑，其中，所述賦形劑包括一種或多種選自硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯化苯甲烴銨、苯索氯銨、苯酚、甲酚和三氯叔丁醇的抗菌劑。
10.如權(quán)利要求8的制劑，其中，所述賦形劑包括一種或多種選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉的抗氧化劑。
11.如權(quán)利要求8的制劑，其中，所述賦形劑包括一種或多種選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖的張度調(diào)節(jié)劑。
12.如權(quán)利要求8的制劑，其中賦形劑包括一種或多種選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽和碳酸氫鹽的緩沖液。
13.一種注射制劑的制備方法，該方法包括a)將式I的苯并咪唑化合物和 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氫、甲基或甲氧基，b)L-精氨酸以及注射用水混合，得到一溶液，其中式I化合物與L-精氨酸的摩爾比大于1∶20。c)過濾步驟b)的溶液，填充到小瓶中，然后冷凍干燥，得到該注射制劑。
14.一種注射制劑的制備方法，該方法包括a)將式I的苯并咪唑化合物和 其中R1是氫、甲氧基或二氟甲氧基，R2是氫、甲基或甲氧基，R3是甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基，和R4是氫、甲基或甲氧基，b)L-精氨酸、至少一種堿性物質(zhì)以及注射用水混合，得到一溶液，其中式I化合物與L-精氨酸的摩爾比大于1∶2。c)過濾步驟b)的溶液，填充到小瓶中，然后冷凍干燥，得到該注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并咪唑化合物的注射制劑，制備該制劑的方法，以及使用該制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1813729SQ20051006975
公開日2006年8月9日 申請日期2005年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月2日
發(fā)明者A·西加爾, P·巴斯卡, J·斯里瓦斯塔瓦, V·K·阿羅拉 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司