專利名稱：藥用氣溶膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)類化合物的加壓液化拋射劑混合物、涉及這種拋射劑混合物在氣溶膠制劑中的應(yīng)用以及所述氣溶膠制劑的制備方法。
許多氣體如二氧化碳和氮氣在加壓下可被液化，但它們不適合作為拋射劑用于計量給藥的氣溶膠，因為容器的內(nèi)壓由于容器變空而明顯降低。因此，只有那些在室溫下可液化并且在任何情況中當(dāng)內(nèi)容物通過噴霧連續(xù)消耗時僅使容器中內(nèi)壓略微降低的拋射劑才適用于藥用計量給藥的氣溶膠。此類拋射劑包括短鏈烷烴類化合物，如丙烷、丁烷和異丁烷，以及含氯氟烴類化合物(FCKW)，如三氯氟甲烷(F11)，二氯二氟甲烷(F12)和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114)。
WO-A-93/17665事實上公開了一種生理活性化合物的給藥方法，其中由超臨界液態(tài)溶劑和活性化合物形成超臨界液體溶液并且這種溶液進(jìn)一步轉(zhuǎn)化在亞臨界范圍內(nèi)。所用超臨界溶劑是二氧化碳，據(jù)稱除二氧化碳以外，雙氮氧化物、含氯氟烴(如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)、氙、六氟化硫、乙醇、丙酮、丙烷、水及它們的混合物也適用。
在《研究揭密》(Research Disclosure)(1978),170,58,XP-0020900730中，進(jìn)一步提及某些含氟烴和含氯氟烴拋射劑可以應(yīng)用于氣溶膠產(chǎn)品如美發(fā)噴劑、除臭劑和止汗劑中作為輔助拋射劑與二氧化碳或一氧化二氮合用。其中例舉的2,2-二氯-1,1,1-三氟乙烷(F123)、1,2-二氯-1,1-二氟乙烷(F132b)、2-氯-1,1,1-三氟乙烷(F133a)、1,1-二氯-1-氟乙烷(F141b)和1-氯-1,1-二氟乙烷(F142b)是氯化的且不常用的拋射劑。US-A-4397836還公開了一種美發(fā)噴劑，其中用三氟一氯乙烷(F133a)和二氧化碳和/或一氧化二氮一起作為混合拋射劑。
由于存在因消除來自FCKW類物質(zhì)的氯原子自由基引起的臭氧問題，所以在蒙特利爾(Montreal)合約中許多國家協(xié)商他們未來將不再使用FCKW類物質(zhì)作為拋射劑。醫(yī)藥領(lǐng)域中適用的FCKW替代品是氟化烷烴類(本發(fā)明中也稱作HFA)，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)，因為這些物質(zhì)惰性并且具有極低的毒性。因其物理性質(zhì)，例如壓力、密度等，它們特別適合代替FCKW類如F11、F12和F114在計量給藥氣溶膠中作為拋射劑。
US-A-4139607一方面提出由液化雙(二氟甲基)醚和氣態(tài)二氧化碳形成的拋射劑體系，它與二氧化碳和其它已知拋射劑(如三氯氟甲烷或二氯甲烷)的組合物形成對照，應(yīng)提供令人滿意的氣溶膠樣品，但還未實行。該文獻(xiàn)事實上提及其它拋射劑，例如一氧化二氮、烴類化合物和氟代烴類，或液態(tài)載體，例如乙醇、全氯乙烯、三氯乙烯、丙酮、乙酸戊酯、水等可以添加在該體系中；然而，所公開的制劑大部分含有約50％的乙醇。在德溫特摘要AN 89-184245中，僅公開了代替FCKW類物質(zhì)給藥的氣溶膠加壓式包裝，也可以采用烴類，如丁烷和戊烷，其它壓縮氣體，如二氧化碳、乙醚、氮氣和一氧化二氮，或氟代烴。
含有氫氟烷烴類化合物如HFA 134a的藥用氣溶膠制劑已經(jīng)在US-A-2868691和US-A-3014844中提出且公開在DE-A-2736500和EP-A-0372777。含有HFA 227的制劑例公開在如WO-A-91/11495、EP-A-0504112和EP-B-0550031。由許多文獻(xiàn)獲知，含F(xiàn)CKW的計量給藥氣溶膠中所用的常規(guī)賦形劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯和油酸無法充分溶解在氫氟烷烴如HFA 134a和HFA 227，因為鏈的延長和氟原子對氯原子的取代導(dǎo)致上述可行賦形劑的溶解性惡化。實際上在認(rèn)為是比HFA好的溶劑FCKW的情況中，常常加入乙醇和其它共溶劑以提高溶解度，從而確保藥物如異丙腎上腺素和腎上腺素(參見US-A-2868691)作為氣溶膠給藥。因此，通過加入乙醇顯然不但提高FCKW類化合物的溶解度，而且提高HFA類化合物的溶解度。這種實例可在技術(shù)文獻(xiàn)和多種專利中請中發(fā)現(xiàn)。此外，已經(jīng)開發(fā)出許多含有HFA 134a和/或HFA 227的加壓液化氣溶膠制劑，其中采用拋射劑可溶賦形劑，例如氟化表面活性物質(zhì)(WO-A-91/04011)，一-或二乙?；视王?EP-A-0504112)或聚乙氧基化化合物(WO-A-92/00061)，它們以一定量溶解在兩種拋射劑中而無需加入乙醇。
對于具有高蒸氣壓的無FCKW藥用氣溶膠制劑，目前優(yōu)選使用的拋射劑通常是HFA 134a(20℃時的蒸氣壓約6巴(bar))，而對于低蒸氣壓的制劑拋射劑為HFA 227(20℃時的蒸氣壓約4.2巴)。兩種拋射劑在其密度方面也各不相同(20℃時，HFA 227約1.4mg/ml和HFA 134a約1.2mg/ml)，其對于懸浮液特別重要。如果活性化合物具有高于拋射劑的密度，會出現(xiàn)沉淀；如果活性化合物密度低于拋射劑的，會出現(xiàn)飄浮。為了解決這些問題，因此建議在某些情況下應(yīng)用拋射劑混合物和/或加入用于降低密度的共溶劑如乙醇、乙醚或其它低沸點溶劑或拋射劑如正丁烷。氫氟烷烴的一個明顯缺點是，與FCKW相比、尤其是與F11相比有較低的溶解能力。溶劑特性隨著鏈長度增加而降低，順序為F11＞HFA 134a＞HFA 227。因此，通過加入極性溶劑但不提高親水性，常用于FCKW中的助懸劑，如脫水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂和油酸可不再以常規(guī)濃度溶解(典型的重量配比約1∶2至1∶20，基于活性化合物計)。
通常認(rèn)為在懸浮制劑中只有小于6μm的活性化合物微粒才可被吸入。為了在肺中理想沉積，這些微粒必需在加工之前通過特殊操作粉碎或微粉化，例如采用針盤磨(pinned-disk)，球磨機(jī)或空氣噴射磨。研磨加工通常導(dǎo)致表面積增加，這同時伴隨有微粉化活性化合物的靜電荷增多，因此常損害流動行為和活性化合物的分散作用。界面和電荷活動的后果是，活性化合物微粒經(jīng)常附聚或在界面處吸附活性化合物，這明顯表現(xiàn)在在例如裝置或容器表面上的聚積。
在其中活性化合物懸浮存在于液化拋射劑內(nèi)的氣溶膠制劑中，容器中、在液相轉(zhuǎn)化為氣相之處可出現(xiàn)吸附或圓環(huán)形成。未用微粉化活性化合物微粒濕潤或處理掉電荷并且改進(jìn)其表面特性，在上述氫氟烷烴的分散或懸浮過程中可能出現(xiàn)問題。缺乏濕潤或分散的活性化合物微粒也在許多情況中導(dǎo)致這些高吸附趨勢和表面粘著的問題，例如在容器內(nèi)壁或閥門處，進(jìn)而導(dǎo)致低劑量和每次噴霧之間劑量精確度降低。在懸浮的情況中，通常必需加入表面活性劑或助滑劑，用于降低界面處的吸附作用，從而穩(wěn)定混懸液并且確保劑量精確。在儲藏過程中出現(xiàn)的可呼吸微粒比例(也稱作微粒部分(FPF)或微粒劑量(FPD))的改變或減少特別成問題，這可導(dǎo)致HFA制劑的有效性降低。
為了克服上述問題，通常加入表面活性物質(zhì)，如在含F(xiàn)CKW制劑中早已采用的那些。此外，在某些情況中，利用不同方法例如包衣改進(jìn)表面特性可以有助于減小這些不利作用。然而，由于表面活性劑如油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂無法充分溶解在氫氟烷烴如HFA134a和HFA 227中，在許多情況中可以或必須加入乙醇作為共溶劑，從而可較好地控制制藥技術(shù)中的問題。
然而，如果加入高濃度的乙醇，拋射劑混合物的密度將降低，這可導(dǎo)致不利的活性化合物沉積，尤其是在混懸液的情況中。而且，不希望獲得“濕噴霧”，因為拋射劑蒸發(fā)得比乙醇迅速。此外，由于保藏期間溶解度增高，活性化合物也可以開始溶解，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)晶生長和可呼吸微粒的量(稱作微粒劑量(FPD))減少。
為了測量氣溶膠中可呼吸微粒的空氣動力學(xué)粒度分布或可沉積在肺中的劑量比例(稱作微粒劑量(FPD))，適合采用沖擊器，如5級多級液體沖擊器(MSLI)或8級Andersen階式碰撞取樣器(ACI)，它們公開在美國藥典(USP)第＜601＞章或歐洲藥典(Ph.Eur.)的吸入劑?？?。利用這些裝置，可以在實驗室(體外)研究氣溶膠的空氣動力學(xué)沉積行為。利用“對數(shù)-概率曲線”(概率分布的對數(shù)表示法)的方法，可計算出氣溶膠制劑的平均動力學(xué)粒徑(質(zhì)量中位空氣動力學(xué)直徑(MMAD))。由此，可以推斷活性化合物是否更適合沉積在肺的上部區(qū)域或下部區(qū)域。
如果活性化合物不以懸浮形式而以溶解形式存在于HFA拋射劑/乙醇混合物中，每沖程劑量的標(biāo)準(zhǔn)偏差方面的問題常不再明顯。然而，如果為此采用大量乙醇，在漂洗空容器時“頂部空間”效應(yīng)出現(xiàn)如下具有較低蒸氣壓和較低密度的乙醇比例增多，同時具有較高密度和較高蒸氣壓的拋射劑比例降低。由于噴霧或容器逐漸變空，拋射劑和乙醇的濃度比例發(fā)生改變，因為密度差導(dǎo)致每次噴霧的質(zhì)量減少，由此也使每次噴霧的內(nèi)容物或活性化合物減少。另一個缺陷是，乙醇濃度越高，例如10％-30％，可吸入微粒的含量常常越低，因為噴霧產(chǎn)生具有較高空氣動力學(xué)直徑的液滴，這歸因于乙醇與拋射劑之間不同的蒸發(fā)特性。因此，對于活性很重要的微粒劑量(FPD)發(fā)生降低。
在具有相同乙醇含量的溶液氣溶膠中，與HFA 227相比，采用HFA 134a通常可以獲得較高的微粒部分(FPF)，即可吸入液滴的百分比更高，這歸因于HFA 134a的壓力較大。原則上，氣溶膠容器的內(nèi)壓越高，氣溶膠的微粒譜越細(xì)。當(dāng)使用細(xì)霧化噴嘴時，具有低乙醇含量的溶液氣溶膠通常比混懸液氣溶膠(2-4μm)具有較小的MMAD(0.8-1.5μm)。事實上，在溶液氣溶膠的情況中氣溶膠產(chǎn)生液滴，而在混懸液氣溶膠的情況中產(chǎn)生微粒。
為了使活性化合物局部給藥在支氣管和細(xì)支氣管區(qū)域內(nèi)，約2-4μm的粒度是適宜的，如常?？捎苫鞈乙褐苿┇@得。進(jìn)入肺泡的較小微粒被部分呼出(＜0.5μm)或通過吸收進(jìn)入全身循環(huán)。因此，用于全身給藥的氣溶膠制劑適宜具有約0.5μm-2μm的粒度，例如具有很高比例的、約1μm微粒的單分散氣溶膠特別適宜。根據(jù)預(yù)期的沉積位置，因此優(yōu)選較小或較大的MMAD，和，如果適合，優(yōu)選單分散分布譜。下文支持有關(guān)的空氣動力學(xué)微粒的質(zhì)量越大，則其直接逸出的趨勢越大。這導(dǎo)致在流動方向改變時發(fā)生微粒壓緊。由沉降研究獲知，實際上在最佳吸入操作法的情況中，計量給藥氣溶膠只能放射約20％的微粒到達(dá)肺中并且?guī)缀?0％沖入口咽內(nèi)。
在含乙醇溶液氣溶膠的情況中，不幸的是活性化合物的穩(wěn)定性常常存在問題?；钚曰衔锶绶侵Z特羅和沙丁胺醇受此影響，這就是為何迄今為止此類活性化合物適宜被配制為混懸液的原因。為了降低它們在拋射劑混合物中的溶解度，還常常采用極性鹽類如非諾特羅氫溴酸鹽。
所以，本發(fā)明是基于制備有效拋射劑體系的目的，應(yīng)用該體系-活性化合物可以被很好地濕潤；-可以制備具有改進(jìn)了的懸浮和保藏特性的混懸液氣溶膠；-可以制備具有改進(jìn)了的保藏穩(wěn)定性和乙醇加入量較低的溶液氣溶膠；-提高劑量精確度；-將粒度分布圖譜和MMAD調(diào)節(jié)得更良好；和/或-可以提高微粒劑量(FPD)并且減少口咽沉積。
按照本發(fā)明通過氣溶膠的加壓液化拋射劑混合物達(dá)到這個目的，該混合物含有一氧化二氮和通式(Ⅰ)的氫氟烷烴CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù),y和z分別是≥1的整數(shù)并且y+z=2x+2令人驚奇地，事實上發(fā)現(xiàn)，如果在基于氫氟烷烴的拋射劑中加入少量一氧化二氮(笑氣)可以達(dá)到上述目標(biāo)并且獲得具有更良好特性的拋射劑混合物。如果必要，拋射劑中可以另外加入少量可帶來類似改進(jìn)的二氧化碳。此類氣體混合物與作為單獨拋射劑的一氧化二氮或二氧化碳相比僅在容器內(nèi)壓中表現(xiàn)出略微降低，因為容器逐漸變空。使它們可以作為拋射劑用于劑量給藥的氣溶膠。如表1和一些實施例中舉例說明，此類拋射劑混合物可以在寬的溫度范圍內(nèi)用于計量給藥氣溶膠。如果拋射劑混合物或氣溶膠制劑另外含有共溶劑如乙醇也可以觀察到這種效應(yīng)。
表1具有或不具有乙醇(EtOH)作為共溶劑的含N2O的氫氟烷烴的溫度依賴性
令人驚奇的是，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過向氫氟烷烴如HFA 134a和/或HFA 227中加入一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳，可促進(jìn)藥物活性混合物懸浮并且降低界面處活性化合物的粘附和吸附趨勢。利用此類拋射劑混合物，更容易制備通過受控絮凝而突顯優(yōu)點的混懸液，并且由于懸浮性質(zhì)更良好，所以在許多情況中，可以避免加入在某些情況中是有害的表面活性助懸劑和/或共溶劑，或至少減少它們的比例。通過加入助滑劑甘油或聚乙二醇，通?？梢垣@得性質(zhì)改進(jìn)的混懸液或溶液氣溶膠。
此外發(fā)現(xiàn)，可以減少活性化合物在口咽中的有害沉積，并且同時提高FPD。
借助于一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳，還可以置換氫氟烷烴中的氧，由此提高氧化敏感活性化合物的保藏穩(wěn)定性。此外，通過加入一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳，可以調(diào)節(jié)氣溶膠容器中的內(nèi)壓，致使在與普通FCKW或HFA計量給藥氣溶膠對比時，F(xiàn)PF和MMAD可以在實際上校正到使之對各種應(yīng)用極其好用。因此可以制備局部應(yīng)用和全身給藥的MDI(計量給藥吸入劑)。特別是對于全身性給藥，開發(fā)了完全嶄新的應(yīng)用可行性，因為實際上與適當(dāng)霧化噴嘴合用，可以制備具有高水平可呼吸部分的單分散氣溶膠。
本發(fā)明的拋射劑混合物還在混懸液和溶液氣溶膠制劑的情況中產(chǎn)生益處，其中表面活性劑和/或共溶劑是必需或希望的。一方面，應(yīng)用含有一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳的拋射劑常?？山档凸踩軇┑男枰?，并且使常規(guī)表面活性劑的溶解性更良好。另一方面，可以完全或最大可能程度地避免共溶劑如乙醇對于液滴大小的不利影響，由此即使在高共溶劑濃度時可相應(yīng)提高一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳的濃度，調(diào)節(jié)內(nèi)壓和沉積行為，從而可以以適應(yīng)治療的方式同時調(diào)節(jié)微粒劑量和MMAD。
通過在加壓下將一氧化二氮和，如果必要，二氧化碳引入式Ⅰ的氫氟烷烴中，可以以已知方式制備本發(fā)明拋射劑混合物。
本發(fā)明的拋射劑混合物原則上適合于任何所需的氣溶膠應(yīng)用，例如化妝品和家庭用噴霧劑。由于上述優(yōu)越性，例如內(nèi)壓很少因容器變空而降低，低的溫度依賴性和內(nèi)壓的易調(diào)控性，提高了藥物活性化合物的潤濕特性和常規(guī)表面活性劑(如油酸、卵磷脂和脫水山梨糖醇三油酸酯)的可用性，本發(fā)明的拋射劑混合物尤其適合于藥用氣溶膠制劑，特別是吸入氣溶膠。
本發(fā)明另外涉及一種藥用氣溶膠制劑，其中含有有效量的藥物活性化合物和加壓液化拋射劑混合物，該混合物含有一氧化二氮和通式(Ⅰ)的氫氟烷烴CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù)，y和z分別是≥1的整數(shù)并且y+z=2x+2。
適用于本發(fā)明拋射劑混合物和氣溶膠制劑中的氫氟烷烴類化合物的實例是二氟甲烷(HFA 32)，五氟乙烷(HFA 125)，1,1,2,2-四氟乙烷(HFA 134),1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a),1,1,2-三氟乙烷(HFA143),1,1,1-三氟乙烷(HFA 143a),1,1-二氟乙烷(HFA 152a),1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)，六氟丙烷(HFA 236)，五氟丙烷(HFA 245)等。通常，優(yōu)選具有2或3個碳的氫氟烷烴。特別優(yōu)選的拋射劑混合物和氣溶膠制劑是那些含有1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)或兩者混合物(例如1∶1的混合物)的那些。
本發(fā)明的拋射劑混合物和氣溶膠制劑適宜含有至少約0.0001重量％，特別是至少約0.01重量％的一氧化二氮。如果需要，拋射劑混合物和氣溶膠制劑可以另外含有少量二氧化碳。一氧化二氮和二氧化碳的含量具體取決于預(yù)定壓力、所用氫氟烷烴的性質(zhì)以及可能進(jìn)一步含有的拋射劑和共溶劑等的性質(zhì)和含量。然而通常，一氧化二氮的含量或一氧化二氮和二氧化碳的含量之和約為0.0001至10重量％，優(yōu)選約0.01至6重量％和特別優(yōu)選約0.1至3重量％。在藥用氣溶膠和特別是吸入氣溶膠的情況中，一氧化二氮的含量或一氧化二氮和二氧化碳的含量之和一般優(yōu)選約為0.01至2重量％，典型約為0.1至1.0重量％；通常，僅僅在如果制劑含有相對高含量共溶劑如乙醇或水時才采用更高的濃度。
本發(fā)明上下文中的術(shù)語“藥學(xué)活性化合物”包括治療上有活性的化合物和疫苗以及其它保健預(yù)防物質(zhì)。適用于本發(fā)明氣溶膠制劑的藥學(xué)活性化合物主要上所有可作為氣溶膠給藥的活性化合物，例如擬β藥物(beta-mimetics)、皮質(zhì)類固醇、抗膽鹼能藥、環(huán)加氧酶、肥大細(xì)胞、脂肪氧合酶和蛋白水解酶抑制劑、花生四烯酸、白三烯、血栓烷、鈉/鉀通道-、神經(jīng)激肽-、速激肽-、緩激肽-、毒蕈鹼-、組胺-、磷酸二酯酶-、血小板活化因子-和選擇蛋白拮抗劑、鉀通道阻斷劑、抗感染藥、抗生素、噴他脒、細(xì)胞抑制劑、抑真菌劑、自由基清除劑、維生素類、激素類、免疫刺激劑、免疫抑制劑、粘液溶解劑、肝素、糖尿病治療藥、鎮(zhèn)痛劑和催眠藥等，例如-擬β藥物，例如沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、特布他林、班布特羅、溴噁特羅、腎上腺素，異丙腎上腺素、奧西那林、海索那林、濤布特羅(tolbuterol)、瑞普特羅、巴美生、四羥氫醌(tetroqninol)、左布特羅(levalbuterol)等；-皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、地塞米松、環(huán)甲松(ciclomethasone)、曲安西龍、布地萘德、布替可特、環(huán)索奈德、氟替卡松、氟尼縮松、艾可米松、莫米松等；-抗膽堿能藥物和解痙劑，例如阿托品、格隆溴銨、東莨菪堿、N-丁基東莨菪堿、曲司氯銨、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、六氫芬寧、奧昔布寧、莫沙維林等；-肥大細(xì)胞和組胺抑制劑，例如色甘酸、奈多羅米、哌羅來斯等；和5-脂肪氧合酶抑制劑，例如齊留通、林那司特(linazolast)等；-白三烯拮抗劑，例如伊拉司特、扎福司特(zafirlukast)、莫替司特(montelukast)、羅福司特(roflumilast)、咪曲司特、奧托司特(ontozolast)和普侖司特；鈉通道拮抗劑，例如阿米洛利；鉀通道拮抗劑，例如比卡林；花生四烯酸拮抗劑，例如2-苯并噁唑胺；組胺受體拮抗劑，例如依匹斯汀、塞替利嗪、咪唑斯汀和甲喹碘銨(mequitamium)；-偏頭痛治療劑，例如麥角生物堿、美西麥角、麥角胺、5-羥色胺、舒馬坦、佐米坦(zolmitriptan)、環(huán)扁桃酯等；鎮(zhèn)痛劑，例如芬太尼、嗎啡、丁丙諾啡、阿片、海洛因、納布啡、噴他佐辛、羥考酮、曲馬朵、哌替啶、替利定、美沙酮、奈福泮、右旋丙氧吩、哌腈米特等；-粘液溶解劑，例如RNA酶、乙酰半胱氨酸、氨溴索、阿帕泛、溴己新、溴肺表面活性劑等。-鎮(zhèn)吐藥，例如溴必利、多潘立酮、胃復(fù)安、三乙基培拉嗪(triethylperazine)、三氟丙嗪、美克洛嗪、克痢酰胺、茶苯海明等；-抗生素類，例如青霉素類(例如阿洛西林)、頭孢菌素(例如頭孢替安或頭孢曲松)、碳青霉烯類抗生素、單丁烯(monobutam)類抗生素、氨基糖甙類抗生素(例如鏈霉素、新霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素)、喹諾酮類抗生素(例如環(huán)丙沙星)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素)、硝基咪唑類抗生素(例如替硝唑)、林可酰胺類抗生素(例如林可霉素)、糖肽類(例如萬古霉素)、多肽類(例如桿菌肽)等；-維生素類和自由基清除劑，例如維生素A、B、C、D或E，過氧化氫酶、過氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽等；-糖尿病治療藥，例如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、曲格列酮(troglitazone)等；-催眠藥，例如苯并二氮類、哌啶二酮類、抗組胺類等；-安定藥、抗抑郁藥和抗驚厥劑，例如苯并二氮類、吩噻嗪類、丁酰苯類、舒必利、乙內(nèi)酰脲類、巴比妥類、琥珀酰亞胺類、卡馬西平等；-激素，例如雄激素(如睪酮)、抗雌激素、雌激素(如雌二醇)、孕激素(如孕酮)、皮質(zhì)類固醇、降鈣素、甲狀旁腺素、生長激素、催產(chǎn)素、催乳激素、胰高血糖素、紅細(xì)胞生成素、心鈉素、促黑素、促甲狀腺素、促性腺激素、后葉加壓素、胰島素等；-效能劑，例如酚妥拉明、西丹菲(sildenafil)、前列腺素等；-細(xì)胞抑制劑，例如氮芥類衍生物(如異環(huán)磷酰胺)，N-亞硝基脲類衍生物(如洛莫司汀)，嘌呤和嘧啶堿基的拮抗劑(如氟尿嘧啶)、鉑絡(luò)合物(如卡鉑)、蒽環(huán)素類(如阿霉素)、鬼臼樹脂類衍生物(如鬼臼毒素)。
上述活性化合物可以任選地以它們的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或外消旋體的形式應(yīng)用，在酸或堿的情況中，可以任選地以它們的可藥用鹽或衍生物的形式應(yīng)用。活性化合物在本發(fā)明制劑中的最佳含量取決于具體的活性化合物。然而，通常氣溶膠制劑優(yōu)選含有至少約0.0001和至多約5重量％，特別是約0.01至3重量％的活性化合物。
可優(yōu)選采用的活性化合物的實例是哮喘治療藥如擬β藥物、皮質(zhì)類固醇、抗膽鹼能劑和抗變態(tài)反應(yīng)藥如肥大細(xì)胞抑制劑。特別優(yōu)選含有沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松、布地奈德、環(huán)索奈德、格隆溴銨(glycopyrronium)、噻托溴銨(tiotropium)、色甘酸、奈多羅米、莫米松、西丹菲(sildenafil)、倍氯米松、左布特羅(1evalbuterol)或這些活性化合物的可藥用鹽或衍生物的氣溶膠制劑。
根據(jù)活性化合物和其它添加劑的性質(zhì)，本發(fā)明氣溶膠制劑可以以混懸液、乳液或溶液的形式存在。以已知方式，通過在加壓下將一氧化二氮引入液化的式Ⅰ氫氟烷烴中，并且加入藥學(xué)活性化合物，可以制備氣溶膠制劑。一氧化二氮和活性化合物基本上是以任何預(yù)定順序加入。然而，在混懸液制劑的情況中，通常優(yōu)選首先將一氧化二氮引入拋射劑中并且隨后加入微粉化活性化合物?；钚曰衔锏奈⒎刍梢砸砸阎绞竭M(jìn)行并且優(yōu)選微粉化獲得約0.5-6μm的粒度。如果氣溶膠制劑中另外加入二氧化碳，這可以在加壓下單獨或與一氧化二氮同時引入液化氫氟烷烴中。
本發(fā)明的拋射劑混合物和氣溶膠制劑可以含有一種或多種氫氟烷烴，并且，如果必要，可以含有其它拋射劑。然而，優(yōu)選它們不含有含氯氟烴。特別優(yōu)選的拋射劑混合物和氣溶膠制劑一般是除了，如果需要，可使用的化合物如水、低級烷烴、低級醇和低級醚作為共溶劑以外，僅含有一氧化二氮和一種或多種式Ⅰ的氫氟烷烴以及，根據(jù)需要，二氧化碳作為拋射劑的那些。適當(dāng)選擇一種或多種氫氟烷烴和二氧化碳的濃度，以使該氣溶膠容器中在20℃時可以建立約為3至10巴，特別優(yōu)選約3.5至6巴的內(nèi)壓。
本發(fā)明的氣溶膠制劑適用于混懸液、乳液和溶液制劑，并且它們可以含有常規(guī)添加劑如共溶劑、助滑劑或潤滑劑(例如甘油)和表面活性劑?；钚曰衔锖推渌赡芴砑觿┑募尤肟梢砸砸阎绞竭M(jìn)行。由于本發(fā)明提高了微粒部分并且同時降低在口咽中的沉積，與含F(xiàn)CKW計量給藥氣溶膠相比，可以明顯減少活性化合物的使用濃度。
共溶劑的應(yīng)用常常被提出，特別是在溶液制劑中，但偶爾在混懸液制劑中也適宜。
適用的共溶劑特別是水、低級醇、低級烷烴和低級醚，優(yōu)選水、具有1至3個碳原子的醇，具有3-6個碳原子的烷烴和具有2-4個碳原子的二烷基醚，例如水、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、甲醚、乙醚等。乙醚和特別是乙醇更為優(yōu)選。如果存在，共溶劑在本發(fā)明拋射劑混合物和氣溶膠制劑中的比例一般可以是約0.01至40重量％，特別是約0.1至15重量％，基于混合物或制劑總量計。
一種或多種式Ⅰ的氫氟烷烴在本發(fā)明拋射劑混合物和氣溶膠制劑中的比例一般至少為約40重量％，優(yōu)選至少約64重量％和特別優(yōu)選至少約87重量％，基于混合物或制劑總量計。然而在藥用氣溶膠制劑的情況中，氫氟烷烴與活性化合物、表面活性劑和其它可能添加劑的含量的比例也可以較低，并且可以例如是至少約30重量％。
表面活性劑的應(yīng)用常常被提出，特別是在混懸液制劑的情況中，但也可適用于溶液制劑，例如閥門潤滑。原則上，所有常規(guī)表面活性劑均適用，例如油酸、卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯、鯨蠟基氯化吡啶鎓、苯扎氯銨、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧化乙烯(10)硬脂基醚、聚氧化乙烯(2)油基醚、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯嵌段共聚物、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等。通常，優(yōu)選油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂。如果存在，表面活性劑的比例可以優(yōu)選約0.0001至1重量％，特另優(yōu)選約0.001至0.1重量％，基于制劑總量計。然而，本發(fā)明的氣溶膠制劑也可以基本上不含有表面活性劑，即含有少于0.0001重量％的表面活性劑。
此外，如果必要，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有緩沖物質(zhì)或穩(wěn)定劑，例如檸檬酸、抗壞血酸、EDTA鈉、維生素E、N-乙酰基半胱氨酸等。通常，如果存在，此類物質(zhì)的用量不超過約1重量％，例如約0.0001至1重量％，基于制劑總量計。
以已知方式利用攪拌器和勻漿器可以制備本發(fā)明的氣溶膠制劑?？梢圆捎靡阎椒ㄟM(jìn)行填充，例如冷卻或加壓填充技術(shù)或這些技術(shù)的改進(jìn)方法。適用的容器例如是由玻璃、塑料或鋁制成的耐壓容器，它們可以安裝有計量給藥閥門，如10-140μl的閥門，并且可以市售購得，也可以是吸氣引發(fā)口咽管接合器。
在氣溶膠制劑的制備中，本發(fā)明的拋射劑混合物可提供多種優(yōu)越性，例如使活性化合物更好地濕潤，改進(jìn)混懸液制劑的懸浮和保藏性質(zhì)，提高劑量精確度，降低共溶劑的用量或廣泛避免了高含量共溶劑的缺點。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明拋射劑混合物作為氣溶膠拋射劑的應(yīng)用，優(yōu)選應(yīng)用于藥用氣溶膠和特別是經(jīng)鼻或吸入氣溶膠(它適宜具有約0.5至40μm，特別是約0.5至6μm的空氣動力學(xué)粒徑或液滴直徑)，并且可應(yīng)用于安裝有閥門和接合器的適合藥物活性化合物霧化或吸入的耐壓容器。
應(yīng)用本發(fā)明的拋射劑體系，可以制備例如布地奈德計量給藥氣溶膠，這種氣溶膠與含有FCKW的市售產(chǎn)品(Pulmicort,Astra,Sweden)相比具有更優(yōu)越的劑量精確度和幾乎翻番了的FPF。此外，在口咽管中的沉積約減少一半，同時“樣本導(dǎo)入端口”(人工口咽)中沉積由約50％減少至20％。本發(fā)明的制劑可以使制備的計量給藥氣溶膠在多個方面更加優(yōu)越，如可呼吸劑量實際上可加倍并且減少樣本導(dǎo)入端口中不利的口咽體外沉積，如可以通過倍氯米松二丙酸鹽、布地奈德和色苷酸二鈉的例子所示。因此可預(yù)見，譬如在布地奈德的情況中，利用半數(shù)劑量可以獲得與市售產(chǎn)品Pulmicort相同的治療效果。
本發(fā)明進(jìn)一步通過下列實施例舉例說明。各個情況中活性化合物混懸液的均化是利用轉(zhuǎn)鼓-定子勻漿器(Kinematika)進(jìn)行。
實施例1將100g微粉化的色苷酸二鈉稱量在一個壓力加料容器中。將該加料容器密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將8.5kg的HFA 227預(yù)先用3重量％乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5巴(20℃)，將其在攪拌下加入前者壓力加料容器。均化后，通過加壓填充技術(shù)的方式，將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的鋁制容器中。
實施例2將2g微粉化的異丙阿托品稱量在一個壓力加料容器中。將該加料容器密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將6.0kg的HFA 227和HFA134a的混合物(重量比80∶20)預(yù)先充入一氧化二氮氣體，并且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其加入前者壓力加料容器。均化該混合物后，通過加壓填充技術(shù)的方式，將所得混懸液分配在帶有計量給藥閥門的容器中。
實施例3將5g微粉化的格隆溴銨稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將10kg的HFA 227預(yù)先用1重量％乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.25巴(20℃)，將其加入前者壓力加料容器。均化該混合物后，通過加壓填充技術(shù)的方式，將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的耐壓玻璃容器中。
實施例4將0.6g微粉化的富馬酸福莫特羅和20g微粉化的格隆溴銨稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將6.5kg的HFA 227和HFA 134a的拋射劑混合物(重量比70∶30)預(yù)先用2重量％乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其在攪拌下加入前者壓力加料容器。均化后，通過加壓填充技術(shù)的方式將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的鋁制容器中。
實施例5將120g二丙酸倍氯米松稱量在一個加料容器中并且令其溶解在6kg乙醇中，該乙醇中預(yù)先溶解有10g油酸。在各個情況中，將1g的此溶液分配在鋁制容器中，隨后用計量給藥閥門密封。在一個壓力加料容器中，向HFA 227中充入一氧化二氮氣體且將20℃的壓力調(diào)節(jié)為5.5巴。在各個情況中，加壓下將11g的上述混合物填充到每個容器中，隨后在超聲浴中處理后者。
實施例6將10g微粉化的硫酸左布特羅(levalbuterol)稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將13kg的HFA227。預(yù)先用650g乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.25巴(20℃)，將其加入前一壓力加料容器。均化該混合物后，通過加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的耐壓玻璃容器中。
實施例7將120g氟替卡松稱量在一個加料容器中并且令其溶解在6kg乙醇中，該乙醇中預(yù)先溶解有10g油酸。在各個情況中，將1.2g的此溶液分配在鋁制容器中，隨后用計量給藥閥門密封。在一個壓力加料容器中，HFA 134a中充入一氧化二氮氣體且將20℃的壓力調(diào)節(jié)為5.5巴。在各個情況中，加壓下將12g的上述混合物填充到每個容器中，隨后在超聲浴中處理后者。
實施例8將3.0g微粉化的布地奈德稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將0.85kg HFA 134a和0.85kg HFA227的混合物預(yù)先充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其加入前一壓力加料容器。均化此混合物后，通過加壓填充技術(shù)的方式將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的鋁制容器中。
實施例9將3.0g微粉化的丙酸氟替卡松和0.15g微粉化的富馬酸福莫特羅稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將0.5kg HFA 134a和1.5kg HFA 227的混合物預(yù)先用2重量％乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其加入前一壓力加料容器。均化此混合物后，將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的耐壓容器中。
實施例10將5g微粉化的沙美特羅xinafoate和2g微粉化的格隆溴銨稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將70kg HFA 227預(yù)先用2重量％乙醇處理，并且充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其在攪拌下加入前一壓力加料容器。均化后，將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的耐壓容器中。
實施例11將10g西丹菲(sildenafil)和0.1g δ-生育酚稱量在一個加料容器中并且令其溶解在100g乙醇中，該乙醇中預(yù)先溶解有0.1g卵磷脂。在各個情況中將1g的此溶液分配在耐壓容器中，隨后用計量給藥閥門密封。在一個壓力加料容器中，向HFA 134a中充入一氧化二氮氣體且將20℃的壓力調(diào)節(jié)為6.5巴。在各個情況中，加壓下將7g的上述混合物填充到每個容器中，隨后在超聲浴中處理后者。
實施例12將120g二丙酸倍氯米松稱量在一個加料容器中并且令其溶解在6kg乙醇中，該乙醇中預(yù)先溶解有120g甘油。在各個情況中將1g的此溶液分配在鋁制容器中，隨后用計量給藥閥門密封。在一個壓力加料容器中，HFA 227中充入一氧化二氮氣體且將20℃的壓力調(diào)節(jié)為5.5巴。在各個情況中，加壓下將11g的上述混合物填充到每個容器中，隨后在超聲浴中處理后者。
實施例13將10g西丹菲(sildenafil)和0.1g δ-生育酚稱量在一個加料容器中并且令其溶解在100g乙醇中，該乙醇中預(yù)先溶解有1g甘油。在各個情況中，將1g的此溶液分配在耐壓容器中，隨后用計量給藥閥門密封。在一個壓力加料容器中，HFA 227中充入一氧化二氮氣體且將20℃的壓力調(diào)節(jié)為6巴。在各個情況中，加壓下將6g的上述混合物填充到每個容器中，隨后在超聲浴中處理后者。
實施例14將1.6g微粉化的布地奈德稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將20g丙二醇、30g乙醇和950g HFA227的混合物預(yù)先充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為5.5巴(20℃)，將其加入前一壓力加料容器。均化此混合物后，通過加壓填充技術(shù)的方式將所得混懸液分配在用計量給藥閥門密封的鋁制容器中。
實施例15將1.6g微粉化的布地奈德稱量在一個壓力加料容器中。將其密封和抽空后，在另一壓力加料容器中將50g甘油、150g乙醇和800g HFA134a的混合物預(yù)先充入一氧化二氮氣體且將壓力調(diào)節(jié)為6.5巴(20℃)，將其加入前一壓力加料容器。均化此混合物后，通過加壓填充技術(shù)的方式將所得溶液分配在用計量給藥閥門密封的鋁制容器中。
權(quán)利要求
1．一種氣溶膠用加壓液化拋射劑混合物，它含有一氧化二氮和通式(Ⅰ)的氫氟烷烴CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù),y和z分別是≥1的整數(shù)，并且y+z=2x+2。
2．如權(quán)利要求1所述的拋射劑混合物，其特征在于，含有至少40重量％的式Ⅰ氫氟烷烴。
3．如權(quán)利要求1或2所述的拋射劑混合物，其特征在于，含有至少64重量％，優(yōu)選至少87重量％的式Ⅰ氫氟烷烴。
4．如權(quán)利要求1-3中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，所述的式Ⅰ氫氟烷烴包括1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或它們的混合物。
5．如權(quán)利要求1-4中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，在20℃下具有3至10巴，優(yōu)選3.5至6巴的壓力。
6．如權(quán)利要求1-5中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，另外含有二氧化碳。
7．如權(quán)利要求1-6中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，一氧化二氮的含量至少是0.0001重量％，優(yōu)選至少0.01重量％。
8．如權(quán)利要求1-7中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，一氧化二氮的含量或一氧化二氮與二氧化碳的含量之和是0.0001至10重量％，優(yōu)選0.01至6重量％。
9．如權(quán)利要求1-8中任一項所述的拋射劑混合物，其特征在于，另外含有0.01至40重量％，優(yōu)選0.1至15重量％的共溶劑。
10．如權(quán)利要求9所述的拋射劑混合物，其特征在于，它含有水、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、甲醚或乙醚作為共溶劑。
11．一種藥用氣溶膠制劑，它含有有效量的藥學(xué)活性化合物和加壓液化拋射劑混合物，該拋射劑混合物含有一氧化二氮和通式(Ⅰ)的氫氟烷烴CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù),y和z分別是≥1的整數(shù)，并且y+z=2x+2。
12．如權(quán)利要求11所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有至少30重量％，優(yōu)選至少40重量％的式Ⅰ氫氟烷烴。
13．如權(quán)利要求11或12所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有至少64重量％，優(yōu)選至少87重量％的式Ⅰ氫氟烷烴。
14．如權(quán)利要求11-13中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，所述式Ⅰ氫氟烷烴包括1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或它們的混合物。
15．如權(quán)利要求11-14中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，在20℃下具有3至10巴，優(yōu)選3.5至6巴的壓力。
16．如權(quán)利要求11-15中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，另外含有二氧化碳。
17．如權(quán)利要求11-16中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，一氧化二氮的含量至少是0.0001重量％，優(yōu)選至少0.01重量％。
18．如權(quán)利要求11-17中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，一氧化二氮的含量或一氧化二氮與二氧化碳的含量之和為0.0001至10重量％，優(yōu)選0.01至6重量％。
19．如權(quán)利要求11-18中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，另外含有0.01至40重量％，優(yōu)選0.1至15重量％的共溶劑。
20．如權(quán)利要求19所述的氣溶膠制劑，其特征在于，它含有水、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、甲醚或乙醚作為共溶劑。
21．如權(quán)利要求11-20中任一項所述氣溶膠制劑，其特征在于，它含有表面活性劑，優(yōu)選油酸、卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯、鯨蠟基氯化吡啶鎓、苯扎氯銨、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧化乙烯(10)硬脂基醚、聚氧化乙烯(2)油基醚、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯嵌段共聚物、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯/乙二胺嵌段共聚物或乙氧基化蓖麻油。
22．如權(quán)利要求11-21中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有0.0001至1重量％，優(yōu)選0.01至0.1重量％的表面活性劑。
23．如權(quán)利要求11-21中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，它基本上不含有表面活性劑。
24．如權(quán)利要求11-23中任一項所述的氣溶膠制劑，其特征在于，它含有沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松、布地奈德、環(huán)索奈德、格隆溴銨、噻托溴銨、色甘酸、奈多羅米、莫米松、西丹菲、倍氯米松、左布特羅或它們的可藥用鹽或衍生物。
25．一種制備權(quán)利要求11-24所述藥用氣溶膠制劑的方法，其特征在于，在加壓下將一氧化二氮引入液化的通式(Ⅰ)氫氟烷烴中CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù)，y和z分別是≥1的整數(shù)，并且y+z=2x+2。并且加入藥學(xué)活性化合物。
26．權(quán)利要求1-10所述的加壓液化拋射劑混合物作為氣溶膠拋射劑的應(yīng)用。
27．如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中用作藥用氣溶膠的拋射劑，特別是用于經(jīng)鼻-和吸入氣溶膠的拋射劑。
28．權(quán)利要求1-10所述的加壓液化拋射劑混合物的應(yīng)用，用于在帶有計量給藥閥門和適當(dāng)接合器的耐壓容器中將藥學(xué)活性化合物霧化或吸入。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氣溶膠用的加壓液化拋射劑混合物,其中含有一氧化二氮和具有1－3個碳原子的氫氟烷烴,特別是1,1,1,2－四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3－七氟丙烷,該混合物能夠改善藥學(xué)活性化合物的濕潤性質(zhì),由此利用氫氟烷烴克服懸浮液或溶液氣溶膠中存在的制劑問題,并且獲得改進(jìn)了的藥用氣溶膠制劑。借助于一氧化二氮,還可以通過置換氫氟烷烴中的氧來影響壓力和特別是粒度分布,從而提高氧化敏感活性化合物的保藏穩(wěn)定性。如果需要,拋射劑混合物可以另外含有二氧化碳。
文檔編號A61K31/137GK1312706SQ99809683
公開日2001年9月12日 申請日期1999年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月24日
發(fā)明者M·凱勒爾, K·赫佐戈, R·穆勒－瓦爾茲, H·克勞斯 申請人:杰格研究股份公司