專利名稱：刺五加滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有益氣健脾，補腎安神作用，用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的藥物組合物，特別涉及以刺五加浸膏為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
根據(jù)部頒藥品標準WS3-B-2912-98中給出的制備方法制備而成的刺五加顆粒，是一種具有益氣健脾，補腎安神作用，用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的口服片劑，經(jīng)多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。
以下是藥品標準WS3-B-2912-98中給出的處方、工藝及簡要說明本品位刺五加浸膏制成的顆粒。
制法取刺五加浸膏50g，加稀醇適量，溶解；另取糊精40g及蔗糖粉適量混勻，攙入上述稀醇溶液，充分攪勻，共制成1000g，制粒，干燥，即得。
功能主治益氣健脾，補腎安神。用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢。
據(jù)近年來的研究表明，刺五加還對癌細胞有抑制作用刺五加在祖國醫(yī)藥學中的應用已有悠久的歷史，近年來的研究證明刺五加和人參具有相似的藥理作用和臨床療效，可增加機體的免疫功能，提高機體對各種有害刺激非特異性的抵抗力和抗癌作用，且本身幾乎無毒性，長期用藥不會出現(xiàn)不良反應等。最近我們通過刺五加干預實驗性肝癌發(fā)病過程的研究，發(fā)現(xiàn)刺五加多糖有延緩、減輕肝癌發(fā)病的作用。
1.張文智，張乃哲，陳秀鑒.刺五加多糖和GST對實驗性肝癌影響的病理學研究.腫瘤防治研究1997年第24卷第2期第78頁；2.張乃哲，張敬一，趙會軍，付琳杰，張文智.刺五加抗癌作用的實驗研究.癌變·畸變·突變2000年4月第12卷第2期第98頁。
由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過效應，也避免了某些藥物對胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。
然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關設備也還未達到標準化的程度，利用現(xiàn)有技術制備滴丸時，產(chǎn)品質(zhì)量受藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標與國家藥品標準中所規(guī)定的有關滴丸制劑的質(zhì)量指標相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴重影響著用藥量的準確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實用性也隨之降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種完全能夠滿足國家藥品標準中所規(guī)定的有關滴丸制劑的質(zhì)量指標，同時也具備生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的刺五加滴丸。本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，以含有刺五加活性藥物成分的刺五加浸膏為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸[制備方法]1.原料刺五加浸膏2.基質(zhì)基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；更為實用的比例刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；4.按照配方所給出的比例，準確稱取刺五加浸膏和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有刺五加浸膏和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機，如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有刺五加浸膏和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
注1所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
注2所述的刺五加浸膏可使用工廠出產(chǎn)的成品刺五加浸膏。
根據(jù)部頒藥品標準WS3-B-2912-98中給出的制備方法制備而成的刺五加顆粒，是一種具有益氣健脾，補腎安神作用，用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的口服片劑，經(jīng)多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。然而，由于滴丸的制備工藝尚不很成熟，其相關設備也還未達到標準化的程度，因此，利用現(xiàn)有技術制備滴丸時，產(chǎn)品質(zhì)量受藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度等因素影響，圓整率、丸重差異等指標與國家藥品標準中所規(guī)定的有關滴丸制劑的質(zhì)量指標相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴重影響著用藥量的準確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率降低，增加了生產(chǎn)成本，從而也間接的增加了患者的用藥成本，因而使得其實用性也隨之降低。
本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸與刺五加顆粒相比具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與刺五加浸膏一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3.本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，把雷公藤多甙與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。制備滴丸的生產(chǎn)成本較通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
5.本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，圓整率、丸重差異等質(zhì)量指標完全能夠符合國家藥品標準中所規(guī)定的有關滴丸制劑的質(zhì)量指標，具有更充分的生產(chǎn)實用性。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述刺五加滴丸的制備方法作進一步說明。
1.原料刺五加浸膏2.單一基質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等；3.組合基質(zhì)以g或kg為單位，按重量份計，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精、吐溫等載體進行組合試驗；3.1兩種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫，與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.2三種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.3四種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一種或兩種以上的混合物；4.刺五加浸膏與基質(zhì)的配比(以g或kg為單位，按重量份計)刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；5.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的刺五加滴丸。
實驗一 單一基質(zhì)的試驗為了觀察刺五加浸膏與不同基質(zhì)配合所制得的刺五加滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將刺五加浸膏分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲2膠等基質(zhì)相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到3組刺五加浸膏與不同基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表1～表3。
實驗二 兩種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察刺五加浸膏與兩種不同基質(zhì)配合所制得的刺五加滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環(huán)糊精(β環(huán)糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫，分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將刺五加浸膏與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到3組刺五加浸膏與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表4～表6。
實驗三 三種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察刺五加浸膏與三種不同基質(zhì)配合所制得的刺五加滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將刺五加浸膏與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到3組刺五加浸膏與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表7～表9。
實驗四 四種不同基質(zhì)的組合試驗為了觀察刺五加浸膏與四種不同基質(zhì)配合所制得的刺五加滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將刺五加浸膏與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到3組刺五加浸膏與不同組合基質(zhì)的實驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見表10～表12。
表1 刺五加浸膏與單一基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1)

表2 刺五加浸膏與單一基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 刺五加浸膏與單一基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 刺五加浸膏與兩種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1)

表5 刺五加浸膏與兩種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶3)

表6 刺五加浸膏與兩種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶9)

表7 刺五加浸膏與三種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1)

表8 刺五加浸膏與三種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶3)

表9 刺五加浸膏與三種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶9)

表10 刺五加浸膏與四種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1)

表11 刺五加浸膏與四種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶3)

表12 刺五加浸膏與四種基質(zhì)的組合實驗(刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當刺五加浸膏與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當刺五加浸膏與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態(tài)。
3.當刺五加浸膏與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等提高已不明顯。
4.復合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的藥物組合物刺五加滴丸，以含有刺五加活性藥物成分的刺五加浸膏為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1所述基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.2以g或kg為單位，剌五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的刺五加滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯或羧甲基淀粉鈉或β環(huán)糊精或吐溫與聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶1～1∶10。
3.如權利要求1所述的刺五加滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯、β環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如權利要求1所述的刺五加滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是S40酯、β環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉、吐溫和聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如權利要求1或2或3或4所述的任何一種刺五加滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
6.如權利要求2或3或4所述的組合基質(zhì)，其特征在于所述的聚乙二醇選自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物。
7.一種用于權利要求1所述刺五加滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構(gòu)成7.1原料刺五加浸膏7.2基質(zhì)基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；7.3配比以g或kg為單位，按重量份計，刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；更為實用的比例刺五加浸膏∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；7.4按照配方所給出的比例，準確稱取刺五加浸膏和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有刺五加浸膏和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.5調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有刺五加浸膏和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
8.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有益氣健脾，補腎安神作用，用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等病癥治療的藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于上述病癥治療的口服藥物制劑之不足，提供一種完全能夠滿足國家藥品標準中所規(guī)定的有關滴丸制劑的質(zhì)量指標，同時也具備生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的刺五加滴丸。本發(fā)明所涉及的刺五加滴丸，以含有刺五加活性藥物成分的刺五加浸膏為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P1/14GK1733033SQ20051009370
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月29日 優(yōu)先權日2005年8月29日
發(fā)明者曲韻智, 張寶文 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司