專利名稱：一種消癌平組合物，滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種消癌平組合物，滴丸及其制備方法。
背景技術：
烏骨藤，又名通光藤、通光散等，是羅摩科植物通關藤的藤莖。收載于中國藥典1977版。產(chǎn)于云南、廣東、貴州、廣西、四川等地。已批準的消癌平產(chǎn)品包括糖漿、片劑、注射液等，臨床用于治療食道癌、胃癌、肺癌、肝癌等惡性腫瘤，取得了較好的療效。滴丸劑是指采用滴制法將固體或液體藥物與基質加熱熔化制備成固體分散體后，滴入到與基質不相溶的冷凝液中收縮冷凝而成的丸劑。滴丸劑可分為速效高效型、緩控釋型、腸溶型、外用型硬膠囊、脂質體和包衣滴丸等，制備成滴丸后還可以壓片、制成栓劑等，應用范圍廣泛，可供口服、外用、局部給藥和黏膜給藥，與傳統(tǒng)的片劑相比，具有表面積大、溶出速率快、生物利用度高、胃腸刺激作用小等優(yōu)點。 消癌平滴丸是一種已知的產(chǎn)品，國內的眾多廠家為此申請了數(shù)個專利。ZL20051003262 3. 8公開了一種消癌平制劑，包括滴丸、分散片或軟膠囊。其中滴丸是使用消癌平提取物的干膏粉和聚乙二醇6000制備的。ZL200510031640. X公開了一種烏骨藤的消癌平軟膠囊或滴丸，包括用水提取烏骨藤后制成稠膏，然后加入PEG400、植物油、芳香烴酯類等后制成滴丸或軟膠囊。ZL2005100008618. 3公開了一種消癌平滴丸，包括用水提取烏骨藤后制成稠膏，然后加入聚乙二醇等等制備成滴丸。ZL200810189036. 3公開了一種消癌平滴丸，包含烏骨藤提取物和分子量大于1000的聚乙二醇或泊洛沙姆。然而，本發(fā)明人在生產(chǎn)實踐中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的這些制劑存在著有效成分含量不高，滴丸生物利用度低的缺點，這些缺點限制了藥物的有效性，不利于患者使用。本發(fā)明人經(jīng)過精心的研究，制備出了更好的滴丸，其有效成分含量和生物利用度都有明顯提高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了提供一種給藥方便、療效穩(wěn)定、生物利用度高的消癌平滴丸制劑。本發(fā)明的第一個方面，提供一種消癌平組合物，其為滴丸制劑，由活性成分、基質和其他輔料制成，其中活性成分占總重量的I % -40%，滴丸基質占總重量的60% -95%，其中活性成分與滴丸基質的重量比為1:1 -1 :10，更優(yōu)選1:2-1 6 ;其他輔料的量為I % _5%，其他輔料包括第一輔料和第二輔料。其中基質選自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆中的一種或幾種；第一輔料為月桂硫酸鈉或聚乙烯吡咯烷酮；第二輔料為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其中第一輔料與第二輔料之間的比例為10 1-1 :10，更優(yōu)選5 :1-1 :5，最優(yōu)選1:1-1 :5。其中活性成分為烏骨藤的提取物。我們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的消癌平滴丸或軟膠囊中烏骨藤的提取采用的都是水提法，包括將烏骨藤浸泡后用水煎煮3次，合并煎液后經(jīng)過處理得到干粉或稠膏，以此作為活性成分。然而，經(jīng)過研究，我們發(fā)現(xiàn)，這種傳統(tǒng)方法所得到的物質成分復雜，包含雜質過多，有效成分含量不高，既影響藥效的發(fā)揮，又使患者需要服用較大劑量，導致應用不便。經(jīng)過長期研究，我們發(fā)現(xiàn)了新的提取方法，不僅簡單易控，而且提取后藥物成分較純，可以減小劑量給藥，極大地方便了患者使用。因此，在本發(fā)明的第一個方面，提供消癌平滴丸中活性成份的提取方法，包括將所述藥材經(jīng)超聲處理，其具體步驟為，取烏骨藤藥材，粉碎，加入10-15倍量的水浸泡8-15小時，然后在250W，220-280 Hz下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5_8倍量的水浸泡1-2小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5-8倍量的水浸泡O. 5-1. 5小時，在250W，220-280Hz下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可。所述方法雖然僅是在現(xiàn)有方法基礎上加入超聲處理過程，然而其對于活性成分含量的改善非常顯著(參見下文實施例)，因此效果是出人意料的。而現(xiàn)有技術中提供的柱色譜等等繁瑣方法，大大提高了生產(chǎn)成本，難以用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，同時對活性成分含 量的改善從性價比考慮是得不償失的，沒有顯著的經(jīng)濟效益，大大提高了患者的使用成本。而本發(fā)明的方法既提高了藥物療效，又能保證經(jīng)濟效益，是一種簡單易行、方便實用的好方法。在另一個方面，本發(fā)明提供制備所述滴丸的方法，包括將基質加熱至熔融狀態(tài)；將活性成份、第一輔料和第二輔料加入到上述基質中，攪拌均勻后，加入到滴丸機中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷卻液，干燥，制得消癌平滴丸。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術中制備的消癌平滴丸，其溶出度較差，生物利用度不高。本發(fā)明人意圖通過加入輔助物質來克服這一缺陷。但是我們發(fā)現(xiàn)，單獨加入一種物質或者任意組合若干種物質并不能明顯改善溶出度，在如實施例5所述的類似溶出度試驗中，這種溶出度的改善(第15分鐘時基本仍未70%左右)與現(xiàn)有技術的其他滴丸相比，特別是對于前15分鐘的溶出度而言，幾乎是微不足道的，沒有任何實際意義。為此，我們繼續(xù)深入研究，經(jīng)過無數(shù)次的篩選和組合，意外地發(fā)現(xiàn)，當選用兩組輔料的組合即第一輔料為月桂硫酸鈉或聚乙烯吡咯烷酮；第二輔料為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉時，如實施例5所示，滴丸的溶出度有了顯著的改善；同時，滴丸成型、藥物穩(wěn)定性等各項指標也保持良好。最后，本發(fā)明提供所述消癌平組合物及其滴丸制劑在用于治療食道癌、胃癌、肺癌、大腸癌、宮頸癌、白血病中的應用。本發(fā)明的滴丸制劑可明顯提高消癌平的生物利用度，使消癌平形成微細晶粒分散在滴丸基質中，形成固體分散體，提高了藥物的溶解速度，消除了藥物的聚集與附聚，在胃腸道中能迅速分散，利于吸收。消癌平滴丸與普通制劑如片劑相比，具有起效迅速、服用方便等顯著的特點；與消癌平糖漿相比，具有攜帶方便的優(yōu)點；與現(xiàn)有技術的滴丸相比，還具有有效成分含量高、溶出迅速的優(yōu)點，為患者提供了一種給藥方便、便于吞服、生物利用度高的制劑。本發(fā)明的活性成分提取方法和滴丸制備方法簡單可控，經(jīng)濟易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式 實施例1:制劑
提取取烏骨藤藥材I kg，粉碎，加入10千克的水浸泡10小時，然后在250W，220-280Hz下超聲處理50分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入6 kg的水浸泡1. 5小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理40分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5 kg的水浸泡I小時，在250W，220-280HZ下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即為消癌平提取物。組成
消癌平提取物30 g
聚乙二醇100065g
月桂硫酸鈉2. 5g 羧甲基淀粉鈉2. 5g
制備成1000丸
滴丸制備按各自量，將聚乙二醇1000加熱至熔融狀態(tài)；將消癌平提取物、月桂硫酸鈉和羧甲基淀粉鈉加入到上述基質中，攪拌均勻后，加入到滴丸機中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷卻液，干燥，制得消癌平滴丸。
實施例2 :制劑
提取取烏骨藤藥材I kg，粉碎，加入15千克的水浸泡12小時，然后在250W，220-280Hz下超聲處理60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入8 kg的水浸泡2小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入6 kg的水浸泡I小時，在250W，220-280HZ下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即為消癌平提取物。組成
消癌平提取物20 g
聚乙二醇400065 g
月桂硫酸鈉4. 5 g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10. 5g
制備成1000丸
滴丸制備除成分不同外，與實施例1相同。
實施例3 :制劑
提取取烏骨藤藥材I kg，粉碎，加入12千克的水浸泡15小時，然后在250W，220-280Hz下超聲處理40分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5 kg的水浸泡1. 5小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入6 kg的水浸泡I小時，在250W，220-280HZ下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即為消癌平提取物。組成
消癌平提取物20 g
泊洛沙姆60 g
聚乙烯吡咯烷酮6 g
羧甲基淀粉鈉14 g制備成1000丸
滴丸制備除成分不同外，與實施例1相同。實施例4 :制劑
提取取烏骨藤藥材I kg，粉碎，加入10千克的水浸泡15小時，然后在250W，220-280Hz下超聲處理40分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入6 kg的水浸泡2小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理40分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入6 kg的水浸泡I小時，在250W，220-280HZ下超聲處理30分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可，即為消癌平提取物。組成
消癌平提取物15 g
聚乙二醇400075 g
聚乙烯吡咯烷酮2 g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8 g
制備成1000丸
滴丸制備除成分不同外，與實施例1相同。實施例5活性成分含量的比較
由于消癌平含有多種抗癌成分，本實施例僅以最具代表性的綠原酸含量為例，說明本發(fā)明滴丸的優(yōu)點。以本發(fā)明的提取方法(實施例2)和上述現(xiàn)有技術專利的提取方法(它們?yōu)橥惶崛》椒?為例，證明本發(fā)明提取物的優(yōu)點。將所得稠膏液經(jīng)濃縮，干燥，得提取物干膏粉。以綠原酸為測定項，測定其含量，比較這兩種方法所提取的活性物質。儀器美國Waters600高效液相色譜儀,配有Waters600泵；Waters2487紫外檢測器；Millennium32色譜工作站，UV-2550紫外可見分光光度計。SB -3200DT超聲波清洗器，BT- 25S型電了天平；綠原酸對照品(批號234457-201108，中國藥品生物制品檢定所)，乙腈為色譜純，水為重蒸懼水，其余試劑均為分析純。檢測波長的選擇采用UV-550紫外-可見分光光度計，對綠原酸對照品溶液在200-400 nn波長范圍內進行掃描，結果在327 nm波長處有最大吸收，因此，選定327 nm為檢測波長。色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗色譜柱為Kro-masilODS (5 μ m, 46mm x250 mm);流動相乙睛-O. 4%磷酸(10 90);檢測波長327nm ;流速1 mL/min ;柱溫室溫。在此色譜條件下，樣品中綠原酸色譜峰與其它色譜峰分離度好，理論塔板數(shù)以按綠原酸峰計算不低于 5000。供試品溶液的制備取上述烏骨藤干膏粉，過40目篩，精密稱取O. 5 g置錐形瓶中，精密加入50%甲醇20 mL密塞，稱定重量，超聲提取30 min，放冷，稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。經(jīng)精密度試驗、重復性試驗、穩(wěn)定性試驗、回收性試驗等均證明本法表現(xiàn)良好。含量測定將所述供試品和對照品按照上述制備方法制成供試液，按照所述的色譜條件測定它們的藥材峰面積，計算，結果如下(為分別測定3次的平均值)
權利要求
1.一種消癌平組合物，其為滴丸制劑，由活性成分、基質和其他輔料制成，其中活性成分占總重量的I % 40%，滴丸基質占總重量的60% 95%，其他輔料的量為1% -5%，其中活性成分與滴丸基質的重量比為1:1 -1 :10，更優(yōu)選1:2-1 6 ;其他輔料包括第一輔料和第二輔料。
2.權利要求1的組合物，其中所述基質選自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆中的一種或幾種。
3.權利要求1-2的組合物，其中所述第一輔料為月桂硫酸鈉或聚乙烯吡咯烷酮；所述第二輔料為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其中第一輔料與第二輔料之間的比例為10:1-1 10o
4.權利要求3的組合物，其中第一輔料與第二輔料之間的比例為5:1-1 :5。
5.權利要求4的組合物，其中第一輔料與第二輔料之間的比例為1:1-1 :5。
6.權利要求1-5的組合物，其中所述活性成分為烏骨藤的提取物。
7.權利要求1-6的組合物，其中所述活性成分的提取方法，包括將所述藥材經(jīng)超聲處理，其具體步驟為，取烏骨藤藥材，粉碎，加入10-15倍量的水浸泡8-15小時，然后在250W，220-280 Hz下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5_8倍量的水浸泡1_2小時，在250W，220-280 Hz下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，殘渣加入5_8倍量的水浸泡O. 5-1. 5小時，在250W，220-280HZ下超聲處理30-60分鐘，過濾，濾液濃縮至稠膏，合并三次稠膏液，即可。
8.制備權利要求1-7的組合物的方法，包括將基質加熱至熔融狀態(tài)；將活性成份、第一輔料和第二輔料加入到上述基質中，攪拌均勻后，加入到滴丸機中，滴制成丸，擦去滴丸表面的冷卻液，干燥，制得消癌平滴丸。
9.權利要求1-7的組合物及其滴丸制劑在用于治療食道癌、胃癌、肺癌、大腸癌、宮頸癌、白血病中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種給藥方便、療效穩(wěn)定、生物利用度高的消癌平組合物及其滴丸制劑，由活性成分、基質和其他輔料制成。由于對提取方法和加入物質進行了改善，顯著提高了藥效和生物利用度，可以有效用于癌癥的臨床治療。
文檔編號A61K9/20GK103006722SQ20131000183
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月5日 優(yōu)先權日2013年1月5日
發(fā)明者寧輝 申請人:寧輝