專利名稱：鈣拮抗劑西尼地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備。具體涉及二氫吡啶類鈣拮抗劑西尼地平的 制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，飲食的結(jié)構(gòu)的改 變，心血管疾病已成為影響廣大人民群眾身體健康和阻礙經(jīng)濟(jì)發(fā)展的 主要疾病之一，給社會、家庭帶來了很大的壓力和負(fù)擔(dān)。據(jù)有關(guān)部門
統(tǒng)計(jì)，高血壓在中國人口的患病率高達(dá)12%，且有逐步增高的趨勢。 高血壓如不加以控制，可能造成中風(fēng)、心肌梗塞等嚴(yán)重的繼發(fā)性病癥， 使患者致殘、致死?？傊?，高血壓已成為威脅人類壽命的主要病種之 一。因此開發(fā)高血壓藥具有廣闊的市場前景，以及巨大的社會效益和 經(jīng)濟(jì)效益。
西尼地平(化學(xué)名(±)-2,6-二甲基-4- (3—硝基苯基)一1， 4 二氫吡啶一二羧酸一2—甲氧乙基(E) —3苯基—2丙烯基雙酯)是 一種兼具L型和N型鈣通道阻滯作用的新型鈣拮抗劑，1995年首次 獲準(zhǔn)上市用于治療高血壓。適應(yīng)癥為原發(fā)性高血壓、嚴(yán)重高血壓和伴 有腎損害的高血壓。成人每天早餐后口服l次，劑量為5mg 10mg。 根據(jù)年齡和癥狀，劑量可有所增減。在不敏感情況下，劑量可增至 20mg。平均有效率達(dá)90%以上。副作用主要為頭暈、頭痛、外周浮 腫、面紅、皮疹和牙齦增生等二氫吡啶類鈣拮抗劑的常見副作用，癥 狀一般較輕，發(fā)生率低于10%。
本品的特點(diǎn)為(l)除了和大多數(shù)鈣拮抗劑一樣作用于L型鈣通 道外，本品還能作用存在于交感神經(jīng)末梢的N型鈣通道，抑制交感 神經(jīng)的激活，從而產(chǎn)生獨(dú)有的臨床特點(diǎn)-不增加原發(fā)性高血壓病人的 心率并且能明顯減少病人的心胸比率。臨床有望用于預(yù)防交感神經(jīng)活性反增誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作。(2)具有較高的降壓綜合療效和抗動(dòng)脈 粥樣硬化效應(yīng)。本品降壓活性雖與硝苯地平、尼卡地平相似，但起效 慢，作用維持時(shí)間長，每日僅需服藥一次，不增加心率，對心肌抑制 較弱并且還有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用。這些綜合降壓效果均優(yōu)于硝苯地 平等傳統(tǒng)拮抗劑。臨床還表明，本品在降壓的同時(shí)，還能降低脂質(zhì)過 氧化酶和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)，并顯著增加超氧化歧化酶樣活性，清 除超氧自由基和抗氧作用，提示本品還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化性能。據(jù) 此意義，西尼地平是世界上第一個(gè)鈣拮抗長效抗高血壓藥物,同時(shí)自 其問世之日就是新一代的鈣通道拮抗劑。
西尼地平為典型的二氫吡啶類鈣拮抗劑，其合成方法可用 Hantzsch縮合法。文獻(xiàn)Drugs Fut.， 1996; 21 (3 ): 249-253和 Hypertension, 1999; 33: 1447-1452報(bào)道的方法以3-硝基苯甲醛為原 料，先與乙酰乙酸肉桂酯縮合制備2- (3-硝基亞芐基)乙酰乙酸肉桂 酯(2)，再與e-氨基巴豆酸2-甲氧乙酯(3)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得西尼 地平(1)，未報(bào)道收率。但是，該方法在制備過程中，很難獲得較純 的中間體2，而且，中間體2存在的雜質(zhì)如不經(jīng)分離直接與3反應(yīng)， 就會給反應(yīng)產(chǎn)物帶來復(fù)雜的副產(chǎn)品，對后處理有較高的要求， 一般都 必須用柱層析進(jìn)行分離，因而該方法很難進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一條適 合工業(yè)化生產(chǎn)的西尼地平制備方法。
本發(fā)明提供了一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法。
本發(fā)明的方法為在醇溶劑中用2- (3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4與P -氨基巴豆酸肉桂酯5進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到西尼地平1 粗品，重結(jié)晶后得西尼地平l。
本發(fā)明方法的反應(yīng)式"■^Nth 冊2
+ CH3C=CHCOOCH2CH=CH~(~^ CH3CH2OH
,COOCH2CH2OCH3
GH=C( ~t CH3OCH2CH2OOC\ zC00CH2CH。CH-
\C0CH3 e-氨基巴豆酸肉桂酯(5) 回流
CH廣、z 、CH3
2- (3-硝基亞芐基)乙酰 C13H15N02 217.27 西fe地平(1)
乙酸2-甲氧乙酯(4) C27H28N207 492.53
C14H15N06 293.28
所述環(huán)合反應(yīng)2- G-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4與3 -氨基巴豆酸肉桂酯5的摩爾比為1:1 1:1.8;醇為d C3的無水醇 無水甲醇、無水乙醇或無水異丙醇，含量99.5%-100%，用量為1.2 2.0摩爾比；反應(yīng)回流2 5小時(shí)。西尼地平1粗品可用上述醇重結(jié)晶。
化合物4為尼莫地平的中間體，生產(chǎn)廠家較多，可以通過市售得到。
本發(fā)明的另一目的是提供了中間體e-氨基巴豆酸肉桂酯5的制 備方法，該方'法為在醇溶劑中，攪拌條件下乙酰乙酸肉桂酯與氨氣反 應(yīng)制得。所述氨氣用量為1 5摩爾比，通氨溫度0 5°C，時(shí)間為2 5小時(shí)；醇為Q C3的無水醇無水甲醇、無水乙醇或無水正丙醇， 含量99.5%-100%，用量為1.0 2.5摩爾比；反應(yīng)溫度為0 5。C，保 溫5 8小時(shí)。
化合物5制備的反應(yīng)式
CH3COCH2COOCH2CH=CH~/~^ +亂
\=/ 0~5°C
乙酰乙酸肉桂酯 氨氣 C13H1403 218.26
H2
CH3C=CHCOOCH2CH=CH
e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
C13H15N02 217.27
本發(fā)明方法總收率(以乙酰乙酸肉桂酯計(jì))達(dá)48%以上，所得產(chǎn) 品西尼地平1的理化性質(zhì)與文獻(xiàn)完全一致。
本發(fā)明具有反應(yīng)周期短、后處理簡便、合成路線簡單、工藝條件 溫和等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
制備P-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(lOOg， 0.458mol)溶于無水乙醇(50ml)中， 攪拌下，冷卻至0~5°C，通入氨氣3h，保溫(0~5°C) 6小時(shí)，減壓 抽除未反應(yīng)的氨氣，冷卻過夜，過濾得白色結(jié)晶5，重量為78.6g， 收率78.9%.
實(shí)施例2
制備e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g， 0.458mol)溶于無水甲醇(80ml)中， 攪拌下，冷卻至0~5°C，通入氨氣3h，保溫(0~5°C) 6小時(shí)，減壓 抽除未反應(yīng)的氨氣，冷卻過夜，過濾得白色結(jié)晶5，重量為82.5g， 收率82.8%.
實(shí)施例3
制備P-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g， 0.458mol)溶于無水正丙醇(45ml)中， 攪拌下，冷卻至0 5'C，通入氨氣3h，保溫(0 5°C) 6小時(shí)，減壓 抽除未反應(yīng)的氨氣，冷卻過夜，過濾得白色結(jié)晶5，重量為75.2g， 收率75.5%.
實(shí)施例4
制備西尼地平(I) 將4(44g,0.15mo1)、無水乙醇(176ml)和5 (35.8g， (U65mo1) 加入反應(yīng)瓶中，回流3小時(shí)，冷卻過夜，過濾，冷乙醇洗滌，無水乙 醇(130ml)重結(jié)晶得目的物l，為淡黃色晶體，重量為47.8g，收率 64.7%.mp 108~110°C (分解)；mp 109.5°C 。實(shí)施例5
制備西尼地平(I) 將4(44g,0.15mo1)、無水甲醇(200ml)和5 (35.8g， 0.165mol) 加入反應(yīng)瓶中，回流3小時(shí)，冷卻過夜，過濾，冷無水甲醇洗滌，無 水甲醇(130ml)重結(jié)晶得目的物l，為淡黃色晶體，重量為48.7g， 收率65.9。/。，mp 109~110°C (分解);mp 109.5°C 。
實(shí)施例6
制備西尼地平(I) 將4 (44g ， 0.15mol)、無水異丙醇(155ml)和5 G5.8g， 0.165mol) 加入反應(yīng)瓶中，回流3小時(shí)，冷卻過夜，過濾，冷無水異丙醇洗滌， 無水異丙醇(125ml)重結(jié)晶得目的物1，為淡黃色晶體，重量為49.3g， 收率66.7。/。.mp 108~110°C (分解)；mp 109.5°C 。
權(quán)利要求
1、一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法，該方法為在醇溶劑中用2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4與β-氨基巴豆酸肉桂酯5進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到西尼地平1粗品，重結(jié)晶后得西尼地平1；
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)2- (3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4 與e-氨基巴豆酸肉桂酯5的摩爾比為1:1 1丄8;醇為d C3 的無水醇，用量為1.2 2.0摩爾比；反應(yīng)回流2 5小時(shí)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法，其特征在于所述西尼地平1粗品用Q Cs的無水醇重結(jié)晶。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于所述無水醇為無水甲醇、無水乙醇或無水異丙醇，含量99.5%-100%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法，其特征在于所述中間體P-氨基巴豆酸肉桂酯5是通過在醇溶劑中， 攪拌條件下，乙酰乙酸肉桂酯與氨氣反應(yīng)制得的；<formula>formula see original document page 3</formula>乙酰乙酸肉桂酯 氨氣 e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)C13H1403 218.26 C13H15N02 217.27
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述氨氣用量為1 5摩爾比，通氨溫度0 5-C，時(shí)間為2 5小時(shí)；醇為d C3的無水 醇，用量1.0 2.5摩爾比；反應(yīng)溫度為0 5"C，保溫5 8小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述無水醇為無水甲醇、無水乙醇或無水正丙醇；含量99.5%-100%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鈣拮抗劑西尼地平的制備方法。該方法為在醇溶劑中用2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4與β-氨基巴豆酸肉桂酯5進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到西尼地平1粗品，重結(jié)晶后得西尼地平1。本發(fā)明具有反應(yīng)周期短、后處理簡便、合成路線簡單、工藝條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/00GK101602709SQ20081003893
公開日2009年12月16日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者傅自勤, 初秀海, 黃君勤 申請人:上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司