專利名稱：稠環(huán)吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物、特別是與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療用藥物組合物的有效成分有用的稠環(huán)吡啶化合物。
背景技術(shù)：
大麻素是大麻中所含的大麻成分的總稱，迄今已知約60種以上，主要有四氫大麻酚、大麻酚、大麻ニ酚等。大麻從數(shù)千年前開始應(yīng)用于藥物等，顯示出精神神經(jīng)反應(yīng)而產(chǎn)生感覺的混亂、欣快感、鎮(zhèn)痛作用、幻覺等。大麻素的藥理作用極其多祥，除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用以外，還發(fā)現(xiàn)了免疫抑制作用、抗炎癥作用、鎮(zhèn)痛作用等。大麻素受體是7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，迄今已經(jīng)鑒定篩選出大麻素I型受體(CBl)和 II 型受體(CB2)兩種(Nature, 1990，346，56ト564 ；Nature, 1993，365，61-65)。人CBl由472個(gè)氨基酸構(gòu)成，在腦中的蒼白球、紋狀體、黑質(zhì)、海馬、小腦分子層、大腦皮質(zhì)等中大量表達(dá)。除腦以外，還在睪丸、輸精管、子宮、小腸、血管等中表達(dá)。CB2由360個(gè)氨基酸構(gòu)成，與CBl具有44%的同源性，在脾臟、扁桃體、淋巴結(jié)中大量表達(dá)，并且在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等白血球系細(xì)胞中大量表達(dá)。最近，報(bào)道了 CB2也在腦內(nèi)表達(dá)(Science, 2005，310，329-332)。
據(jù)報(bào)道，CB2激動劑顯示出中樞性的鎮(zhèn)痛作用(European Journal ofNeuroscience, 2006, 23, 1530-1538)和末梢性的鎮(zhèn)痛作用(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences, 2005，102，3093-3098)。另外據(jù)報(bào)道，CB2在血球系細(xì)胞和免疫系細(xì)胞中大量表達(dá)，因此CB2激動劑顯示出免疫抑制作用、抗炎癥作用(British Journalof Pharmacology，2003，139，775-786)。據(jù)報(bào)道，CB2激動劑在皮膚疾病中具有抗瘙癢作用(Science, 2007，316，1494-1497)，期待應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎等。另外，由于CB2激動劑的抗炎癥作用、免疫抑制作用，可以期待對于動脈粥樣硬化癥(Nature，2005, 434，782-786)、反流性食道炎(European Journal of Pharmacology, 2007, 573, 206-213)、肝損傷(British Journal of Pharmacology, 2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinionof Therapeutic Targets, 2007，11，403-409)的有效性。此外，據(jù)報(bào)道，CB2 也在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，CB2激動劑通過增加成骨細(xì)胞的作用、抑制破骨細(xì)胞活性的作用而具有抑制骨破壞的作用(Proceedings of the National Academy ofSciences, 2006, 103, 696-701)。作為具有CB2激動作用的化合物，分別報(bào)道了例如下述式(A)(專利文獻(xiàn)I)、式(B)(專利文獻(xiàn)2)、式(C)(專利文獻(xiàn)3和4)、式(D)(非專利文獻(xiàn)I)和式(E)(專利文獻(xiàn)5)的化合物。但是，上述任一文獻(xiàn)均未公開或啟示本發(fā)明的后述式(I)的化合物或其鹽。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， R1為可以被選自D組中的一個(gè)以上的取代基取代的環(huán)烷基、可以被選自D組中的一個(gè)以上的取代基取代的芳基、可以被選自D組中的一個(gè)以上的取代基取代的芳香族雜環(huán)或可以被選自D組中的一個(gè)以上的取代基取代的非芳香族雜環(huán)， R2為-Z-NR3R4或-Z-可以被選自D組中的一個(gè)以上的取代基取代的環(huán)狀氨基， D組為 (1)鹵素、(2)-OH 和-SH、 (3)氰基和硝基、 (4)各自可以被選自由低級烷基、鹵素、-0Η、_0-低級烷基、-O-鹵代低級烷基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基和-C(O)-環(huán)烷基、 (5)各自可以被選自由低級烷基、鹵素、-0Η、_0-低級烷基、-O-鹵代低級烷基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳基、-O-芳基和-C(O)-芳基、 (6)各自可以被選自由低級烷基、鹵素、-0Η、_0-低級烷基、-O-鹵代低級烷基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳香族雜環(huán)、-O-芳香族雜環(huán)和-C(O)-芳香族雜環(huán)、(7)各自可以被選自由低級烷基、鹵素、-0H、_0-低級烷基、-O-鹵代低級烷基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的非芳香族雜環(huán)、-O-非芳香族雜環(huán)和-C(O)-非芳香族雜環(huán)、 (8)低級烷基部分各自可以被選自由鹵素、-0H、-O-低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH-C(O)-低級烷基、-NH-低級烷基、-N (低級烷基)2、-CONH-低級烷基和CON (低級烷基)2、 (9)NH2 和 CONH2、 (10)低級烷基部分各自可以被選自由鹵素、-0H、-O-低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基和-S(O)2-低級烷基以及 (11)各自可以被選自上述⑴ (10)所述的取代基中的基團(tuán)取代的低級烷基和-O-低級焼基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中， R2為式(V)、式(VI)或式(VII)表示的基團(tuán)，式中，R6相同或不同，為可以被選自-0H、_0-低級焼基、齒素、環(huán)焼基、氰基、-S-低級焼基、-S (O) -低級焼基、-S (O)2-低級焼基和-O-鹵代低級烷基中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的低級烷基、-0H、-O-低級烷基、鹵素、環(huán)焼基、氰!基、_0_低級亞焼基-OH、-S-低級焼基、-S (O)-低級焼基、-S (O) 2-低級焼基或-O-代低級焼基，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中， R2為式(V)或式(VI)表示的基團(tuán)，Z為-C(0)-，W為-NH或-0-，A部為式(II)或式(III)表示的基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， X為CH，Y為N，R1Si)可以被選自由低級烷基、鹵素和OH組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者ii)可以被選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳基，A部為式(II)表示的基團(tuán)、η為O或I且m為O,式(VI)的η為I或2且m為O。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中， 式(II)的η為O,式(VI)的η為LR1為可以被選自由鹵素、_0_鹵代低級燒基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的苯基。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， X為CH，Y為N，R1為i)可以被選自由低級烷基、鹵素和OH組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、 )可以被選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-O-低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳基或者iii)可以被選自由低級烷基、鹵素和-OH組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的非芳香族雜環(huán)，A部為式(III)表示的基團(tuán)、η為O或I且m為O,式(VI)的η為I或2且m為O。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中， R1為可以被選自由鹵素、-O-鹵代低級烷基和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的苯基，R2為式(V)，W為-NH-。
9.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， X為N，Y為CH，R1為i)可以被選自由R°、鹵素和-OH組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者ii)可以被選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳基，A部為式(II)表示的基團(tuán)、η為I且m為0，式(VI)的η為I且m為O。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中， R1為可以被選自由鹵素和鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的苯基，Z為-C(O)-，R2 為式(V)0
11.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， X為N，Y為CH，R1為i)可以被選自由低級烷基、鹵素和OH組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的環(huán)烷基或者ii)可以被選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-O-齒代低級燒基、-S-低級燒基、-S (O) -低級燒基、-S (O)2-低級燒基、氰基、-C (O) -低級烷基、-C (O) O-低級烷基、-NH2、-NH-低級烷基和-N (低級烷基)2組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的芳基，A部為式(III)表示的基團(tuán)、η為O或I且m為0，式(VI)的η為1、R6為-低級亞燒基-OH且m為O或I。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中， 式(III)的η為LR1為可以被選自由低級烷基、鹵素和-O-鹵代低級烷基組成的組中的一個(gè)以上的基團(tuán)取代的苯基，R2為式(V)。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物為 U-[(3-氯苯基)氨基]_5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基} (1，1_ 二氧化硫代嗎啉_4_基)甲酮、 {4-[(3-氯苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基} (1，1_ 二氧化硫代嗎啉_4_基)甲酮、 嗎啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基} _5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]_5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基}甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}_5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]_5，6，7，8-四氫異喹啉-4-基}甲酮、 {4-[(3_氯苯基)氨基]-5，6，7,8-四氫_5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮、 {1-[(3_氯苯基)氨基]_5，6，7,8-四氫_5，8-橋亞乙基異喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮、(I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5，6，7，8_四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基)甲酮、 {4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5，6，7,8-四氫_5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮、 U-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞甲基異喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基·)甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5，6，7，8_四氫-5，8-橋亞甲基異喹啉-4-基)甲酮、 (I,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}_5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞甲基異喹啉-4-基)甲酮、 U-[(3-氯苯基)氨基]_5，6，7,8-四氫_5，8-橋亞甲基異喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮·、 {1-[(3，4_ 二氟苯基)氨基]-5，6，7,8-四氫_5，8-橋亞乙基異喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮、 (1，1_ 二氧化硫代嗎啉-4-基){4-[(2_氟-3-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基}甲酮、 (I,1- 二氧化硫代嗎啉-4-基){4-[ (2-氟-5-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基}甲酮、 {4-[(3_氯-4-甲基苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-1-基}(I,1- 二氧化硫代嗎啉_4_基)甲酮或 {1-[(3_氯-5-氟苯基)氨基]-5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基異喹啉-4-基} (1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲酮。
14.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
15.一種與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物，其含有權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，與大麻素II型受體相關(guān)的疾病為炎癥性疾病。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，與大麻素II型受體相關(guān)的疾病為疼痛。
18.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
20.一種與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法，其包括對患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供基于大麻素II型受體激動作用而作為與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的新型且優(yōu)良的預(yù)防和/或治療劑有用的化合物。本發(fā)明人對具有大麻素II型受體激動作用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)了本發(fā)明的稠環(huán)吡啶化合物具有優(yōu)良的大麻素II型受體激動作用，并且完成了本發(fā)明。本發(fā)明的稠環(huán)吡啶化合物具有大麻素II型受體激動作用，可以作為例如炎癥性疾病、疼痛等與大麻素II型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療劑使用。
文檔編號A61P29/00GK103038218SQ20118003733
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者松島雄司, 龜田稔, 本多集悟, 菅野幸人, 臼田裕之, 寺坂忠嗣, 寺澤武志, 西垣扶佐子 申請人:安斯泰來制藥株式會社