專利名稱：一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物、多肽藥物的制劑制備エ藝，具體地說涉及一種制備注射用比伐盧定的凍干エ藝。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化引發(fā)的血栓病，在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而抗凝藥在該病的治療中極為重要。比伐盧定(bivalirudin)是ー種最近應(yīng)用于臨床的凝血酶抑制劑，早期的臨床研究顯示比伐盧定抗凝治療效果確切，且出血事件的發(fā)生率較低，和傳統(tǒng)的肝素抗凝治療相比使用更為安全。比伐盧定可通過結(jié)合于催化劑位點和循環(huán)及凝血酶血塊的陰離子輸出位點而直接抑制凝血酶的作用。比伐盧定是由20個氨基酸組成的多肽，分子量為2180。該藥物在水溶液中物理穩(wěn)定性較差，易形成不溶性聚集，難以滿足做成水針的要求；且對熱比較敏感，不能采用終端 滅菌エ藝，因此，需采用無菌操作法制成注射用無菌粉末供臨床使用。作為多肽類藥物，比伐盧定具有一定程度的表面活性，能夠吸附于表面。如果這樣的吸附發(fā)生在生產(chǎn)、貯藏或成品的應(yīng)用中，其結(jié)果可能是生物活性減少或完全喪失。除導(dǎo)致失活以外，多肽類藥物吸附也可能是聚集、變性和沉淀現(xiàn)象的前兆。吸附的過程取決于藥物之間的相互作用、時間、溫度、離子強度以及凍干エ藝。國外上市產(chǎn)品AngiomaxTM為無菌凍干粉針劑，處方中采用甘露醇為凍干保護劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，目前針對于注射用比伐盧定的凍干エ藝研究尚沒有報道。采用不同的凍干エ藝所得的最終產(chǎn)品性能差異較大，主要表現(xiàn)為凍干時間較長、耗能高，且所得產(chǎn)品的外觀較差和復(fù)溶可見異物不合格。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備注射用比伐盧定的凍干エ藝，該エ藝在不改變已上市產(chǎn)品處方的前提下通過對其預(yù)凍エ藝的研究，増加退火操作，進而獲得制劑產(chǎn)品，所得制劑產(chǎn)品相對于普通的凍干エ藝，外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的エ藝包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當(dāng)制品溫度降至_40°C以下吋，保溫2 4小時；d.將擱板溫度升至-3(T_35°C，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至_45°C，保溫2 4小時；f.開始抽真空，當(dāng)真空度達l(T20Pa以下，開始升溫；g.將擱板溫度升至-10°C '20°C，保持10 14小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時；i.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；
j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。其中一個優(yōu)選方案包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b.以每小時30°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時，保溫4小時；d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至-45 V，保溫4小時；
f.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持2小時；i.將擱板溫度升至25°C，保溫6 12小時；j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。其中另一個優(yōu)選方案包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b.以每小時34°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時，保溫2小時；d.將擱板溫度升至-30 V，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2小時；f.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫；g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持6小時；i.將擱板溫度升至30°C，保溫6 8小時；j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。本發(fā)明的另一目的在于提供如下制備注射用比伐盧定的凍干工藝a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時；d.再將擱板溫度降至-45 0C，保溫2 4小時；e.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫；f.將擱板溫度升至-10°C '20°C，保持10 14小時；g.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時；h.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；i.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。本產(chǎn)品采用無菌制備工藝，將藥物配制液體后直接進行無菌灌裝，然后進行冷凍干燥工藝。結(jié)合本產(chǎn)品的特性，對其凍干工藝進行了詳細的研究和很大的改進，解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。通過研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)凍工藝中增加退火操作，不僅可以使得成品的外觀比較良好，而且，所得粉針復(fù)溶后可見異物檢查的合格率明顯提高，保證了臨床用藥的安全性。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明進一步說明。實施例I
權(quán)利要求
1.一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)； b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時； d.將擱板溫度升至-3(T-35°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2 4小時； f.開始抽真空，當(dāng)真空度達l(T20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至-IO0C _20°C，保持10 14小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時； i.將擱板溫度升至250C 30°C，保溫6 12小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)； b.以每小時30°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當(dāng)制品溫度降至_40°C以下時，保溫4小時； d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫4小時； f.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持2小時； i.將擱板溫度升至25°C，保溫6 12小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)； b.以每小時34°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當(dāng)制品溫度降至_40°C以下時，保溫2小時； d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至_45°C，保溫2小時； f.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持6小時； i.將擱板溫度升至30°C，保溫6 8小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
4.一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內(nèi)；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時；d.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2 4小時；e.開始抽真空，當(dāng)真空度達20Pa以下，開始升溫；f.將擱板溫度升至-IO0C _20°C，保持10 14小時；g.將擱板溫度升至0°C，保持 2飛小時；h.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；i.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于涉及一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝。該工藝在不改變已上市產(chǎn)品處方的前提下通過對其預(yù)凍工藝的研究，增加退火操作，進而獲得制劑產(chǎn)品，所得制劑產(chǎn)品相對于普通的凍干工藝，外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號A61K9/19GK102813908SQ20121018295
公開日2012年12月12日 申請日期2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者王小雷 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司