專利名稱：新的芳基烷基(硫代)甲酰胺，制備此類酰胺的方法和含此類酰胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳基烷基(硫代)甲酰胺及制備此類酰胺的方法和含此類酰胺的藥物組合物。
本發(fā)明披露了被證明是褪黑激素受體有效配位體的新的芳基烷基(硫代)甲酰胺。
從現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)知道用作合成雜環(huán)thioisomunchnone化合物中間體(Padwa等人Synthesis 1994，第9期，993-1004頁)或作Ritter反應(yīng)產(chǎn)物(Kost A.N.等人Vest.Mosk.Univ.Khim.，1975，16，22-26頁)的(3-吲哚基)烷基(硫代)酰胺。
從現(xiàn)有技術(shù)中還知道N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺分別適宜作制備苯并環(huán)己烷二酮內(nèi)酯(Taylor E.C.等人，J.Am.Chem.Soc.，1981，103，6856-6863頁)和血管緊張肽原酶抑制劑(EP 427939)合成中間體以及適宜于制備異羥肟酸化合物(Hoffman R.V.等人J.Org.Chem.，1992，57，，5700-5707)的2-萘基乙酰胺化合物。
過去十年多的許多研究業(yè)已證明褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)在控制二十四小時(shí)生理節(jié)律和內(nèi)分泌功能方面的重要作用，業(yè)已表明了褪黑激素受體的特征和其被進(jìn)行了定位。
這類化合物除了在控制二十四小時(shí)生理節(jié)律障礙(J.Neurosurg1985，63，第321-341頁)和睡眠障礙(Psychopharmacology，1990，100，第222-226頁)外，melatoninergic體系的配位體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有好的藥理學(xué)性質(zhì)，特別具有抗焦慮和抑制精神病的性質(zhì)(Neuropharmacologyof Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272頁)和止痛性質(zhì)(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223頁)，以及治療帕金森氏病(J.Neurosurg 1985，63，第321-341頁)和阿耳茨海默氏疾病(Brain Research，1990，528，第170-174頁)的好的藥理學(xué)性質(zhì)。同樣，這些化合物對(duì)某些癌癥(Melatonin-ClinicalPperspective，Oford University出版社，1988，第164-165頁)、對(duì)排卵(Science 1987，227，第714-720頁)和對(duì)糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，第359-364頁)也都具有類次作用。
所以，能使melatoninergic體系被影響的化合物是臨床上治療同melationergic體系有關(guān)的病理，特別是治療上述病理有關(guān)的優(yōu)良的藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及(I)式代表的化合物，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽 其中-A代表下式基團(tuán) -Y與含y的苯并環(huán)形成從萘、二氫萘、四氫萘、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氫苯并噻吩、吲哚、二氫吲哚、2H-茚和1，2-二氫化茚中選出的環(huán)。
-Ra、Rb和Rc各自代表氫原子或從鹵原子、羥基、-Rd和-O-Rd中選出的基團(tuán)；Rd是從烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中選出的基團(tuán)；Ra也可能與Rb和含它們的兩個(gè)相鄰碳原子形成從呋喃、二氫呋喃、吡喃和二氫吡喃中選出的A1環(huán)，A1是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代的或從羥基、烷基、烷氧基和氧基中選出的基團(tuán)取代的基團(tuán)；-B是有2-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，它被一個(gè)或多個(gè)從烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中選出的基團(tuán)取代或未被取代，當(dāng)然在y與含y的苯并環(huán)形成萘、二氫萘或四氫萘和Ra、Rb和Rc不同時(shí)為氫原子時(shí)，B也可代表一個(gè)亞甲基鏈；其條件是當(dāng)y同與它相連的苯并環(huán)形成吲哚時(shí)，Ra、Rb和Rc不能同時(shí)為氫原子或一個(gè)氫原子和兩個(gè)甲基或兩個(gè)氫原子和一個(gè)甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，
-X代表氧或硫原子；-和R1代表從烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基選出的基團(tuán)，當(dāng)然-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)；-術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”代表含2-6個(gè)碳原子的不飽的直鏈或支鏈基團(tuán)；-術(shù)語“環(huán)烷基”代表有3-8個(gè)碳原子的基團(tuán)；-術(shù)語“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；-術(shù)語“取代”的“芳基”或“芳烷基”指這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)從鹵原子、烷基、烷氧基、羥基和被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基中選出的取代基團(tuán)。
本發(fā)明特別涉及其中的基團(tuán)單獨(dú)或同時(shí)具有下述含義的(I)式化合物-A為萘基；-A代表取代萘基；-A代表部分氫化的萘基，例如取代的1，2-二氫萘基或取代的1，2，3，4-四氫萘基；-A代表部分氫化的取代萘基，例如取代1，2-二氫萘基或取代1，2，3，4-四氫萘基；-A代表苯并呋喃基；-A代表取代苯并呋喃基；-A代表苯并噻吩基；
-A代表取代苯并噻吩基；-A代表吲哚基；-A代表取代吲哚基；-A是被烷氧基團(tuán)取代的；-A是被鹵原子取代的；-B代表亞甲基鏈；-B代表亞乙基鏈；-B代表-(CH2)3-鏈；-X代表硫原子；-X代表氧原子；-R1代表烷基；-R1代表被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基；-R1代表環(huán)烷基；-R1代表環(huán)烷基烷基。
本發(fā)明涉及(I)式代表的對(duì)應(yīng)于下述(1)-(12)式的具體化合物
上述(1)-(12)式中，R2代表從鹵原子、羥基、-Rd和-O-Rd中選出的基團(tuán)，Rd的定義與(I)式的相同。
例如，R2代表從鹵原子、烷基和烷氧基中選出的基團(tuán)。
本發(fā)明還特別涉及其中的R2在萘或四氫萘b位上的(I)式化合物和其中R2在苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚基環(huán)b位上的(I)式化合物。
(I)式中的烷基尤其可為從甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、戊基和已基及戊基和已基的異構(gòu)體中選出的基團(tuán)。
(I)式中的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和已氧基及戊氧基和已氧基的異構(gòu)體；(I)式化合物中的鹵原子可選自溴、氟、氯和碘；(I)式中的環(huán)烷基可選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；和(I)式中的亞烷基可選自亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
可用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥學(xué)上可接受的酸，例如有鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸和檸檬酸，但并不僅限于這些酸。
可用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥學(xué)上可接受的堿的例子有，鈉、鉀、鈣和銨的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，諸如三乙胺、芐胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環(huán)已胺和精氨酸等有機(jī)堿，但并不僅限于這些堿。
本發(fā)明還涉及制備(I)式化合物的方法，其中將其中A和B的定義和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH(II)同其中R1定義和(I)式相同的(111)式胺化合物H2N-R1(111)反應(yīng)，得(1/a)式化合物 (I/a)中，A、B和R1的定義同上當(dāng)用硫化劑，例如Lawesson氏試劑處理(1/a)式化合物時(shí)得到(1/b)化合物 (I/b)中，A、B和R1的定義同上，(1/a)和(1/b)化合物形成一系列(I)式化合物，如需要的話，可對(duì)(I)式化合物進(jìn)行下述處理-用諸如結(jié)晶、色譜、提取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；-如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；-或用藥學(xué)上可接受的酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及制備(I)式化合物的具體例子(I/C)化合物的方法 (I/C)式中，B、x、y、R1、Rb、Rc和Rd的定義和(I)式相同，其中，將基團(tuán)Rd接支到(I/d)化合物上 (I/d)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定義同上，如有必要可對(duì)化合物(I/c)作如下處理用諸如結(jié)晶、色譜、萃取、過濾、活性碳和樹脂等純倫方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
可通過化合物(IV)進(jìn)行Rd基團(tuán)的接支，Rd-w (IV)
其中Rd的定義和(I)式相同，W為鹵原子或離去基團(tuán)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可通過對(duì)下述(I/e)化合物的去烷基化來制得其中B、x、y、R1、Rb和Rc定義和(I)式相同的化合物(I/d) (I/e)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定義同上，R代表(C1-C6)烷基，例如，甲基。
可用BBr3或其中X′是鹵原子，R′是(C1-C6)烷基的混合物來對(duì)(I/e)式化合物進(jìn)行去烷基化。
本發(fā)明還涉及通過對(duì)化合物(I/g)進(jìn)行環(huán)化來制備(I/f)式化合物的方法， (I/f)中，B、x、y、R1、Rc和A1定義和(I)式中的同， (I/g)中，B、x、y、R1、和Rc定義同上，A2代表從(C2-C3)亞烷基和(C2-C3)亞烯基中選出的鏈，是被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷基、烷氧基和氧中選擇的基團(tuán)所取代的或未被取代的，Z1是活性官能團(tuán)，如有必要可對(duì)(I/f)式化合物進(jìn)行如下處理。
用諸如結(jié)晶、色譜、提取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及通過使化合物(I/i)成環(huán)來制備化合物(I/h)的方法，
(I/h)中，B、x、y、R1、和Rc的定義和(I)式同，A3代表(C2-C3)亞烷基，此基是未取代的或被(C1-C6)烷基取代。(I/i)式中，B、x、y、R1、和Rc的定義同上，A4代表未被取代或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C3)鏈烯基，如有必要可對(duì)制得的化合物進(jìn)行如下處理用諸如結(jié)晶、色譜、提取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及制備化合物(I/j)的方法， (I/j)中，Rd、y、x、B和R1的定義和(I)式同，R’d取上述如Rd所定義的同樣的值，該方法包括如下步驟把如上定義的Rd基團(tuán)接支到(I/k)化合物的羥基上，得(I/L)式化合物，然后再對(duì)(I/L)化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)移反應(yīng)得化合物(I/m)，再把(I/m)中的羥基同如上定義的Rd進(jìn)行接支即得化合物(I/j)。 (I/k)中，y、B、X和R1定義同上，(I/L)中，Rd、y、B、X和R1定義同上，(I/m)中，Rd、y、B、X和R1定義同上。
如有必要可對(duì)制得的(I/j)化合物進(jìn)行如下處理用諸如結(jié)晶、色譜、萃取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
(I)式化合物在臨床上具有極好的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物和含這些化合物的藥物組合物，已證明非常適用于治療melatoninergic系統(tǒng)障礙和同melatonionergic系統(tǒng)有關(guān)的障礙。
對(duì)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究證明，這些化合物事實(shí)上是無毒的，對(duì)褪黑激素受體有極高的選擇親和力，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有相當(dāng)大的作用，特別引人注目的是對(duì)壓抑睡眠障礙、抗焦慮、抑制神經(jīng)病的性質(zhì)、止痛性質(zhì)、已被確認(rèn)本發(fā)明的產(chǎn)品適宜于治療壓抑癥、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性抑郁癥、心血管病理學(xué)、高壓飛行時(shí)引起生理節(jié)奏的破壞所至的失眠和疲勞、精神分裂癥、鞏慌發(fā)作、由于癥、食欲混亂、肥胖、牛皮癬、失眠、精神病、癲癇、帕金森氏病、老年癡呆、正常的或病理衰老有關(guān)的各種障礙、偏頭痛、記憶缺失、阿耳茨海默氏病和大腦循環(huán)障礙。此外，本發(fā)明化合物的另一方面的活性也是明顯的，即具有抑制非卵和免疫調(diào)節(jié)性，也可用于癌的治療。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物用于治療季節(jié)性和郁癥、睡眠障礙、心血管病理、由于高壓飛行時(shí)引起勝利節(jié)奏破壞所至的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖。
例如，將本發(fā)明的化合物用于治療季節(jié)性的抑郁癥和睡眠障礙。本發(fā)明的另一目的是提供一種含(I)式化合物和一種或多種藥學(xué)上接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物中，可以舉出的較好的適宜于經(jīng)口的、不經(jīng)腸的、經(jīng)鼻的、經(jīng)皮的、經(jīng)直腸的、經(jīng)舌的、眼的或呼吸給藥的例子，特別簡單的是糖衣片劑、舌下片劑、小藥囊劑、急救劑、硬明膠囊劑、舌下制劑、錠劑、栓劑、乳膏劑、皮凝膠劑和經(jīng)口給藥安瓶劑或注射用針劑。
其用量是根據(jù)患者的性別、年齡和體重、給藥途徑及所治療癥狀性質(zhì)和任何與治療游逛性質(zhì)而定的，每24小時(shí)在1或2劑中給藥0.1mg-1g，優(yōu)選1-100mg、更優(yōu)選1-10mg。
下面將用實(shí)施例來說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
制備例13-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸 制備例1試劑 3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈 1g(4.7×10-3mol)NaOH水液 ，6N 10cm3(6×10-2mol)甲醇 10cm3操作步驟將3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈溶解在裝有10ml甲醇的100ml燒瓶中。加入氫氧化鈉水溶液，加熱回流過夜。讓反應(yīng)介質(zhì)冷卻，用6N的鹽酸水溶液酸化，然后濾出沉淀。將其重結(jié)晶。性狀 摩爾質(zhì)量 230.26g.mol-1for C14H14O3外觀 白色固體MP(熔點(diǎn)) 154-155CRf＝0.40洗脫液 丙酮/甲苯/環(huán)己烷(下文記作ATC)(4/4/2)產(chǎn)率 90％重結(jié)晶溶劑 甲苯紅外光譜分析 1700 cm-1υCO酸1620和1600cm-1υC＝C1260 cm-1υCH3ONMR譜分析(80MHz，DMSO，δ)2.65 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.60Hz3.30 ppm(t，2H) HcJc-b＝7.60Hz3.90 ppm(s，3H) Ha7.10-7.40 ppm(未拆開的配合物，4H) H2，3，6，87.60-7.95 ppm(未拆開的配合物，2H) H4，512,20 ppm(s，1H) Exchangeable Hdin D2O制備例24-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸步驟A3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯 制備例2試劑3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸 0.2g(0.9×10-3mol)亞硫酰氯 0.25cm3(3.5×10-3mol)甲醇 20cm3操作步驟將酸溶解在置于-5℃下冰浴中的其中裝有甲醇的100ml燒瓶中。滴加亞硫酰氯，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)，其殘余物溶解在10ml乙醚中。有機(jī)相用10％的氫氧化鉀水溶液洗滌，水洗滌。氯化鈣干燥、過濾，蒸發(fā)。性狀摩爾質(zhì)量244.29g.mol-1C15H16O3外觀 油狀Rf＝0.67洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率 89％紅外光譜分析 3020-2800cm-1 υCH1730 cm-1 υCO酯1620和1590 cm-1 υC＝C1250 cm-1 υCH3ONMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ)2.75 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.95Hz3.34 ppm(t，2H) HcJc-b＝7.95Hz3.68 ppm(s，3H) Hd3.90 ppm(s，3H) Ha7.13-7.30 ppm(未拆開的配合物4H) H2，3，6，87.63 ppm(d，1H) H4J鄰＝7.77Hz7.73 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.95Hz步驟B3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇 試劑3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯0.5g(2×10-3mol)LiAlH40.3g(8×10-3mol)無水乙醚 10cm3
操作步驟將氫化鋁鋰和乙醚裝入置于-5℃下冰浴中的50ml燒瓶中，滴加預(yù)先用乙醚稀釋的酯。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，倒于冰冷卻的水上進(jìn)行水解。過濾并用乙醚萃取。干燥有機(jī)相、過濾、蒸發(fā)。性狀 摩爾質(zhì)量 217.29g.mol-1C14H16O2外觀 白色固體MP38-39℃Rf0.13洗脫液氯仿產(chǎn)率 88％重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷紅外光譜分析3300cm-1υO(shè)H寬帶3040-2800 cm-1υCH1620和1590 cm-1υC＝C1250cm-1υCH3ONMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ)2.00-2.10 ppm(m，2H) Hc3.15 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.59Hz3.75 ppm(t，2H) HdJd-c＝6.24Hz3.95 ppm(s，3H) Ha7.13-7.37 ppm(未拆開的配合物4H) H2，3，6，87.66 ppm(d，1H) H4J鄰＝7.83Hz7.76 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.92Hz步驟C 3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯 試劑3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇 5.1g(23.5×10-3mol)CH3SO2Cl 3.3g(28.2×10-3mol)NEt33.9cm3(28.2×10-3mol)CH2Cl2100cm3
操作步驟將3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇溶解在其中裝有二氯甲烷的250ml園底燒瓶中。加入三乙胺。把此燒瓶置于-5℃下的冰鹽浴中。滴加甲磺酰氯。繼續(xù)攪拌2小時(shí)。有機(jī)相用3×20ml鹽酸洗滌，水洗滌直至水成中性。氯化鈣干燥、過濾、蒸發(fā)。所得固體進(jìn)行重結(jié)晶。性狀摩爾質(zhì)量 294.37g.mol-1C15H18O4S 52-54℃Rf 0.71洗脫液 CHCl3/MeOH(19/1)產(chǎn)率 71％重結(jié)晶溶劑 甲苯/環(huán)己烷(1/3)紅外光譜分析 3040-2820 cm-1 νCH烷基1610和1590 cm-1 νC＝C1330cm-1 νSO2不對(duì)稱1260cm-1 νOCH31170cm-1 νSO2不對(duì)稱NMR譜分析(300MHz，DMSO，δ)2.08 ppm(m，2H) Hc3.12 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.75Hz3.22 ppm(s，3H) He3.92 ppm(s，3H) Ha4.32 ppm(t，2H) HdJd-c＝6.20Hz7.19 ppm(步驟 d 1H) H6J鄰＝8.93HzJ間＝2.38Hz7.26-7.37 ppm(未拆開的配合物，3H) H2，3，87.72 ppm(d，1H) H4J鄰＝7.88Hz7.85 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.93Hz步驟D[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁腈 試劑3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯 3g(10.2×10-3mol)KCN 2g(30.6×10-3mol)DMSO20cm3
操作步驟將3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯溶解在其中裝有DMSO的100ml燒瓶中。加入氰化鉀?；亓?小時(shí)。讓其冷卻。倒入冰水混合物中用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，氯化鈣干燥、過濾、蒸發(fā)。所得產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶。性狀摩爾質(zhì)量 225.29g.mol-1C15H15NOMP 52-54℃Rf 0.39洗脫液 ATC(2/3/5)產(chǎn)率 90％重結(jié)晶溶劑乙醇/水(1/5)紅外光譜分析 3040-2820cm-1νCH烷基2240 cm-1νCN1620和1590 cm-1νC＝C1250 cm-1νOCH3pNMR譜分析 (300MHz，CDCl3，δ)2.09 ppm(m，2H) Hc2.35 ppm(t，2H) HdJd-c＝6.87Hz3.18 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.44Hz3.94 ppm(s，3H) Ha7.16 ppm(分裂d，1H) H6J鄰＝8.91HzJ間＝2.44Hz723-7.30 ppm(未拆開的配合物3H) H2，3，87.67 ppm(分裂d，1H) H4J鄰＝7.31HzJ間＝1.77Hz7.76 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.91Hz步驟E4-(7-甲氧基1-萘基)丁酸 試劑4-(7-甲氧基-1-萘基)丁腈 1.8g(8×10-3mol)NaOH 10％3.5cm3(8×10-2mol)甲醇 35cm3HCl 1N
操作步驟將腈溶解在裝有甲醇的100ml燒瓶中。加入氫氧化鈉對(duì)其混合物回流16小時(shí)。讓其冷卻并用1N的鹽酸酸化。過濾所得產(chǎn)物并進(jìn)行重結(jié)晶。
性狀 摩爾質(zhì)量 244.29gmol-1C15H16O3MP 104-106℃Rf 0.54洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率 94％重結(jié)晶溶劑 甲苯/環(huán)己烷(1/4)紅外光譜分析3000-2860cm-1 νCH烷基1700 cm-1 νCO酸1620和1590 cm-1 νC＝C1240 cm-1 νOCH3NMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ)2.11 ppm(m，2H)Hc2.51 ppm(t 2H)HdJd-c＝6.98Hz3.09 ppm(t，2H)HbJb-c＝7.84Hz3.95 ppm(s，3H)Ha7.15 ppm(split doublet，1H)H6J鄰＝8.94HzJ間＝2.36Hz7.23-7.39 ppm(未拆開的配合物3H) H2，3，87.66 ppm(split doublet，1H)H4J鄰＝7.44HzJ間＝1.65Hz7.76 ppm(d，1H)H5J鄰＝8.94Hzacidic H invisible in CDCl3制備例34-(5-氟-3-吲哚基-丁酸)(J.Med，Chem.1992，35(22)，pp4020-4026)制備例43-(5-甲基-3-苯并噻吩基)丙酸(Monatsh.Chem.1968，99(2)，pp715-720)制備例53-(5-芐氧基-3-苯并噻吩基)丙酸(J.Pharm.Pharmacol.1973，25(100，pp 847-848)制備例63-(5-丙基-3-吲哚基)丙酸制備例73-(5-三氟甲基-3-吲哚基)丙酸(J.Amer.Chem.Soc.1970，92(10)，pp en)制備例83-(6-甲氧基-3-苯并呋喃基)丙酸(C.R.Acad-Sci.Ser.C，1970，270(11)，pp 1027-1029)制備例94-(5-甲氧基-3-苯并呋喃基)丁酸(Bull.Chem.Soc.Jpn1976，49(3)，pp 737-740)制備例104-(6-甲氧基-3-吲哚基)丁酸(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1972，(8)，pp 461-46112)制備例113-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙酸(J.Karnatak Univ.1972，17，pp 33-42)制備例124-(4，6-二甲氧基-3-吲哚基)丁酸(J.CheM.Soc.，PerkinTrans.2，1978(8)，pp 733-742)制備例133-(5-羥基-3-苯并呋喃)丙酸(Bull.Chem.Soc.Jpn 1982，55(3)，pp 865-869)實(shí)施例1N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺 實(shí)施例1試劑(7-甲氧基-1-萘基)乙酸2g(9.3×10-3mol)SOCl26.75cm3(93×10-3mol)NH2CH33.18cm3(37.2×10-3mol)操作步驟將所述酸和亞硫酰氯于回流下加熱1小時(shí)，蒸除過量的SOCl2。殘余物溶于無水CHCl3，將反應(yīng)介質(zhì)置于冰浴中并滴加所述胺。將混合物攪拌2小時(shí)，有機(jī)相用水、10％K2CO3、水和6N鹽酸萃取，然后再用水萃取。用CaCl2干燥并蒸發(fā)，將殘余物重結(jié)晶。性狀 摩爾質(zhì)量 229.28g.mol-1C14H15NO2外觀 白色固體MP192-193℃Rf0.48洗脫液ATC(4/4/2)產(chǎn)率 33％重結(jié)晶溶劑甲苯紅外光譜分析3280-3060cm-1νNH酰胺2920-2820cm-1νCH1640 cm-1νCO酰胺1600和1590 cm-1νC＝C1260 cm-1νOCH3NMR譜分析 (300MHz，CDCl3，δ)2.74 ppm(d，3H) Hd4.03 ppm(s，3H) Ha4.40 ppm(s，2H) Hb5.30 ppm(s，1H) Hc7.27-7.40 ppm(未拆開的配合物產(chǎn)，4H) H2，3，6，87.78-7.84 ppm(未拆開的配合物，2H) H4，5實(shí)施例2N-甲基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺 實(shí)施例2試劑3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸 0.3g(1.3×10-3mol)SOCl2(118.97，d＝1.631)2.86cm3(2×1.95×10-2mol)40％甲胺水液(31.06，d＝0.902)0.34cm3(3.9×10-3mol)操作步驟將0.3g3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸加入到100cm3燒瓶中并于攪拌下加入SOCl2。將混合物攪拌1小時(shí)，蒸除過量的SOCl2，加入環(huán)己烷并將混合物攪拌攪拌30分鐘。將其過濾并將濾液蒸發(fā)，立刻加入全部甲胺，將混合物攪拌1小時(shí)。水相用3×20cm3甲苯萃取，有機(jī)相用3×10cm310％K2CO3，然后用3×10cm31N HCl和水洗滌。用CaCl2干燥并減壓蒸發(fā)，將所得固體重結(jié)晶。性狀 摩爾質(zhì)量 243.31g.mol-1C15H17NO2MP 98-100℃Rf 0.27洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率 78％重結(jié)晶溶劑 環(huán)己烷紅外光譜分析3060-3280cm-1 νNH酰胺2880-2980cm-1 νCH烷基1630 cm-1 νC＝O酰胺1590 cm-1 νC＝C芳族1250 cm-1 νOCH3NMR譜分析 (300MHz，CDCl3，δ)2.60 ppm(t，2H) HcJb-c＝7.68Hz2.75 ppm(d，3H) HeJc-d＝4.77Hz3.40 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.68Hz3.95 ppm(s，3H) Ha5.30 ppm(s，1H) broad peak，NH7.13-7.35 ppm(未拆開的配合物，4H) H2，3，6，87.62 ppm(d，1H) H4J鄰＝7.49Hz7.79 ppm(d，2H) H5J鄰＝8.89Hz實(shí)施例3N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺 實(shí)施例3試劑4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸1g(4.1×10-3mol)NH2CH36.36(82×10-3mol)SOCl2(118.97d＝1.631) 3cm3(41×10-3mol)無水環(huán)己烷30cm3操作步驟將所述酸加入到50cm3圓底燒瓶中，加入SOCl2并將混合物攪拌45分鐘。加入20cm3環(huán)己烷并將反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，然后過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于10cm3環(huán)己烷并立刻加入全部NH2CH3，攪拌反應(yīng)介質(zhì)直至冷卻，濾出形成的白色沉淀，將殘余物重結(jié)晶。性狀摩爾質(zhì)量 257.33g.mol-1C16H15NO2MP96-98℃Rf0.33洗脫液ATC(4/4/2)產(chǎn)率 93％重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷(然后水/乙醇)紅外光譜分析3300 cm-1νNH酰胺2980-2800cm-1νCH1630 cm-1νCO酰胺1590 cm-1νC＝C1250 cm-1νOCH3NMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ)2.05 ppm(m，2H) Hc2.30 ppm(t，2H) HdJd-c＝7.58Hz2.80 ppm(d，3H) HfJf-e＝3.89Hz3.51 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.68Hz4.03 ppm(s，3H) Ha5.61 ppm(s，1H) He，在D2O中可交換7.23-7.35 ppm(未拆開的配合物，1H) H2，3，6，87.66 ppm(d，1H) H4J鄰＝7.91Hz7.78 ppm(d，1H) H5J鄰＝9.00Hz實(shí)施例4N-丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺 試劑4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸1g(4.1×10-3mol)SOCl23cm3(41×10-3mol)NH2C3H76.74cm3(8.2×10-3mol)操作步驟用所述丙胺代替所述甲胺，按照實(shí)施例3中所述方法，得到所述標(biāo)題化合物。性狀 摩爾質(zhì)量 285.39g.mol-1C18H23NO2MP109-112℃Rf0.51洗脫液ATC(4/4/2)產(chǎn)率 38％重結(jié)晶溶劑水/乙醇(2/1)(然后環(huán)己烷)紅外光譜分析3300-3040 cm-1νNH酰胺2940-2820 cm-1νCH烷基1630cm-1νCO酰胺1610和1590 cm-1νC＝C芳族1260cm-1νOCH3NMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ)0.91 ppm(t，3H) HhJh-g＝7.41Hz1.50 ppm(m，2H) Hg2.05 ppm(m，2H) Hc2.27 ppm(t，2H) HdJd-c＝7.63Hz3.20 ppm(t，2H) HfJf-g＝7.19Hz3.50 ppm(t，2H) HbJb-c＝7.71Hz4.02 ppm(s，3H) Ha5.61 ppm(s，1H) He，在D2O中可交換7.23-7.35 ppm(未拆開的配合物，4H) H2，3，6，87.67 ppm(分裂d，1H) H4J鄰＝7.99HzJ間＝1.35Hz7.77 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.99Hz實(shí)施例5-15用所述適宜的胺，按照實(shí)施例1中所述的方法，得到所述標(biāo)題化合物實(shí)施例5N-乙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例6N-丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例7N-丁基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例8N-戊基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例9N-己基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例10N-異丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例11N-異丁基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例12N-(環(huán)丙甲基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例13N-(環(huán)丁基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例14N-(環(huán)己基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例15N-烯丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺實(shí)施例16-26用所述適宜的胺，按照實(shí)施例2所述方法，得到所述標(biāo)題化合物實(shí)施例16N-乙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例17N-丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例18N-丁基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例19N-戊基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例20N-己基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例21N-異丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例22N-異丁基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例23N-(環(huán)丙甲基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例24N-(環(huán)丁基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例25N-(環(huán)己基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例26N-烯丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺實(shí)施例27-36用所述適宜的胺，按照實(shí)施例3中所述方法，得到所述標(biāo)題化合物實(shí)施例27N-乙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺熔點(diǎn)123-128℃實(shí)施例28N-丁基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例29N-戊基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例30N-己基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例31N-異丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例32N-異丁基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例33N-(環(huán)丙甲基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例34N-(環(huán)丁基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例35N-(環(huán)己基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例36N-烯丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺實(shí)施例37-47利用制備例3-13，按照實(shí)施例1中所述方法，得到下列實(shí)施例中的化合物實(shí)施例37N-甲基4-(5-氟-3-吲哚基)丁酰胺實(shí)施例38N-甲基3-(5-甲基-3-苯并噻吩基)丙酰胺實(shí)施例39N-甲基3-(5-芐氧基-3-苯并噻吩基)丙酰胺實(shí)施例40N-甲基3-(5-丙基-3-吲哚基)丙酰胺實(shí)施例41N-甲基3-(5-三氟甲基-3-吲哚基)丙酰胺實(shí)施例42N-甲基3-(6-甲氧基-3-苯并呋喃基)丙酰胺實(shí)施例43N-甲基4-(5-甲氧基-3-苯并呋喃基)丁酰胺實(shí)施例44N-甲基4-(6-甲氧基-3-吲哚基)丁酰胺實(shí)施例45N-甲基3-(5-乙氧基-3-吲哚基)丙酰胺實(shí)施例46N-甲基4-(4，6-二甲氧基-3-吲哚基)丁酰胺實(shí)施例47N-甲基3-(5-羥基-3-苯并呋喃基)丙酰胺實(shí)施例48-58用所述適宜的試劑和原料，按照上述實(shí)施例中所述方法，得到下列實(shí)施例中的化合物實(shí)施例48N-甲基4-(7-羥基-1-萘基)丁酰胺 試劑N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺(實(shí)施例3) 1g(3.9×10-3mol)三溴化硼 1.12cm3(11.7×10-3mol)二氯甲烷 10cm3操作步驟在100cm3燒瓶中，將N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺溶于二氯甲烷中，將燒瓶置于-5℃冰浴中并于攪拌下令反應(yīng)介質(zhì)冷卻20分鐘。滴加三溴化硼，15分鐘后，通過將其傾入冷冰水中使反應(yīng)介質(zhì)水解。將其用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。所述油狀物經(jīng)硅膠色譜法純化。性狀摩爾質(zhì)量 243.31g.mol-1C15H17NO2外觀 oilRf 0.40洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率 99％純化 用上述洗脫液進(jìn)行柱色譜純化紅外光譜分析3380-3080cm-1νNH酰胺和OH苯酚2920-2840cm-1νCH烷基1640 cm-1νCO酰胺1610和1580 cm-1νC＝C芳族NMR譜分析 (80MHz，CDCl3，δ)1.90-2.35 ppm(未拆開的配合物4H) Hc，d2.70 ppm(d，3H) HfJf-e＝5，30Hz2.90 ppm(t，2H) HbJb-c＝8，00Hz5.85 ppm(s，1H) He，在D2O中可交換7.00-7.80 ppm(未拆開的配合物，6H) H2，3，4，5，6，8(Ha)元素分析計(jì)算值 C74.05％H7.04％O13.15％N5.76％測(cè)定值 C74.10％H7.09％O13.09％N5.70％實(shí)施例49N-甲基4-(7-烯丙氧基-1-萘基)丁酰胺 試劑N-甲基4-(7-羥基-1-萘基)丁酰胺(實(shí)施例48)2.15g(8.8×10-3mol)碳酸鉀3.66g(26.4×10-3mol)烯丙基溴 3.82cm3(44.0×10-3mol)無水丙酮 20cm3操作步驟將所述萘化合物溶于無水丙酮中，加入碳酸鉀并將混合物于回流狀態(tài)下攪拌30分鐘，然后滴加烯丙基溴。將混合物回流并攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)介質(zhì)過濾并將濾液蒸發(fā)。殘余物于適宜的溶劑中重結(jié)晶。性狀摩爾質(zhì)量283.37g.mol-1C18H21NO2外觀白色固體MP 119-122℃Rf 0.48洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率60％重結(jié)晶溶劑 甲苯紅外光譜分析3240-3060 cm-1νNH酰胺2920-2840 cm-1νCH烷基1630cm-1νCO酰胺1605和1580 cm-1νC＝C芳族1245cm-1νC-O芳基醚NMR譜分析 (300MHz，CDCl3，δ) 2.09 ppm(m，2H) He2.24 ppm(t，2H) HfJf-e＝7.11Hz2.78 ppm(d，3H) HhJh-g＝4.02Hz3.04 ppm(t，2H) HdJd-e＝7.40Hz4.70 ppm(d，2H) HaJa-b＝7.90Hz5.33 ppm(分裂d，1H) HcJc-b＝10.50HzJc-c′＝1.40Hz5.50 ppm(分裂d，1H) Hc′Jc′-b＝17.30HzJc′-c＝1.40Hz5.59 ppm(s，1H) Hg，在D2O中可交換6.13 ppm(m，1H) Hb7.16-7.27 ppm(未拆開的配合物3H) H2，3，67.36 ppm(d，1H) H8J間＝2.28Hz7.64 ppm(分裂d，1H) H4J鄰＝6.70HzJ間＝2.64Hz7.75 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.95Hz元素分析計(jì)算值 C76.30％H7.47％O11.29％N4.94％測(cè)定值 C76.59％H7.47％O11.31％N4.89％實(shí)施例50N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)丁酰胺 試劑N-甲基-4-(7-烯丙氧基-1-萘基)丁酰胺(實(shí)施例49) 1g(3.5×10-3mol)N，N-二甲基苯胺 20cm3操作步驟將烯丙基醚溶于N，N-二甲基苯胺并將反應(yīng)介質(zhì)回流(200℃)加熱2小時(shí)。冷卻后，加入50cm3乙醚并將有機(jī)相用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，然后將水相用6N HCl水溶液酸化并攪拌幾分鐘。濾出生成的沉淀并于適宜的溶劑中重結(jié)晶。性狀摩爾質(zhì)量283.37g.mol-1C18H21NO2外觀 白色固體MP131-134℃Rf 0.38洗脫液 ATC(4/4/2)產(chǎn)率66％重結(jié)晶溶劑 甲苯紅外光譜分析3380 cm-1νNH酰胺和酚的OH2940-2840cm-1νCH烷基1630 cm-1νCO酰胺1605和1590 cm-1νC＝C芳族NMR譜分析(300MHz，DMSO d6，δ) 1.80 ppm(m，2H) Hf2.16 ppm(t，2H) HgJg-f＝7.31Hz2.58 ppm(d，3H) HiJi-h＝3.67Hz3.01 ppm(t，2H) HeJe-f＝7.89Hz3.83 ppm(d，2H) HdJd-c＝4.57Hz4.65 ppm(分裂d，1H) Hb′Jb′-c＝17.28HzJb′-b＝1.84Hz4.93 ppm(分裂d，1H) HbJb-c＝10.24HzJb-b′＝1.84Hz6.03 ppm(m，1H) Hc7.13-7.22 ppm(未拆開的配合物，3H) H2，3，67.61-7.68 ppm(未拆開的配合物2H) H4，57.80 ppm(q，1H) HhJh-i＝3.67Hz9.57 ppm(s，1H) Ha，在D2O中可交換元素分析計(jì)算值 C76.30％H7.47％O11.29％N4.94％側(cè)定值 C76.48％H7.53％O11.25％N4.85％實(shí)施例51N-甲基-4-(8-烯丙基-7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺 試劑N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)丁酰胺(實(shí)施例50) 1g(3.5×10-3mol)硫酸二甲酯 3.35cm3(35.0×10-3mol)10％NaOH水液 14cm3(35.0×10-3mol)操作步驟于50℃下，將N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)丁酰胺溶于10％氫氧化鈉水溶液中，30分鐘后停止加熱冰浴令混合物冷卻，然后滴加二甲亞砜。將混合物攪拌30分鐘，將堿性水相用20cm3乙醚萃取3次。有機(jī)相用水洗滌，直至洗滌液變?yōu)橹行?。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并于水浴中真空蒸發(fā)。殘余物于適宜的溶劑中重結(jié)晶。性狀 摩爾質(zhì)量 297.40g.mol-1C19H23NO2外觀 白色固體MP 84-86℃Rf0.51洗脫液ATC(4/4/2)產(chǎn)率 68％重結(jié)晶溶劑甲苯-環(huán)己烷(1-2)紅外光譜分析3240和3060 cm-1νNH酰胺2980-2810cm-1νCH烷基1620 cm-1νCO酰胺1600和1580 cm-1νC＝C芳族1240 cm-1νOCH3芳基醚NMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ) 2.00 ppm(m，2H) Hf2.25 ppm(t，2H) HgJg-f＝7.52Hz2.78 ppm(d，3H) HiJi-h＝4.59Hz3.17 ppm(t，2H) HeJe-f＝7.74Hz3.92-3.96ppm(未拆開的配合物5H) Ha，d4.72 ppm(分裂d，1H) Hb′Jb′-c＝17.22HzJb′-b＝1.89Hz5.00 ppm(分裂d，1H) HbJb-c＝8.38HzJb-b′＝1.89Hz5.58 ppm(s，1H) Hh6.11 ppm(m，1H) Hc7.19-7.29ppm(未拆開的配合物3H) H2，3，67.65 ppm(分裂d，1H) H4J鄰＝8.16HzJ間＝1.67Hz7.76 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.98Hz元素分析計(jì)算值 C76.74％ H7.80％O10.76％N4.71％測(cè)定值 C76.94％ H7.99％O10.78％N4.72％實(shí)施例52N-甲基-4-(8-烯丙基-7-丙氧基-1-萘基)丁酰胺 實(shí)施例52試劑N-甲基4-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)丁酰胺 0.94g(3.3×10-3mol)(實(shí)施例50)碳酸鉀1.37g(10.0×10-3mol)1-碘代丙烷1.63cm3(16.5×10-3mol)無水丙酮 20cm3操作步驟將所述萘化合物溶于無水丙酮中，加入碳酸鉀并將混合物于回流狀態(tài)下攪拌30分鐘。滴加碘丙烷，將混合物回流并攪拌3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)介質(zhì)過濾并將濾液蒸發(fā)。殘余物于適宜的溶劑中重結(jié)晶。
性狀摩爾質(zhì)量 325.45g.mol-1C21H27NO2外觀白色固體MP 69-71℃Rf0.53洗脫液ATC(4/4/2)產(chǎn)率 82％重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷紅外光譜分析3260 cm-1νNH酰胺2940-2840cm-1νCH烷基1625 cm-1νCO酰胺1600和1590 cm-1νC＝C芳族1250 cm-1νC-O芳醚NMR譜分析(300MHz，CDCl3，δ) 1.07 ppm(t，3H) HaJa-b＝7.42Hz1.83 ppm(m2H) Hb2.00 ppm(m，2H) Hh2.24 ppm(t，2H) HiJi-h＝7.50Hz2.78 ppm(d，3H) HkJk-j＝4.58Hz3.17 ppm(t，2H) HgJg-h＝7.72Hz3.97 ppm(d，2H) HfJf-e＝4.88Hz4.03 ppm(t，2H) HcJc-b＝6.43Hz4.75 ppm(分裂d，1H) Hd′Jd′-e＝17.24HzJd′-d＝1.81Hz4.98 ppm(分裂d，1H) HdJd-e＝10.27HzJd-d′＝1.81Hz5.54 ppm(s，1H) Hj6.09 ppm(m，1H) He7.18-7.28 ppm(未拆開的配合物，3H) H2，3，67.64 ppm(分裂d，1H) H4J鄰＝7.80HzJ間＝1.35Hz7.73 ppm(d，1H) H5J鄰＝8.97Hz元素分析計(jì)算值 C77.50％H8.36％O9.83％N4.30％測(cè)定值 C77.43％H8.27％O9.80％N4.20％實(shí)施例53N-甲基-4-(7-丙氧基-1-萘基)丁酰胺熔點(diǎn)102-105℃實(shí)施例54N-甲基-4-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例55N-甲基-4-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例56N-甲基-4-(1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例57N-甲基-4-(2H-1-萘并[1，2-b]吡喃)丁酰胺實(shí)施例58N-丙基-4-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例59N-丙基-4-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例60N-丙基-4-(1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺實(shí)施例61N-丙基-4-(2H-1-萘并[1，2-b]吡喃)丁酰胺藥理研究實(shí)施例A研究急性毒性通過對(duì)8只小鼠(26±2克)經(jīng)口給藥后來評(píng)價(jià)其急性毒性。給藥后，第一天內(nèi)按一定時(shí)間間隔對(duì)試驗(yàn)動(dòng)進(jìn)行物觀察，在其后的兩周內(nèi)，每一天進(jìn)行觀察。評(píng)定使50％的動(dòng)物至死的至死量(LD50)。
對(duì)于所研究的大多數(shù)化合物而言，試驗(yàn)品的至死量大于1000mg/kg，這就表明本發(fā)明的化合物毒性低。
實(shí)施例B研究對(duì)褪黑激素受體的結(jié)合力
B1)用綿羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞作實(shí)驗(yàn)按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在綿羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞上研究本發(fā)明的化合物對(duì)褪黑激素受體的結(jié)合力。事實(shí)上哺乳動(dòng)物腺垂體結(jié)節(jié)部褪黑激素受體密度高(Journal of Neuroendocrinology vol.(l)，pp.1-4(1989))。
方案1)制備綿羊結(jié)節(jié)部膜，將其作為測(cè)定對(duì)[2-125I]碘褪黑激素結(jié)合親合性和結(jié)合力飽和試驗(yàn)的靶組織。
2)用綿羊結(jié)節(jié)部膜作對(duì)[2-125I]碘褪黑激素競(jìng)爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)不同實(shí)驗(yàn)化合物的靶組織。
每一實(shí)驗(yàn)均一式三份，每一化合物都試驗(yàn)了一系列不同的濃度。
經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理后，其結(jié)果就能確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親合性。
結(jié)果顯而易見，本發(fā)明的化合物對(duì)褪黑激素受體具有有效的親合性，且比褪黑激素本身的親合性高。
B2)用小雞(GALLUS家養(yǎng)的)腦細(xì)胞作實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)小雞是12天齡的(GALLUS家養(yǎng)的)。到此齡時(shí)1-5pm間對(duì)其解剖，迅速取出腦并凍于-200℃下，然后儲(chǔ)藏于-80℃下。用Yuan和Pang介紹的方法(Journal of Endocrinology 128，475-482頁，1991年)制膜。膜存在下，25℃下，將[125I]碘褪黑激素在pH7.4的緩沖液中孵化60分鐘。孵化畢，過濾膜懸浮液(Whatman GF/C)。用Beckman LS 600液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定濾器上的放射性。
所用材料-[2-125I]碘褪黑激素
-褪黑激素-標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品-新物質(zhì)在初篩選中，實(shí)驗(yàn)物質(zhì)濃度為兩種濃度(10-7和10-5M)。每一結(jié)果均是3次獨(dú)立測(cè)定的平均值。對(duì)根據(jù)初選結(jié)果選定的活性物質(zhì)的效能(IC50)進(jìn)行定量測(cè)定。實(shí)驗(yàn)時(shí)在其不同濃度下進(jìn)行。
對(duì)本發(fā)明優(yōu)選化合物所測(cè)得的相當(dāng)于親合性值IC50表明實(shí)驗(yàn)化合物的結(jié)合力是極大的。
實(shí)施例C四板實(shí)驗(yàn)用本發(fā)明實(shí)驗(yàn)藥品對(duì)十只小鼠經(jīng)食管給藥。一組阿拉伯膠糖漿。給藥后30分鐘，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放于其地板由四個(gè)金屬板組成的小室內(nèi)。每次試驗(yàn)動(dòng)物均從一個(gè)金屬板竄到另一金屬板。對(duì)其進(jìn)行溫和電擊(0.35mA)。記錄每分鐘穿過的次數(shù)。給藥后，本發(fā)明的化合物使穿過的次數(shù)顯著地增加了，這證明了本發(fā)明化合物的anXiolytic活性。
實(shí)施例D本發(fā)明化合物對(duì)大鼠二十四小時(shí)運(yùn)動(dòng)節(jié)奏的影響晝夜交替驅(qū)動(dòng)主要的生理、生化和行為的二十四小時(shí)生理節(jié)奏涉及的褪黑激素能使所研究的褪黑激素配位體的藥理方式得以確定。
用大量的參數(shù)來實(shí)驗(yàn)所用物質(zhì)的效果，特別用能反映內(nèi)生晝夜節(jié)律鐘活動(dòng)可靠標(biāo)志的二十四小時(shí)生理節(jié)奏來實(shí)驗(yàn)其效果。
此實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了按特定實(shí)驗(yàn)方式，即按時(shí)間隔離(永久黑)放置大鼠的這些物質(zhì)的效果。
實(shí)驗(yàn)步驟一月齡雄大鼠(Long Evans)送達(dá)實(shí)驗(yàn)實(shí)時(shí)，每24小時(shí)12小時(shí)照明循環(huán)(LD1212)。
適應(yīng)2-3周后，將其放于配有輪子并同能測(cè)定運(yùn)動(dòng)期和監(jiān)測(cè)nycthemeral(LD)或二十四小時(shí)(DD)生理節(jié)奏的記錄系統(tǒng)相連的籠中。
一旦在LD1212照明循環(huán)下，出現(xiàn)穩(wěn)定節(jié)奏的記錄時(shí)，就將大鼠放于永久黑(DD)下2-3周后，當(dāng)確定無妨礙天然行為過程(反映內(nèi)生過程的生理節(jié)奏)時(shí)，每天給大鼠投以實(shí)驗(yàn)物質(zhì)。
視查活動(dòng)生理節(jié)奏-用照明節(jié)奏來驅(qū)使活動(dòng)節(jié)奏；-永久黑下驅(qū)使節(jié)奏消失；-每天投以試驗(yàn)物質(zhì)來驅(qū)使，瞬時(shí)或持續(xù)效應(yīng)。
方案-測(cè)定活動(dòng)的持續(xù)期和強(qiáng)度以及在其天然行為不妨礙的動(dòng)物中和治療期間生理節(jié)奏的時(shí)期，-如適宜的話，用特定的分析方法來證明晝夜節(jié)奏和非晝夜節(jié)奏(次晝夜節(jié)奏)化合物的存在。
結(jié)果十分清楚，本發(fā)明的化合物能通過褪黑激素體系對(duì)二十四小時(shí)生理節(jié)奏產(chǎn)生有力的作用。
實(shí)施例E本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)局部缺血微循環(huán)的活性在結(jié)扎額總動(dòng)脈后，在雄性鼠(Sprague-Dawley)睪提肌上進(jìn)行所述試驗(yàn)研究。
將睪提肌置于透明容器中，用經(jīng)CO2/N25/95％平衡的碳酸氫鹽緩沖溶液灌注，測(cè)定第一次和第二次灌注睪提肌時(shí)紅血細(xì)胞的流速和小動(dòng)脈的直徑，計(jì)算小動(dòng)脈血流速。由四種小靜脈得到完全相同的結(jié)果。
對(duì)相同類型同時(shí)進(jìn)行測(cè)定-對(duì)正常灌注下睪提肌，-對(duì)結(jié)扎后的睪提肌，亦即結(jié)扎后睪提肌局部缺血2、7、14和21天。
對(duì)兩組動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)-未經(jīng)處理的對(duì)照組，每日0.1mg·kg-1口服本發(fā)明產(chǎn)物的處理組。
經(jīng)觀測(cè)，與對(duì)照組相比，常規(guī)結(jié)扎的經(jīng)處理的動(dòng)物睪提肌內(nèi)紅血細(xì)胞流速或血管直徑?jīng)]有區(qū)別。
相反，對(duì)于局部缺血的睪提肌，與對(duì)照組相比，經(jīng)處理的動(dòng)物的小動(dòng)脈靜置增大。處理21天，紅血細(xì)胞流速正常。
事實(shí)上，與非局部缺血睪提肌所測(cè)定的數(shù)值相比，結(jié)扎后第7天測(cè)定的紅血細(xì)胞流速和血流速未顯現(xiàn)出明顯區(qū)別。在未修正血壓的情況下，測(cè)得所述結(jié)果。
這些結(jié)果表明，用本發(fā)明化合物進(jìn)行長期處理，可改善微循環(huán)和局部缺血區(qū)域的血灌注。
實(shí)施例F免疫應(yīng)答的刺激作用將羊紅血細(xì)胞施用給每6只一組的各組小鼠。然后將各組小鼠用本發(fā)明化合物進(jìn)行皮下給藥6天，而對(duì)照組用安慰劑進(jìn)行處理。令小鼠休息四州，然后給小鼠注射加強(qiáng)劑量的羊紅血細(xì)胞，而不再施用本發(fā)明產(chǎn)物。在加強(qiáng)劑量注射后第3天，對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行評(píng)估。用本發(fā)明化合物處理的一組，免疫應(yīng)答表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增強(qiáng)。
實(shí)施例G對(duì)排卵的抑制作用使用有規(guī)律的排卵周期為四天的成年雌性鼠。
制備每日陰道涂片并分離出出現(xiàn)至少兩個(gè)連續(xù)的四天排卵周期的小鼠。
每一周期包括兩天間情期，一天動(dòng)情前期和一天動(dòng)情期。
在動(dòng)情前期那天的下午，垂體向血液中釋放黃體化激素，此激素可誘導(dǎo)排卵，這表現(xiàn)為在動(dòng)情期輸卵管中有卵出現(xiàn)。在動(dòng)情期那天中午口服本發(fā)明化合物，在動(dòng)情期那天處死經(jīng)處理的雌性鼠和對(duì)照雌性鼠。對(duì)輸卵管進(jìn)行檢查，在經(jīng)處理的雌性鼠的輸卵管中觀測(cè)到明顯降低的卵數(shù)百分比。
實(shí)施例H抗無節(jié)律性活性步驟(參見LAWSON J.W.等人，J.Pharmacol.EXpert.Therap.1968，160，22-31頁)對(duì)三只小鼠經(jīng)腹膜給藥3分鐘后再暴露于氯仿麻醉。然后觀察15分鐘。至少未記錄到兩只小鼠有無節(jié)律性和心率(次數(shù)/分鐘)在200以上(對(duì)照組400-480次/分)，這表明保護(hù)是有力的。
實(shí)施例I抗血小板凝聚活性操作步驟(參考文獻(xiàn)Bertele V.等人，Science.220517-519，1983Ibid，Eur.J.Pharmacol.85331-3331982)在富含血小板的兔血漿中試驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)由花生四烯酸鈉(50μg/ml)誘導(dǎo)的不可逆血小板凝聚反應(yīng)的抑制能力。
對(duì)最大凝聚作用抑制大于50％時(shí)，表明本發(fā)明化合物有顯著的活性。
此體外試驗(yàn)表明，對(duì)于治療心血管疾病，特別是血拴的形成本發(fā)明化合物是一個(gè)良好的適用者。
實(shí)施例J對(duì)出血時(shí)間的延長作用操作步驟(參考文獻(xiàn)Djana E.等人，Thrombosis Research.15191-197，1979)Butler K.D.等人，Thromb.Haemostasis.4746-49，1982)在按一定標(biāo)準(zhǔn)將每只小鼠的尾端切斷(0.5mm)之前1小時(shí)，給5只一組的小鼠口服試驗(yàn)化合物(100μg/kg)。
將小鼠立即垂懸起來，鼠尾沉浸于37℃含等滲生理鹽水的試管中2cm。
然后，測(cè)得停止出血所需時(shí)間為15秒。
相對(duì)于對(duì)照組動(dòng)物，出血時(shí)間延長大于50％時(shí)，認(rèn)為本發(fā)明化合物具有顯著作用。
由于本發(fā)明化合物可延長出血時(shí)間，因此此體外試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明化合物對(duì)于治療心血管疾病是有益的。
實(shí)施例J抗無節(jié)律性活性(參見LAWSON J.W.等人，J.Pharmacol.EXpert.Therap.1968，160，22-31頁)對(duì)三只小鼠經(jīng)腹膜給藥3分鐘后再暴露于氯仿，下。然后觀察15分鐘。至少未記錄到兩只小鼠有無節(jié)律性和心率(次數(shù)/分鐘)在200以上(對(duì)照組400-480次/分)，這表明保護(hù)是有力的。
實(shí)施例K低壓缺氧試驗(yàn)操作步驟(參考文獻(xiàn)Gotti B.和Depoortere H.，Circ.Cerebrale，Congres deCirculation Cerebrale，Toulouse，105-107，1979)在將3只一組的小鼠放于20cmHg低壓箱中之前30分鐘，給他們腹膜內(nèi)注射試驗(yàn)化合物(100μg/kg)。
在不出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的情況下，與用載體處理的一組動(dòng)物相比，當(dāng)延長存活時(shí)間大于100％時(shí)，表明本發(fā)明化合物具有大腦保護(hù)活性。
實(shí)施例L藥物組合物片劑1000片含5mg劑量的N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺5克小麥淀粉20克玉米淀粉20克乳糖30克硬脂酸鎂2克二氧化硅1克羥基丙基纖維素2克
權(quán)利要求
1. (I)式代表的化合物，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽 其中-X代表下式基團(tuán) (I)式中-Y與含y的苯并環(huán)形成從萘、二氫萘、四氫萘、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、苯并噻吩、2，3一二氫苯并噻吩、吲哚、二氫吲哚、2H-茚和1，2-二氫化茚中選出的環(huán)，-Ra、Rb和Rc各自代表氫原子或從鹵原子、羥基、-Rd和-O-Rd中選出的基團(tuán)；Rd是從烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中選出的基團(tuán)；Ra也可能與Rb和含它們的兩個(gè)相鄰碳原子形成從呋喃、二氫呋喃、吡喃和二氫吡喃中選出的A1環(huán)，A1是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代的或從羥基、烷基、烷氧基和氧基中選出的基團(tuán)取代的基團(tuán)；-B是有2-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，它被一個(gè)或多個(gè)從烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中選出的基團(tuán)取代或未被取代，當(dāng)然在y與含y的苯并環(huán)形成萘、二氫萘或四氫萘和Ra、XRb和Rc不同時(shí)為氫原子時(shí)，B也可代表一個(gè)亞甲基鏈；其條件是當(dāng)y同與它相連的苯并環(huán)形成吲哚時(shí)，Ra、Rb和Rc不能同時(shí)為氫原子或一個(gè)氫原子和兩個(gè)甲基或兩個(gè)氫原子和一個(gè)甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，-X代表氧或硫原子；-和R1代表從烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基選出的基團(tuán)，當(dāng)然-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)；-術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”代表含2-6個(gè)碳原子的不飽的直鏈或支鏈基團(tuán)；-術(shù)語“環(huán)烷基”代表有3-8個(gè)碳原子的基團(tuán)；-術(shù)語“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；-術(shù)語“取代”的“芳基”或“芳烷基”指這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)從鹵原子、烷基、烷氧基、羥基和被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基中選出的取代基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的(I)式化合物，它為N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的(I)式化合物，它為N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的(I)式化合物，它為N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺。
5.制備權(quán)利要求1的(I)式化合物的方法，其中將其中A和B的定義和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH 同其中R1定義和(I)式相同的(111)式化合物胺H2N_R1反應(yīng)，得(1/a)式化合物 (I/a)中，A、B和R1的定義同上當(dāng)用硫化劑，例如Lawesson氏試劑處理(1/a)式化合物得到(1/b)化合物 (I/b)中，A、B和R1的定義同上，(1/a)和(1/b)化合物形成一系列(I)式化合物，如需要的話，可對(duì)(I)式化合物進(jìn)行下述處理用諸如結(jié)晶、色譜、提取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
6.制備權(quán)利要求1的(I)式化合物的具體實(shí)例(I/C)式化合物的方法，其中 (I/C)式中，B、x、y、R1、Rb、Rc和Rd的定義同上，其中，將基團(tuán)Rd接支到(I/d)化合物上 (I/d)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定義同上，如有必要可對(duì)化合物(I/c)作如下處理用諸如結(jié)晶、色譜、萃取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
7.制備化合物(I/j)的方法， (I/j)中，Rd、y、X、B和R1的定義同上，R’d取上述如Rd所定義的同樣的值，該方法包括如下步驟把如上定義的Rd基團(tuán)接支到(I/k)化合物的羥基上得(I/L)式化合物，然后再對(duì)(I/L)化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)移僅應(yīng)得化合物(I/m)，再把(I/m)中的羥基同如上定義的Rd接支即得化合物(I/j) (I/k)中，y、B、X和R1定義同上，(I/l)中，Rd、y、B、X和R1定義同上，(I/m)中，Rd、y、B、X和R1定義同上。如有必要可對(duì)制得的(I/j)化合物進(jìn)行如下處理用諸如結(jié)晶、色譜、萃取、過濾、活性碳和樹脂等純化方法中的一種或多種方法進(jìn)行純化；如適宜的話，將其純形式的或混合物形式的化合物分離成可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體；或用藥學(xué)上接受的酸或堿成鹽。
8.含權(quán)利要求1的(I)式化合物和一種或多種藥學(xué)上接受的賦形劑的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，該藥物適宜于治療melatoninergic系統(tǒng)障礙和與melatoninergic系統(tǒng)障礙有關(guān)的障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物組合物，該藥物適宜于治療季節(jié)性抑郁、睡眠障礙、心血管疾病、高壓飛行時(shí)引起的生理節(jié)律破坯所致失眠和疲勞、食欲混亂和肥胖。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中A、B、X和R定義如說明書中相同的(I)式化合物和其藥物。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1145894SQ9610779
公開日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月31日
發(fā)明者I·萊西厄, P·德普羅伊斯, V·萊克勒克, P·德拉格蘭奇, P·倫納德, B·瓜迪奧拉-萊邁特里 申請(qǐng)人:阿迪爾公司