專利名稱：：治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物；還涉及該組合物的凝膠劑制備方法。
背景技術(shù)：
：據(jù)Nelson兒科學(xué)(第14版)的相關(guān)章節(jié)，喘息性支氣管炎、哮喘和毛細(xì)血管炎統(tǒng)稱為哮喘綜合征。將這三個(gè)疾病統(tǒng)稱是因?yàn)樗麄兊呐R床表現(xiàn)在許多方面的類似性，即呼氣性呼吸困難、咳嗽、缺氧等。全球哮喘防治創(chuàng)議指南(GINA)明確提出，喘息性支氣管炎就是哮喘，即由于感染性病因所誘發(fā)的哮喘，二者的差別在于發(fā)作的誘因。然而，在臨床上，我們通?？梢钥吹?，喘息性支氣管炎也常常因?yàn)榉歉腥拘哉T因發(fā)作。而感染尤其是病毒性呼吸道感染又是哮喘發(fā)作的常見誘因。2000年我國抽樣調(diào)查顯示，城市兒童支氣管哮喘平均患病率為1.97%，比IO年前明顯增加，北京、上海、天津等城市發(fā)率病增加高達(dá)1-2倍。支氣管哮喘是兒童時(shí)期最常見的慢性疾病，患病人群以學(xué)齡前及學(xué)齡兒童為主，70%的兒童首次出現(xiàn)哮喘癥狀的年齡在3歲以下，大約有1/3-1/2的兒童哮喘遷延至成人。目前，支氣管哮喘已成為患病率逐年上升、受累兒童人群最多的醫(yī)療問題。喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)理是慢性氣道炎癥，以支氣管粘膜水腫、支氣管平滑肌痙攣伴粘液分泌增加為主，而毛細(xì)支氣管以細(xì)支氣管內(nèi)壞死組織充填、粘膜水腫而導(dǎo)致廣泛性小氣道通氣功能障礙，這種變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥，使易感者對各種激發(fā)因子具有高反應(yīng)性，并引起氣道縮窄，導(dǎo)致氣流流通受限，出現(xiàn)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀。其治療隨著對本病發(fā)病機(jī)制的正確認(rèn)識而有所提高。目前，醫(yī)學(xué)界普遍采用吸入"糖皮質(zhì)激素"，以預(yù)防和減輕氣道的腫脹和減少肺內(nèi)粘液的分泌來治療哮喘，伴有感染的配合抗生素治療。但是由于不少家長不愿患兒使用激素，故目前確診兒童中只有5%及時(shí)得到了吸入"糖皮質(zhì)激素"治療。而絕大多數(shù)家長選擇中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘。中藥治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘在我國有著悠久的歷史。但是臨床以湯藥居多，成藥較少，而開湯藥時(shí)要對每個(gè)病人進(jìn)行辯證，所以醫(yī)療資源不發(fā)達(dá)地區(qū)的患者很難得到中藥的有效治療。而且小兒的喘息性支氣管炎和支氣管哮喘發(fā)病率又高，對中藥湯劑難以接受，故亟需一種能夠方便小兒用藥的制劑。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是，提供一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的中藥組合物。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是，提供一種上述治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的中藥組合物的凝膠劑制備方法。本發(fā)明為解決其技術(shù)問題一而采用的技術(shù)方案是治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑，該藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。麻黃l-5份金銀花3-7份前胡l-5份大青葉5-9份蒲公英5-9份制半夏3-7份旋覆花2-6份川芎3-7份作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，上述藥劑優(yōu)選為直腸凝膠劑，組合物優(yōu)選下述重量配比的原料制備麻黃2-4份金銀花4-6份前胡2-4份大青葉6-8份蒲公英6-8份制半夏4-6份旋覆花3-5份川芎4-6份作為本發(fā)明的更優(yōu)選技術(shù)方案，上述治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物更優(yōu)選下述重量配比的原料制備麻黃3份金銀花5份前胡3份大青葉7份蒲公英7份制半夏5份旋覆花4份川芎5份中醫(yī)對喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的認(rèn)識"肺為嬌臟，位居上膈，外合皮毛，內(nèi)司呼吸，主一身之氣，司清肅之令"。所謂"嬌臟"者，以其敏感而易于受邪也。六淫邪氣之入侵，首先犯肺，以肺居上焦，外合皮毛。皮毛古稱"腠理"，腠理不密，外邪易侵。外邪入內(nèi)則肺失宣降，出現(xiàn)呼吸不暢，咳嗽、喘息。另外，肺通調(diào)水道功能失常，無法運(yùn)行津液至全身，導(dǎo)致體內(nèi)代謝之水液不能排出體外，繼而生痰。痰壅氣道，呼吸受阻，喘息加劇。本發(fā)明組合物根據(jù)中醫(yī)"急則治標(biāo)，緩則治本"之原則，以麻黃入肺、膀胱二經(jīng)，能宣暢肺氣，平喘止咳，為平喘之要藥。配以降氣化痰之iU胡、制半夏、旋覆花，其中前胡辛苦而寒，有宣肺之效，善能化痰止咳；半夏入脾胃經(jīng)，燥濕化痰，為治各種痰癥之要藥；旋覆花入肺經(jīng)，性屬沉降，可化痰飲、下肺氣，適用于痰壅氣逆所致的咳喘痰多之癥，與半夏配伍可起相須作用。大青葉、蒲公英、金銀花清瀉肺熱，佐以活血化瘀之川芎，以改善血液循環(huán)促進(jìn)炎癥物質(zhì)的吸收。故全方具有清熱解毒、化痰平喘的功能，適用于兒童喘息性支氣管炎和支氣管哮喘。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之二是，本發(fā)明組合物為了方便小兒用藥，選擇了直腸凝膠劑，而直腸給藥的效果主要取決于藥物濃縮以及滯留直腸的時(shí)間。為克服這一技術(shù)難題而采用的方法是將高分子材料應(yīng)用于制備工藝中，其技術(shù)方案為治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其直腸凝膠劑的制備方法包括如下步驟-(1)按比例取生藥，加水，動態(tài)溫浸二次，藥液濃縮，得溫浸濃縮液；(2)加入溫浸濃縮液5-20%量的殼聚糖溶液，放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度1.34，得殼聚糖溶液；(3)加入殼聚糖溶液3-8%量的丙烯酸樹脂11號，攪拌調(diào)節(jié)pH為7.2，放置膠凝，分裝。作為本發(fā)明組合物的直腸凝膠劑的制備方法優(yōu)選技術(shù)方案為，在上述步驟(1)中動態(tài)溫浸的溫度是80。C，兩次動態(tài)溫浸的時(shí)間分別是50min和40min。作為本發(fā)明組合物的直腸凝膠劑的制備方法優(yōu)選技術(shù)方案為，在上述步驟(2)中殼聚糖溶液的濃度是1%。作為本發(fā)明組合物的直腸凝膠劑的制備方法優(yōu)選技術(shù)方案為，在上述步驟(3)中加入殼聚糖溶液6%量的丙烯酸樹脂II號；用12%NaOH溶液攪拌調(diào)節(jié)pH為7.2。本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明組合物經(jīng)過多年的臨床驗(yàn)證具有治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的作用，療效確切，且無明顯毒副作用。本發(fā)明的中藥組合物制備成直腸凝膠劑外用，更具有攜帶使用方便，患兒易于接受的優(yōu)點(diǎn)。在直腸凝膠劑的制備工藝中，加入了高分子材料，使得直腸局部用藥時(shí)間延長，能夠達(dá)到原有的口服藥效。工藝可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1稱取麻黃1500g、金銀花2500g、前胡1500g、大青葉3500g、蒲公英3500g、制半夏2500g、旋覆花2000g、川芎2500g，加8倍量水，8(TC動態(tài)溫浸50min，過濾；向?yàn)V渣中加6倍量水，80。C動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至1:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用1%醋酸溶液溶解殼聚糖，配成1%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液10°/。量的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34，得4400g殼聚糖溶液。加入264g(殼聚糖溶液6%量)丙烯酸樹脂II號，在攪拌下加入12%NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2，放置膠凝，分裝于塑膠管中，每支為6克。實(shí)施例2,稱取麻黃1000g、金銀花2000g、前胡1000g、大青葉3000g、蒲公英3000g、制半夏2000g、旋覆花1500g、川芎2000g，加8倍量水，8(TC動態(tài)溫浸50min，過濾；向?yàn)V渣中加6倍量水，8(TC動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至l:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用醋酸溶液溶解殼聚糖，配成2%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液5%量的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34，得3560g殼聚糖溶液。加入106.8g(殼聚糖溶液3%量)丙烯酸樹脂11號，在攪拌下加入12%NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2,放置膠凝，分裝于塑膠管中。實(shí)施例3稱取麻黃2000g、金銀花3000g、前胡2000g、大青葉4000g、蒲公英4000g、制半夏3000g、旋覆花2500g、川芎3000g，加8倍量水，80。C動態(tài)溫浸50min，過濾；向?yàn)V渣中加6倍量水，80'C動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至1:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用1%醋酸溶液溶解殼聚糖，配成1%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液量的20%的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34，得5280g殼聚糖溶液。加入422.4g(殼聚糖溶液8n/。量)丙烯酸樹脂n號，在攪拌下加入12。/。NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2，放置膠凝，分裝于塑膠管中。實(shí)施例4稱取麻黃500g、金銀花1500g、前胡500g、大青葉2500g、蒲公英2500g、制半夏1500g、旋覆花1500g、川芎1500g，加8倍量水，8(TC動態(tài)溫浸50min，過濾；向?yàn)V渣中加6倍量水，8(TC動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至1:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用1%醋酸溶液溶解殼聚糖，配成2%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液量的15%的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34，得2750g殼聚糖溶液。加入165g(殼聚糖溶液6%量)丙烯酸樹脂II號，在攪拌下加入12%NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2,放置膠凝，分裝于塑膠管中。實(shí)施例5按比例稱取麻黃2500g、金銀花3500g、前胡2500g、大青葉4500g、蒲公英4500g、制半夏3500g、旋覆花3000g、川芎3500g，加8倍量水，80'C動態(tài)溫浸50min,過濾；向?yàn)V渣中加6倍量水，80'C動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至1:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用1%醋酸溶液溶解殼聚糖，配成1%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液量的10%的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34。加入殼聚糖溶液5.5°/。量的丙烯酸樹脂11號，在攪拌下加入12%NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2,放置膠凝，分裝于塑膠管中。實(shí)施例6稱取麻黃2000g、金銀花2500g、前胡1500g、大青葉4000g、蒲公英3000g、制半夏3000g、旋覆花1500g、川芎3000g，加8倍量水，8(TC動態(tài)溫浸50min，過濾；向?yàn)V渣中加6倍量8(TC動態(tài)溫浸40min;合并二次溫浸液，濃縮至1:2(生藥藥液)，得到溫浸濃縮液。用1%醋酸溶液溶解殼聚糖，配成1%殼聚糖溶液，取溫浸濃縮液量的10%的殼聚糖溶液，加入溫浸濃縮液。放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度為1.34。加入殼聚糖溶液6.5°/。量的丙烯酸樹脂II號，在攪拌下加入12%NaOH溶液，調(diào)節(jié)至pH7.2,放置膠凝，分裝于塑膠管中。以下結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)，具體說明在直腸制劑的制備中，高分子材料的選取的過程。試驗(yàn)例1以麻黃堿和偽麻黃堿(簡稱E和PE)為選擇標(biāo)準(zhǔn)，采用正交試驗(yàn)法對加水量，溫浸溫度，溫浸時(shí)間，絮凝劑種類及用量等進(jìn)行選優(yōu)，結(jié)果顯示溫度因素是影響試驗(yàn)結(jié)果的主要因素。因此再對溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)考察。1.溫浸溫度對生物堿含量的影響表l.溫浸溫度對生物堿含量的影響溫浸溫度80°C50°C生物堿含量(E+PEmg/ml)0.2550.065溫浸時(shí)間對生物堿含量的影響表2溫浸時(shí)間對生物堿含ll的影響溫浸時(shí)間(min)50min40min40min30min生物堿含量(E+PEmg/ml)0.1710.149故根據(jù)結(jié)果選擇80。C為溫浸溫度，確定二次溫浸時(shí)間分別為50min、40min。試驗(yàn)例2表3殼聚糖用量對生物堿含量的影響殼聚糖1%2%生物堿含量(E+PEmg/ml)0.1590.160結(jié)果殼聚糖濃度對生物堿含量影響不大，故為節(jié)約成本選用1%殼聚糖。試驗(yàn)例3為選擇適宜的輔料，以麻黃堿、偽麻黃堿的釋放速率及T50為考察指標(biāo)，進(jìn)行羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲纖維素(HPMC)、丙烯酸樹脂II號直腸凝膠劑體外釋藥性能比較。實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)《中國藥典》2000版二部附錄XC溶出度測定法中的轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行。表4不同輔料直腸凝膠劑的體外釋藥速率<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注承與其他兩組相比P0.05根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，丙烯酸樹脂n號的釋藥情況較好(與其他兩組相比，有顯著性差異p<o.o5)。因而可考慮選擇丙烯酸樹脂n號作為直腸凝膠劑的輔料。試驗(yàn)例4在上述釋藥性能比較研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較了不同比例丙烯酸樹脂n號凝膠劑體外釋藥性能，結(jié)果見表6、7。表6不同比例丙烯酸樹脂n號凝膠劑體外釋藥速率丙烯酸樹脂n號麻黃堿偽麻黃堿^Y=0.13+0.3"r=0.9276Y=-0.13+0.42tI/2r=0.97766%Y=-0.11+0.46t1/2r=0.9763Y=-0.12+0."t1/2r=0.%258%Y=-0.19+0.45t"2r=0.9817Y=-0.026+0.27t1/2r=0.9189表7不同比例丙烯酸樹脂n號凝膠劑的溶出度參數(shù)比較丙烯酸樹脂II號釋放速率(hr-l/2)T50(hr)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與3%丙烯酸樹脂II號組相比P<0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3%丙烯酸樹脂11號凝膠劑釋藥性能最好，但粘度太低，直腸滯留性差。當(dāng)丙烯酸樹脂11號用量大于6%時(shí)，粘度呈直線上升，釋藥性能也隨之降低。因此，選擇6%丙烯酸樹脂n號可獲得粘度適中，釋藥性能較好的凝膠劑。以下結(jié)合臨床和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果具體說明本發(fā)明組合物對喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的治療效果。試驗(yàn)例5(臨床實(shí)驗(yàn))上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院兒科應(yīng)用按本發(fā)明實(shí)施例1制備的直腸凝膠劑治療小兒哮喘30例，設(shè)立對照組30例，予10%氨茶堿灌腸溶液治療?，F(xiàn)將臨床觀察結(jié)果報(bào)告如下1.1臨床資料凡符合兒童支氣管哮喘、變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)(1987年4月全國小兒呼吸道疾病學(xué)術(shù)會議)為納入觀察對象。1.2—般資料根據(jù)直腸凝膠劑臨床觀察要求，共選擇病人60例，分成治療組與對照組各30例，其中住院病例50例，占病人總數(shù)83.33%，急癥病例10例，占病人總數(shù)16.67%。1.2.1性別與年齡男性42例，女性18例，年齡最小22月，最大12歲，平均年齡5.64歲。1.2.2主要臨床癥狀(見表8)表8臨床癥狀一覽表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>1.3治療方法治療組直腸凝膠劑，每日早晚各一次，每次1支，便后肛門灌注對照組1%氨茶堿灌腸溶液，每日早晚各一次，每次l支，便后肛門灌注療程3天1.4療效評定1.4.1綜合療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床控制喘息、哮鳴、痰聲消失或不足輕度者顯效喘息、哮鳴、痰聲明顯好轉(zhuǎn)有效喘息、哮鳴、痰聲有好轉(zhuǎn)無效癥狀無改變1.4.2中醫(yī)主要癥狀(喘息、哮鳴、痰聲)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效有2級改變有效有1級改變無效癥狀無改變從中醫(yī)主要癥狀療效觀察，主癥喘息、哮鳴、痰聲經(jīng)治療后，治療組和對照組總有效率均達(dá)80%以上。治療組化痰作用尤為明顯，顯效率達(dá)66.67%，有效率達(dá)90%，與對照組相比較，經(jīng)方差檢驗(yàn)，P<0.05，有顯著差異。1.5治療結(jié)果1.5.1治療組和對照組總療效分析(見表9)表9治療組和對照組總療效分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組臨床療效總有效達(dá)86.67%，對照組總有效83.33%，經(jīng)方差檢驗(yàn)分析，P〉0.05，顯示二者臨床療效無顯著差異。1.5.2治療組中醫(yī)主要癥狀療效分析(見表IO)表10治療組中醫(yī)主要癥狀療效分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1.5.3對照組中醫(yī)主要癥狀療效分析(見表ll)表ll對照組中醫(yī)主要癥狀療效分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)例6(動物藥效實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)一、本發(fā)明組合物的抗急性炎癥試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物流浸膏的抗急性炎癥作用。2.受試藥物本發(fā)明組合物的流浸膏。按任一實(shí)施例制備到濃縮溫浸膏階段，lg相當(dāng)于生藥4.3g。性狀為棕色流體，有藥臭。擬臨床日用量灌腸1.3g/kg/日。3.動物昆明小鼠，雌雄各半，體重18-20g，清潔級。4.試驗(yàn)分組(1)空白對照組同體積蒸餾水。(2)陽性對照組急支糖漿20ml/kg/日。(3)治療組分別為10.4g生藥/kg/日(小劑量組)、20.8g生藥/kg/日(中劑量組)、31.2g生藥/kg/日(大劑量組)。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟小鼠隨機(jī)分組。每組10只，連續(xù)用藥五天。末次給藥前3小時(shí)，涂混合致炎液(2%巴豆油、20%無水乙醇、5%蒸餾水和73%乙醚)于動物左耳前后兩面，每鼠0.05ml。末次給藥后1小時(shí)，斷頸處死動物，每鼠剪下左右兩耳，用7mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，電子天平稱重。以每鼠左耳片重量減去右耳片重量為腫脹程度，用T檢驗(yàn)作組間比較。7.結(jié)果本發(fā)明組合物不同給藥途徑對涂混合致炎液致小鼠耳廓的急性炎癥有明顯的抑制作用，直腸給藥小劑量組即可達(dá)到最大作用效果，(P<0.01),增加劑量其作用強(qiáng)度不再增加?？诜o藥小劑量組也有顯著作用。不同給藥途徑的同劑量組之間無顯著性差異。見表12。表12本發(fā)明組合物對混合致炎液致小鼠耳廓急性炎癥的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與陰性對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。實(shí)驗(yàn)二、本發(fā)明組合物的抗慢性炎癥試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物流浸膏的抗慢性炎癥作用。2.受試藥物同實(shí)驗(yàn)一的受試藥物。3.動物SD大鼠，雌性，清潔級動物。4.試驗(yàn)分組(1)空白對照組同體積蒸餾水。(2)陽性對照組地塞米松，0.27mg/kg/日。(3)治療組分別為小劑量組6.5g生藥/kg/日、中劑量組13g生藥/kg/日、大劑量組19.5g生藥/kg/日。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟取150g左右雌性大鼠50只，麻醉后，動物左右肩部植入塑料環(huán)縫合。分籠單獨(dú)飼養(yǎng)，于植入塑料環(huán)當(dāng)天開始給藥。將動物體重均衡后，隨機(jī)分組，每組10只，連續(xù)五天用藥。植入塑料環(huán)第6日，末次給藥后l小時(shí)，斷頭處死動物，摘出塑料環(huán)及肉芽組織，剝離后，電子天平稱取肉芽組織濕重，T檢驗(yàn)。7.結(jié)果本發(fā)明組合物不同給藥途徑對大鼠慢性炎癥有一定的抑制作用對肉芽組織直腸給藥中<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)驗(yàn)三、本發(fā)明組合物抗過敏試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物流浸膏的抗過敏作用。2.受試藥物同實(shí)驗(yàn)一的受試藥物。3.動物SD大鼠，雌性，清潔級動物。4.試驗(yàn)分組同實(shí)驗(yàn)二的試驗(yàn)分組。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟制備抗卵蛋白血清取體重180g-200g左右雄性大鼠，后腿兩側(cè)肌肉注射1%卵蛋白生理鹽水溶液0.5ml/只，同時(shí)腹腔注射福氏完全佐劑lml/只。注射抗原后第14天采血，離心制備血清，置冰箱備用。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將180g左右雄性大鼠體重均衡后，隨機(jī)分組，每組10只，連續(xù)3天給藥。給藥第三天，在大鼠背部已剃毛的部位，皮下注射大鼠抗卵蛋白血清(1:10稀釋)O.lml/點(diǎn)，兩點(diǎn)/只。48小時(shí)后，每鼠尾靜脈注射0.5%伊文思藍(lán)和1%卵蛋白之生理鹽水溶液0.5ml/只。30min后斷頭放血處死動物，將大鼠背部的藍(lán)染皮膚剪下，剪碎，放入水一丙酮溶液(3:7，4ml/管)內(nèi)浸泡48h。浸出液離心后過濾，754分光光度計(jì)620nm處比色測定。吸光度值表示過敏反應(yīng)的程度。以T檢驗(yàn)作組間比較。7.結(jié)果本發(fā)明組合物對過敏性皮膚色素滲出有明顯的抑制作用，無論口服或直腸給藥小劑量組即可起效，(P<0.01)。見表15。表15本發(fā)明組合物對過敏性皮膚色素滲出的影響組別陰性對照組陽性對照組小劑量組中劑量組大劑量組X士sdx士sdx±sdx±sdx±sd□月艮0.186±0.0640.072±0.034***0.083±0.040***0.088±0.043***0.094土0.042**直腸0.170±0.0640.089±0扁**0.093±0.049**0.079±0.033***0.093±0.049**注與陰性對照組比較，**P<0.01，***P<0.001。實(shí)驗(yàn)四、本發(fā)明組合物祛痰試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物的祛痰作用。2.受試藥物同實(shí)驗(yàn)一的受試藥物。3.動物昆明小鼠，雌雄各半，體重20-25g，清潔級。4.-試驗(yàn)分組(1)空白對照組同體積蒸餾水。(2)陽性對照組祛痰靈，45ml/30kg/日。(3)治療組分別為小劑量組10.4g生藥/kg/日、中劑量組20.8g生藥/kg/日、大劑量組31.2g生藥/kg/日。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟將小鼠性別、體重均衡后，隨機(jī)分組，每組10只，連續(xù)用藥五天。末次給藥后半小時(shí)，腹腔注射0.05%酚紅生理鹽水溶液l.Oml/只。半小時(shí)后，斷頸處死。背位固定，分離氣管。于氣管近甲狀軟骨處剪一小口，插入連有l(wèi)ml注射器的9號注射針頭約5mm,結(jié)扎牢固。以1ml生理鹽水沖洗氣道3次。將沖洗液注入96孔板，再加lmol/L的NaOH每孔O.Olml,使沖洗液呈堿性。用酶標(biāo)儀540nm波長讀取吸光度值，按標(biāo)準(zhǔn)曲線換算成酚紅含量，用T檢驗(yàn)比較組間氣道酚紅排出量的差異。7.結(jié)果本發(fā)明組合物對氣道酚紅排出量有明顯作用(P<0.05);其中直腸給藥小劑量組即有顯著性作用(P<0.001)，且與口服小劑量組比較有顯著性差異(P<0.05)，見表16。表16本發(fā)明組合物對氣道酚紅排出量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注與陰性對照組比較，**P<0.01，***P<0.001。實(shí)驗(yàn)五、本發(fā)明組合物平喘試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物的平喘作用。2.受試藥物同實(shí)驗(yàn)一的受試藥物。3.動物豚鼠，純白種，雄性，體重150g左右，普通級動物。4.試驗(yàn)分組(1)空白對照組同體積蒸餾水。(2)陽性對照組氨茶堿，12mg/kg/日。(3)治療組同實(shí)驗(yàn)二、4(3)。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟取150g左右雄性豚鼠，后腿肌注4。/。卵蛋白生理鹽水溶液0.1ml/只，同時(shí)腹腔注射百白破疫苗0.2ml/只，致敏。致敏后第十天，將動物分組，連續(xù)用藥五天。于第5天用藥后1小時(shí)，將動物放在密閉的鐘罩內(nèi)，啟動超聲霧化器，噴入2%卵蛋白生理鹽水溶液，觀察豚鼠出現(xiàn)喘息等癥狀的時(shí)間，喘息分三級，I，呼吸加快；II，呼吸困難；III，跌倒抽搐。7.結(jié)果本發(fā)明組合物對卵蛋白引起的支氣管哮喘致敏豚鼠，口服給藥各劑量組有明顯作用，其中口服給藥小劑量組即有顯著性作用效果，(P<0.01)。而直腸給藥各劑量組無顯著性作用。見表11。表ll.本發(fā)明組合物對卵蛋白致敏豚鼠的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注與同給藥途徑的蒸餾水比較*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001;實(shí)驗(yàn)六、本發(fā)明組合物鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察灌腸本發(fā)明組合物的鎮(zhèn)咳作用。2.受試藥物同實(shí)驗(yàn)一的受試藥物。3.動物同實(shí)驗(yàn)五動物。4.試驗(yàn)分組(1)空白對照組同體積蒸餾水。(2)陽性對照組復(fù)方甘草合劑。(3)治療組同實(shí)驗(yàn)二、4(3)。5.給藥途徑灌腸、口服。6.試驗(yàn)方法及主要步驟取雄性白色豚鼠，將動物體重均衡后，隨機(jī)分為陰性對照組(蒸餾水，40ml/kg/日)、陽性對照組(復(fù)方甘草合劑7.5ml/kg/日)、本發(fā)明組合物小、中、大劑量組，每組10只。連續(xù)用藥五天。于第5天用藥后1小時(shí)，將動物放在密閉的鐘罩內(nèi)，安靜后，用20%枸櫞酸噴霧ls，觀察5分鐘咳嗽次數(shù)。6.結(jié)果本發(fā)明組合物對豚鼠的鎮(zhèn)咳作用，兩種不同給藥途徑均有顯著性的作用，其中口服給藥中劑量組即可達(dá)到最大作用效果，(P<0.001)。見表14.表14.本發(fā)明組合物鎮(zhèn)咳作用l^i]給藥途徑動物數(shù)咳嗽次數(shù)(x土SD次)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注與同給藥途徑的蒸餾水比較+P〈0.05，**P<0.01，***P<0.001;結(jié)論本發(fā)明組合物直腸、口服兩種給藥途徑對急性和慢性炎癥有明確的抑制作用，對過敏性反應(yīng)也有明顯的緩解作用，有明顯的祛痰和平喘、鎮(zhèn)咳作用。實(shí)驗(yàn)例7(直腸剌激試驗(yàn))1.試驗(yàn)?zāi)康挠^察銀胡直腸凝膠連續(xù)七天給家兔直腸使用后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。2.試驗(yàn)動物健康新西蘭白兔，雌雄皆用(直腸口應(yīng)無任何創(chuàng)傷)，體重2.5-3.0kg，12只。3.受試物(1)本發(fā)明組合物的直腸凝膠劑按實(shí)施例l制備，為棕褐色粘稠狀液體，規(guī)格6g(含生藥19.5g)/支，比重為1:1.331，常溫避光保存，鋁管包裝。(2)賦形劑6%丙烯酸樹脂，白色粘稠狀液體，常溫避光保存。3.劑量組別給藥組本發(fā)明組合物的直腸凝膠0.4g(含生藥1.3g)/kg/dX7d賦形劑對照組6%丙烯酸樹脂0.3ml/kg/dX7d正常對照組不做任何處理4.給藥途徑直腸，與臨床給藥途徑一致。5.試驗(yàn)方法按中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局1993年版《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》P.211"應(yīng)用于直腸、直腸制劑刺激試驗(yàn)"的要求。取健康新西蘭兔12只，雌雄皆用，隨機(jī)分成三組，即銀胡直腸凝膠試驗(yàn)組，賦形劑組和正常對照組，每組4只。把試驗(yàn)兔固定于兔固定架內(nèi)，露出直腸口，操作人員戴好消毒過的手術(shù)手套或一次性手術(shù)手套，用消毒過的止血鉗或鑷子擴(kuò)開肛門，把受試物輕輕送入直腸，送入后不移動兔，仍讓其原位固定，固定45小時(shí)，讓受試物充分接觸兔的直腸粘膜，45小時(shí)后把兔放回詞養(yǎng)籠，這樣每天一次，連續(xù)7天，并每天試驗(yàn)結(jié)束和第二天試驗(yàn)前仔細(xì)觀察肛門口和直腸外端(內(nèi)端無法看到)的反應(yīng)情況(有否紅腫和充血現(xiàn)象及其他)，并作好記錄，末次給藥后24小時(shí)處死動物(以耳緣靜脈注射空氣處死)，剖檢每只家兔直腸，并進(jìn)行肉眼和病理組織學(xué)檢查。肉眼檢査結(jié)果、病理組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行評分，并與對照組兔比較。6.試驗(yàn)結(jié)果給藥期間家兔直腸口和直腸外端均未出現(xiàn)充血、水腫等異常現(xiàn)象。剖檢時(shí)，肉眼檢查未見任何異常現(xiàn)象，其直腸粘摸表面光滑亮澤，無水腫、潰瘍、壞死或出血點(diǎn)；病理組織學(xué)檢査也未見任何異常變化，其直腸粘摸上皮完整，腺體正常，組織各層次清晰，未見水腫、充血、出血、潰瘍、壞死或異常增生。按直腸刺激試驗(yàn)肉眼和病理組織學(xué)檢查評分標(biāo)準(zhǔn)，均判定為"0"分。與賦形劑和正常對照組兔相似。7.試驗(yàn)結(jié)論根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明組合物的直腸凝膠對家兔直腸無刺激作用。權(quán)利要求1.一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑麻黃1-5份金銀花3-7份前胡1-5份大青葉5-9份蒲公英5-9份制半夏3-7份旋覆花2-6份川芎3-7份2.如權(quán)利要求1所述的一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑麻黃2-4份金銀花4-6份前胡2-4份大青葉6-8份蒲公英6-8份制半夏4-6份旋覆花3-5份川芎4-6份3.如權(quán)利要求1所述的一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑麻黃3份金銀花5份前胡3份大青葉7份蒲公英7份制半夏5份旋覆花4份川芎5份4.如權(quán)利要求1或2或3所述的一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是該組合物是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。5.如權(quán)利要求4所述一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是該組合物是直腸凝膠劑型。6.如權(quán)利要求5所述一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是該組合物直腸凝膠劑的制備方法包括如下步驟(1)按比例取生藥，加水，動態(tài)溫浸二次，藥液濃縮，得溫浸濃縮液；(2)加入溫浸濃縮液5-20%量的殼聚糖溶液，放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度1.34，得殼聚糖溶液；(3)加入殼聚糖溶液3-8%量的丙烯酸樹脂11號，攪拌調(diào)節(jié)pH為7.2，放置膠凝，分裝。7.如權(quán)利要求6所述一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是步驟(1)中動態(tài)溫浸的溫度是80°C，兩次動態(tài)溫浸的時(shí)間分別是50min和40min。8.如權(quán)利要求6^f述一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是步驟(2)中殼聚糖溶液的濃度是1°/。。9.如權(quán)利要求6所述一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，其特征是步驟(3)中加入殼聚糖溶液6%量的丙烯酸樹脂11號；用]2%NaOH溶液攪拌調(diào)節(jié)pH。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療喘息性支氣管炎和支氣管哮喘的組合物，該組合物是由如下原料制備而成的麻黃1-5份、金銀花3-7份、前胡1-5份、大青葉5-9份、蒲公英5-9份、制半夏3-7份、旋覆花2-6份、川芎3-7份。本發(fā)明還涉及該組合物的凝膠劑制備方法，即(1)按比例取生藥，加水，動態(tài)溫浸二次，藥液濃縮，得溫浸濃縮液；(2)加入溫浸濃縮液5-20％量的殼聚糖溶液，放置過夜，離心濾過，減壓濃縮至相對密度1.34，得殼聚糖溶液；(3)加入殼聚糖溶液3-8％量的丙烯酸樹脂II號，攪拌調(diào)節(jié)pH為7.2，放置膠凝，分裝。文檔編號A61K36/8888GK101214332SQ20081004303公開日2008年7月9日申請日期2008年1月16日優(yōu)先權(quán)日2008年1月16日發(fā)明者胡惠平申請人:胡惠平