專利名稱：藥用水解纖維素顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將活性藥物化合物顆粒化的方法，涉及其顆粒制劑，還涉及由所述顆粒劑制成的藥物片劑。更具體地說，本發(fā)明涉及利用噴霧干燥包含水解纖維素和一種或多種藥物活性成份的水性漿料形成顆粒，用來制備藥物片劑。本發(fā)明的方法和組合物尤其適用于那些不易在將賦形劑與藥物活性成分干混后壓制成片的藥物活性成分，例如布洛芬和對乙酰氨基酚。
迄今，在現(xiàn)有技術(shù)中，布洛芬和對乙酰氨基酚都不易由其與賦形劑的干燥混合物壓制成片。為了將這些難以處理的藥物壓制成可接受的片劑，人們已經(jīng)采用了一些方法，其成效各不相同。如前所述，通常是將活性成分與各種壓片添加劑包括微晶纖維素干燥混合，然后將生成的混合物壓制成片。由此形成的片劑易于碎裂而且難以加工，這主要是因為片劑的硬度不夠。為了克服上述問題，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)必需借助于更復(fù)雜的造粒法，例如噴霧干燥。例如，美國專利4,904,477揭示了由含有預(yù)膠凝淀粉、崩解劑和濕潤劑的漿料進行布洛芬的噴霧干燥。另外，例如美國專利4,710,519揭示了一種噴霧干燥對乙酰氨基酚與粘合劑漿料的方法，其中的粘合劑可以是微晶纖維素或微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物。由此可見，現(xiàn)有技術(shù)著重于使用微晶纖維素作為造粒助劑。此外，美國專利4,744,498揭示了噴霧干燥高度粉碎的碳酸鈣與微晶纖維素或制取微晶纖維素的前體性含水塊形成的漿料。形成的產(chǎn)物在利用常規(guī)干混技術(shù)的維生素或其它藥物制劑中被用作賦形劑。
本發(fā)明提供了一種將藥物活性成分造粒的方法，它包括將水解纖維素和藥物活性成分的水性漿料噴霧干燥。該方法產(chǎn)生較為疏松、基本上成球形的流動性顆粒制劑，該制劑可方便地壓制成硬度提高、脆性降低且具有優(yōu)良的溶解特性的藥物片劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種包含藥物活性成分和水解纖維素的干燥顆粒的顆粒組合物，其中的水解纖維素與藥物活性成分牢固粘合并將其完全包裹。再一方面，本發(fā)明提供了一種用本發(fā)明顆粒組合物壓制而成的藥物片劑。
在本發(fā)明有關(guān)方法的內(nèi)容中，本發(fā)明使用了水解纖維素的水性漿料，這在很大程度上造成了本發(fā)明顆粒制劑性能的提高和由其制成的片劑的改良。就此而言，本發(fā)明提供了一種用于制備片劑藥物劑型的顆粒組合物制備方法，它包括以下步驟(a)將藥物活性成分粒子與水解纖維素的均勻水性漿料充分混合成主要由水解纖維素和藥物活性成分組成的均勻水性漿料；和(b)在低于水解纖維素碳化溫度和藥物活性成分熔點的溫度下噴霧干燥所得的漿料，所述溫度是根據(jù)噴霧干燥器排放物的溫度測定的。在為了生產(chǎn)出噴霧干燥的、較為疏松而且基本上為球形的粒子而對噴霧干燥條件進行選擇后，就能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點，其中90％的顆粒大于50微米而小于500微米，顆粒直徑的中值介于約150至300微米之間。本發(fā)明還宜在漿料中加入其它造粒和壓片添加劑，例如粘合劑、填料、崩解劑、流動性助劑、抗粘附劑、和/或表面活性劑，由此只需加入潤滑劑就可以將形成的顆粒壓制成片劑。
在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，水解纖維素指纖維素經(jīng)酸水解制得的纖維質(zhì)物質(zhì)。進行所述的水解雖然有多種不同的途徑，但是制備水解纖維素的典型方法包括用無機酸(例如2.5N的鹽酸)在沸點溫度處理纖維質(zhì)原料(例如木漿)15分鐘。該處理的效果在于將聚合度(DP)降低到一個相對的常數(shù)水平。125的DP表示纖維素鏈包含125個葡糖酐單元。高DP值表示纖維素鏈較長，而較低的DP值表示鏈長較短。本發(fā)明所用漿料中的水解纖維素中必須至少85％具有50至550的DP。更好的是，其中必須有90％具有75至500的DP，甚至95％具有75至450的DP則還有好。穩(wěn)定平均DP，即連續(xù)制備一種特定類型原漿而得到的全部水解纖維素樣品的平均DP應(yīng)介于125至374，介于200至300則更好。水解的原漿來源的不同造成平均DP的不同。用于本發(fā)明的水解纖維素是一種已知組合物，有關(guān)其平均DP在美國專利2,978,446和3,111,513中有更為詳細的說明，本文引用并參考了其中的內(nèi)容。
上述水解步驟有效地破壞了起始原料中的非纖維質(zhì)組份以及纖維素的纖維性無定形結(jié)構(gòu)，而形成如前所述的晶體型物質(zhì)。迄今為止，常規(guī)做法是在用水洗去水解留下的酸和其它可溶殘留物后將此物料干燥。常用的干燥方法是在微晶纖維素制備中常用的噴霧干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該晶體型物質(zhì)在造粒和加入片劑中之前進行噴霧干燥造成纖維素粒子較為致密，難以壓制成片劑，產(chǎn)生的片劑對于常規(guī)加工來說很不穩(wěn)定、易碎、缺乏足夠的硬度。
出乎意料的是，使用沒有預(yù)先干燥的晶體，即使用水解纖維素，提高了噴霧干燥的顆粒制劑的可壓性。作為本發(fā)明要點和提供所述優(yōu)點的是噴霧干燥水解纖維素與活性藥物成份，或者還有表面活性劑、崩解劑和流動性助劑昆合而成的漿料這一步驟。
本發(fā)明的造粒法是由水解纖維素在水中形成的漿料開始的。漿料在此指未經(jīng)加熱或其它蒸發(fā)方法干燥過的、水解纖維素的水性懸浮液。但是它包括經(jīng)機械方法，例如過濾去除了大量水分的水解纖維素漿料。可以將含水量由約90％降至約55％至65％，以生成合適的脫水起始原料用于本發(fā)明。本發(fā)明方法中的再生過程是通過簡單地在物料中加水，然后充分攪拌進行的。更好的是，在本發(fā)明方法中用作起始原料的漿料含有15重量％至約25重量％的固體。
然后，將活性藥物成份加入上述水解纖維素漿料中，充份混合所得的漿料。漿料中藥物活性成分與纖維質(zhì)固體之比與所述成份在成品顆粒制劑和最終片劑化藥物產(chǎn)品中所需的比例和含量成正比。如下文所述，該值可在一個較寬的范圍內(nèi)變化，因為成品顆粒劑可能含有約1至97％的藥物活性成分和約3至99％纖維質(zhì)固體，以及可能存在的余量物質(zhì)，它們是常規(guī)造粒和壓片添加劑，例如粘合劑，填料、崩解劑、流動性助劑、抗粘附劑和/或表面活性劑。
最后，視需要加入足量的水，提供一固體含量盡可能高的漿料，該固體含量使得漿料可以被泵送至噴霧干燥器。盡可能提高固體含量可以盡可能減少造粒所需的能耗，而且還有益于形成的顆粒劑中顆粒大小和大小分布。在將漿料輸送至噴霧干燥器之前將漿料均化成均勻的懸浮液也是有益的。
通常，漿料可包含約10-75重量％包括藥物活性成分和添加劑在內(nèi)的總固體。熟悉噴霧干燥的技術(shù)人員可以理解的是，漿料的粘度取決于有待噴霧干燥的漿料中的固體百分含量，而且粘度至少在一定程度上取決于藥物活性成分的性質(zhì)和含量(藥物載量)。以布洛芬為例，它基本上不溶于水，當其與水解纖維素漿料混合時會形成粘稠的漿料，所以要求漿料中包括藥物活性成分在內(nèi)的固體含量不超過35重量％。
布洛芬的固體含量宜為約15-35％，約20至35％更好，約28至33％最好。相比之下，對乙酰氨基酚和鹽酸偽麻黃堿分別為微溶于和易溶于水，這就允許漿料包含多至約55重量％包括對乙酰氨基酚和鹽酸偽麻黃堿在內(nèi)的固體。以上兩種活性成分的固體含量范圍宜為約35至55％，40至50％更好，約43至47％最好。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解的是，所用干燥器的具體類型對本發(fā)明的實現(xiàn)并不重要。干燥可以利用例如盤式干燥器或塔式干燥器進行。如果使用的是盤式干燥器，以直徑較大的為宜，因為較小的噴霧干燥器易于形成較小較密的顆粒，這樣的顆粒可用但是不好。較好的干燥器類型是塔式干燥器，尤其是配有高壓噴口的，這種干燥器經(jīng)改進后適用于形成所需的粒子大小分布和流動性，這正是本發(fā)明生成的顆粒劑的特點。使用兩種干燥器中任何一種，因為可以連續(xù)而不是分批地運行，都可以方便地達到較高的生產(chǎn)率。可以理解的是，不論使用的是何種干燥器，干燥器的自動化是十分重要的，而且可能影響生成的顆粒的大小和特性。就此而言，為了就具體的水解纖維素和藥物活性成分混合物優(yōu)化過程，可能需要進行一些試驗。
在噴霧干燥形成漿料的過程中，本方法的一個重要方面是控制噴霧干燥器內(nèi)的溫度?？梢宰⒁饪刂聘稍锲鞯呐欧趴诘臏囟纫员苊馑饫w維素的碳化和/或藥物活性成分的融解。高于約120℃的排放口溫度將使纖維素碳化，因此，排放口溫度不能超過該值。在干燥低熔點活性成分如布洛芬時，排放口溫度必須維持在活性成分的熔點以下。如果是布洛芬，最高溫度應(yīng)該以約70℃為宜，但是對乙酰氨基酚能夠耐受高至約90℃的排放口溫度。所以，干燥器的排放口溫度必須針對具體的活性藥物成份來選擇。介于約60℃至約105℃的溫度是適宜的，優(yōu)選的溫度是介于約60℃至約95℃。
在噴霧干燥后，噴霧干燥過的顆粒產(chǎn)品通常含有10重量％以下的水分。為了獲得含水量為優(yōu)選的5％或最優(yōu)選的2.5％或更低的顆粒物料，宜與噴霧干燥器相聯(lián)地設(shè)置一流化床式干燥器。振動型或非振動型流化床式干燥器都適用于這最后的干燥步驟，該步驟不改變顆粒粒子的結(jié)構(gòu)和大小，而只是進一步去除其中的水分。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的內(nèi)容，生成的顆粒組合物包含(a)約1至97重量％(以5這95％為佳)藥物活性成分粒子和(b)約3至99重量％(以5至90％為佳)與藥物活性成份粒子緊密粘合并將其完全包裹的水解纖維素。較好的是，所述的組合物是這樣的，即其中約90％顆粒大于約50微米并小于約500微米，顆粒大小的中值介于約150至300微米。
本發(fā)明經(jīng)噴霧干燥的顆粒組合物及其制備方法使它們適用于幾乎所有的藥物活性成分及它們的混合物，不論活性成分是水溶性的還是非水溶性的。這類藥物活性成分中典型的有鎮(zhèn)痛劑，例如對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、對乙酰氨基酚加可待因和萘磺酸右丙氧芬；抗菌素，例如紅霉素、頭孢菌素類和鹽酸米諾環(huán)素；抗癲癇藥，例如苯琥珀胺、苯妥英鈉和丙戊酸鈉；抗組胺藥，例如馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明和鹽酸曲普利啶；咳嗽和感冒藥，例如氫溴酸右美沙芬、硫酸麻黃堿、愈創(chuàng)甘油醚、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸異丙嗪和鹽酸偽麻黃堿；心血管藥，例如卡托普利、氯噻嗪、氫氯噻嗪、地爾硫、納多洛爾、鹽酸罌粟堿、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、葡糖酸奎尼丁、硫酸奎尼丁和硝苯地平；胃腸道藥，例如西米替丁、鹽酸洛哌丁胺、雷尼替丁和法莫他汀；呼吸道藥，例如硫酸沙丁胺醇、氨茶堿和茶堿。
為了生產(chǎn)可直接壓片的顆粒劑，還宜將本發(fā)明的顆粒組合物以及制備該顆粒組合物的漿料配制成含有微量的常規(guī)造粒和/或壓片添加劑，例如表面活性劑、粘合劑、填料、崩解基、抗粘附劑和/或流動性助劑。
合適的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如TWEEN聚山梨醇酯和脫水山梨醇脂肪酸酯，例如SPAN脫水山梨醇酯。本發(fā)明方法優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。表面活性劑的含量可以是組合物干重的約0.01-1％，以0.15-0.25％為佳，約0.15-0.22％最好。
合適的崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、淀粉甘醇酸酯鈉、瓜爾樹膠、鋁硅酸鎂、甲基丙烯酸與二乙烯苯的共聚物、藻酸鉀、淀粉、預(yù)膠凝淀粉或上述兩種或兩種以上的混合物。適用于本發(fā)明的含量介于組合物干重的約0.1-5％這一較寬范圍內(nèi)，以約0.25％至約3％為宜。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和淀粉甘醇酸酯鈉，或者是它們的混合物。
流動性助劑或具有抗粘附作用的流動性助劑也可以加在本方法和顆粒組合物中，例如膠體二氧化硅，適宜的含量介于約0.1-3％，以0.5-1％為宜，0.7-0.8％最好。
這些常規(guī)添加劑可以簡單地加到制取本發(fā)明顆粒劑的漿料中。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，最適用于某具體制劑的所述添加劑的添加次序和含量可能需要在上述可變范圍內(nèi)進行優(yōu)選。例如，對于非水溶性或微溶性添加劑的造粒來說，通常以在加入活性物質(zhì)之前添加表面活性劑為宜。
布洛芬制劑及對乙酰氨基酚與鹽酸偽麻黃堿混合物的制劑是代表了各種不同制劑難題的代表性藥劑。正是這些極端化的例子顯示了本發(fā)明技術(shù)對于多種活性藥劑的廣泛適用性。在后文中，百分比都是組合物中固體的重量含量。
對于本發(fā)明的布洛芬可壓顆粒制劑來說，根據(jù)生產(chǎn)出的片劑的重量，布洛芬的含量可介于約40-90％，以60至70％為佳，63至67％最好。對乙酰氨基酚與鹽酸偽麻黃堿混合物可含有40至90％，以60至90％為佳，以75至85％為最好的前一種活性藥物和2至10％，以3至8％為佳，以4至5％為最優(yōu)的后一種活性藥物。由于活性藥物成份含量的差異，水解纖維素含量的變化與活性成分的含量成反比。對布洛芬來說，水解纖維素的含量可為20至45％，以30至36％為佳，30至33％最好。相比之下，對包含對乙酰氨基酚與鹽酸偽麻黃堿混合物的片劑來說，水解纖維素的含量為約5至50％，以10至40％為佳，11至13％最好。對于其它活性藥物成份來說，水解纖維素的含量介于固體的3至99％。根據(jù)具體物質(zhì)的性質(zhì)，需要傳遞的活性藥物的劑量，以及制劑中是否使用了其它添加劑，其它藥物活性成分的百分比可介于約1至97％。
本發(fā)明的片劑化組合物包含上述顆粒組合物和約0.5重量％至約3重量％可配伍的藥學(xué)上可接受的潤滑劑，以片劑總重的0.75％至2％為佳，1至1.5％更好。潤滑劑將壓片機的磨耗降至最小，而且盡可能減少物料與工具表面的粘附。合適的潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、滑石粉、十八烷基富馬酸鈉以及它們的混合物。
以下實施例是用來說明本發(fā)明的而不是限制其范圍。這些實施例說明了本發(fā)明的最佳實施方案，其中包括顆粒組合物的特性，制備這些組合物的方法，在顆粒組合中加入表面活性劑、崩解劑和抗粘附劑/流動性助劑之類造粒和壓片添加劑，以及使用塔式噴霧干燥器。列舉了兩種截然不同的藥物成份以說明多種物質(zhì)可以成功地被配制成本發(fā)明的經(jīng)噴霧干燥可壓顆粒劑。據(jù)信，本發(fā)明適用于許多其它活性成份，即使它們可以由干燥混合物或利用其它一種技術(shù)直接壓片。使得本發(fā)明適于生產(chǎn)易于壓片的藥物活性成分的優(yōu)點是本發(fā)明達到的生產(chǎn)性能一致性高于常規(guī)的片劑的高生產(chǎn)力，正如后文對應(yīng)于布洛芬制劑及對乙酰氨基酚與鹽酸偽麻黃堿混合物的實施例1至3所證明的。本發(fā)明的好處還在于較為寬松的壓片條件，這就減少了壓片機、工具和沖模的損耗。
為了進行比較，實施例4與實施例2直接相對，所不同的是實施例4是由另一種來源的纖維素即微晶纖維素制得的。該物質(zhì)與本發(fā)明水解纖維素的區(qū)別在于它是預(yù)先噴霧干燥過然后再生成漿料的。使用這種預(yù)先噴霧干燥過的物質(zhì)產(chǎn)生的顆粒劑其可壓性不如本發(fā)明水解纖維素顆粒劑。從實施例2和4中以相同壓力制備的片劑其硬度的普遍下降可以清楚地看出這一點。
在實施例中，所有的百分比都是按重量計的，除非另作說明。在這些實施例中，除非另作說明，所用的材料為膠體二氧化硅(Cab-O-Sil,Cabot Corp.,Cab-O-Sil Div.,Tuscola,Illinois)；交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol,FMC Corporation,Philadelphia,PA)；布洛芬(Albemarle Corp.,Baton Rouge,LA)；對乙酰氨基酚(Hoechst-Celanese,Bishop,TX)；鹽酸偽麻黃堿(Ganes Chemical,Caristadt,NJ)；塔式干燥器，由NIRO Inc.制造，Colombia,MD)。
實施例1將58.400千克水解纖維素水性漿料(21％固體)加入用Lightnin攪拌器攪拌的208升槽中。將0.064千克十二烷基硫酸鈉在去離子水中制備成溶液，然后加入漿料中。向槽中順次加入0.31千克膠體二氧化硅，1.100千克交聯(lián)羧甲纖維素鈉和26.264千克布洛芬。向槽中加入足量的去離子水使得總的加水量達到47.20千克。這使?jié){料中的固體降至27.09％。攪拌混合一段短時間后，將攪拌器換成高剪切攪拌器，使用該攪拌器直至漿料變得均勻。用Brookfield LVT粘度計在18℃測得的平均粘度為4611厘泊。用寬度為2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器噴霧干燥該漿料。該干燥器配有噴口內(nèi)設(shè)有2.0毫米插片的高壓噴口。用九級Moyno泵以6550千帕的壓力將漿料輸送至干燥器。干燥器的排放溫度為69.5℃。與塔式干燥器出口連接的是振動型流化床式干燥器，設(shè)置該干燥器是為了提高產(chǎn)品的干燥度。該干燥器以68℃的平均溫度運行，產(chǎn)生含水量2.28％的產(chǎn)品。噴霧干燥這樣的漿料需要16分鐘。由Microtrac儀測得粒子大小分布顯示，90％的粒子小于482.19微米；中值粒子大小是274.21微米；10％粒子小于162.71微米。按照干重計，顆粒的組成為65.66％布洛芬，30.66％水解纖維素，0.16％十二烷基硫酸鈉，2.75％交聯(lián)羧甲纖維素鈉和0.77％膠體二氧化硅。
將990克干燥后的顆粒物料和10克潤滑劑(SterotexK，經(jīng)氫化的大豆油和蓖麻油的混合物，Karlsharmns Co.,Div.of Abitec,Columb,Ohio)加入Patterson-Kelly“V”型混合機中混合10分鐘。預(yù)先，SterotexK已經(jīng)經(jīng)#60U.S.標準篩過篩。使用9.5毫米的特殊凹形模具。如表1所示，利用Erweka Multi-check Tester測定了10片片劑的性能。
表1平均片劑性能壓力片劑重量相對標準偏差片劑硬度相對標準偏差(kg)(mg)(％)(kP)(％)206 308 0.5 9.4 3.2418 309 0.4 16.72.1630 310 0.6 11.410.2823 311 0.5 9.6 10.31046311 0.5 8.3 17.11251311 0.6 9.1 11.3實施例2將45.790千克水解纖維素水性漿料(21％固體)加入264.8升的Ross DoublePlanetary混合機中。將0.160千克十二烷基硫酸鈉直接加入漿料中，然后用去離子水稀釋。依次向混合機中加入0.584千克膠體二氧化硅，0.560千克交聯(lián)羧甲纖維素鈉，65.168千克對乙酰氨基酚和3.192千克鹽酸偽麻黃堿。再向混合機中加入去離子水使得總的加水量達到61.603千克。這使?jié){料中含有43.72％的固體。在將所有組份充分混合后，將漿料通過Ross均質(zhì)器一次，然后加入維持罐中。用Brookfield LVT粘度計在23測得的平均粘度為1312厘泊。將該漿料從維持罐泵送到寬2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器。該干燥器配有噴口內(nèi)設(shè)有2.0毫米插片的高壓噴口，并以4482千帕的壓力運行。該干燥操作需要28分鐘，生成36.97千克干燥的顆粒產(chǎn)物。該顆粒物料的含水量為0.54％。Microtrac儀測得的其粒子大小分布顯示，90％的粒子小于359.99微米；中值粒子大小是171.56微米；10％粒子小于18.67微米。按照干重計，顆粒的組成為81.46％對乙酰氨基酚，4.89％鹽酸偽麻黃堿，12.02％交聯(lián)羧甲纖維素鈉，0.2％十二烷基硫酸鈉，0.7％交聯(lián)羧甲纖維素鈉和0.73％膠體二氧化硅。將990克顆粒產(chǎn)物和10克硬脂酸(J.T.Baker)在Patterson-Kelly“V”型混合機中混合5分鐘，然后在Stokes B2壓片機上用12.7毫米的標準模具制備成片劑。如表2所示，利用Erweka Multi-check Tester測定了10片片劑的性能。
表2平均片劑性能壓力 片劑重量相對標準偏差片劑硬度相對標準偏差(kg) (mg)(％)(kP)(％)600 615 0.4 7.3 3.2783 613 0.3 8.6 2.81003 616 0.5 11.45.81172 612 0.4 10.08.21384 616 0.3 12.712.81613 617 0.3 12.721.91800 612 0.3 10.622.22009 613 0.3 9.2 11.5實施例3將87.600千克水解纖維素水性漿料(21％固體)加入264.8升的Ross DoublePlanetary混合機中。然后將0.096千克十二烷基硫酸鈉直接加入漿料中，再用去離子水稀釋。然后向混合機中順次加入0.462千克膠體二氧化硅，1.65千克交聯(lián)羧甲纖維素鈉和39.396千克布洛芬。再向槽中加入去離子水使得總的加水量達到70.796千克。生成的漿料含有29.8％的固體。在將所有組份充分混合后，將漿料通過Ross均質(zhì)器一次，然后加入維持罐中。用Brookfield LVT粘度計在20℃測得的粘度為2038厘泊。將該漿料從維持罐泵送到寬2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器。該干燥器配有噴口內(nèi)設(shè)有2.0毫米插片的高壓噴口，并以3447千帕的壓力運行。該干燥操作需要約4小時。與塔式干燥器聯(lián)接一振動流化床式干燥器。出自流化床式干燥器的顆粒物料的含水量為3.80％。Microtrac儀測得的粒子大小分布顯示，90％的粒子小于535.80微米；中值粒子大小是298.91微米；10％粒子小于149.38微米。用Sonic Sifer以振幅3對粒子大小分布進行了2分鐘更完全的測定。在此測定之前，樣品先經(jīng)30目篩網(wǎng)過篩。如此測得的粒子大小分布顯示，1.89％(30-50目，297-590微米)；18.87％(50-60目，250-297微米)；32.08％(60-80目，177-250微米)；16.98％(80-100目，149-177微米)；7.55％(100-120目，125-149微米)；16.98％(120-170目，88-125微米)；5.66％(＜170目，88微米)。該顆粒按干重計的組成與實施例1的相同。
將990克顆粒產(chǎn)物和10克Sterotex K(經(jīng)氫化的大豆油和蓖麻油的混合物，Karlsharmns Co.,Div.ofAbitec,Columbia,Ohio)在Patterson-Kelly“V”型混合機中混合5分鐘，然后在Stokes B2壓片機上用9.5毫米的標準凹形模具制備成片劑。如表3所示，利用Erweka Multi-check Tester測定了10片片劑的性能。
表3平均片劑性能壓力片劑重量相對標準偏差片劑硬度相對標準偏差(kg)(mg)(％)(kP)(％)209 313 1.2 7.6 5.8399 313 0.9 14.02.4598 314 0.8 9.4 7.8827 311 1.0 8.4 8.91017 312 0.9 8.0 11.8實施例4在用Cowles攪拌器攪拌的208.2升罐中加入28.848千克去離子水和7.212千克微晶纖維素(AvicelPH-101,FMC Corporation,Philadephia,PA)。將微晶纖維素分散在水中形成勻漿。然后，在漿料中直接加入0.120千克十二烷基硫酸鈉，再用去離子水稀釋。在罐中順次加入0.438千克膠體二氧化硅，0.420千克交聯(lián)羧甲纖維素鈉，48.876千克對乙酰氨基酚和2.943千克鹽酸偽麻黃堿。再向混合機中加人去離子水使得總的加水量達到44.485千克。這使?jié){料中含有44.48％的固體。在將所有組份充分混合后，將漿料加入維持罐中。用Brookfield LVT粘度計在22℃測得的粘度為1319厘泊。將該漿料從維持罐泵送到寬2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器(Niro,Inc.,Columbia,MD制造)。該干燥器配有以4826千帕的壓力運行的高壓噴口。該干燥操作需要15分鐘，生成28.12千克干燥的顆粒產(chǎn)物。該顆粒物料的含水量為1.21％。Microtrac儀測得的其粒子大小分布顯示，90％的粒子小于573.20微米；中值粒子大小是282.52微米；10％粒子小于156.37微米。顆粒按干重計的組成與實施例2的相同，所不同的是因使用微晶纖維素而非本發(fā)明水解纖維素造成的纖維素含量差異。
將990克顆粒產(chǎn)物和10克硬脂酸(J.T.Baker)在Patterson-Kelly“V”型混合機中混合5分鐘，然后在Stokes B2壓片機上用12.7毫米的標準模具制備成片劑。如表2所示，利用Erweka Multi-check Tester測定了10片片劑的性能。
表4平均片劑性能壓力片劑重量相對標準偏差片劑硬度相對標準偏差(kg)(mg)(％)(kP)(％)313 620 0.3 3.2 5.0631 623 0.4 6.8 3.8888 623 0.2 9.4 3.21163 615 0.2 8.5 33.81496 620 0.2 6.2 10.41806 610 0.7 7.1 14.42146 627 0.9 8.5 13.權(quán)利要求
1．一種制備用于壓制藥物片劑的顆粒劑的方法，它包括以下步驟(a)將藥物活性成分與均勻的水解纖維素水性漿料充分混合，形成主要由藥物活性成分和水解纖維素組成的勻漿，和(b)在低于水解纖維素碳化溫度和藥物活性成分熔點的溫度下噴霧干燥所得的勻漿。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，它還包括以下步驟回收疏松的、基本上為球形的顆粒組合物，其中90％顆粒大于50微米并小于500微米，中值顆粒大小介于150至300微米。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在噴霧干燥步驟中使用的水性漿料主要由以下物質(zhì)組成，按干重計的1重量％至97重量％藥物活性成分和3重量％至99重量％水解纖維素。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的藥物活性成分選自鎮(zhèn)痛劑、抗菌素、咳嗽和感冒藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、心血管藥、胃腸道藥、呼吸道藥、維生素、和上述藥物兩種或兩種以上的混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中的藥物活性成分選自布洛芬、對乙酰氨基酚和偽麻黃堿。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所得的漿料包含一種或多種可配伍的藥學(xué)上可接受的添加劑，它們選自0.01至1重量％表面活性劑、0.1至5重量％崩解劑和0.1至3重量％抗粘附劑/流動性助劑。
7．一種用于壓制藥物片劑的疏松球形顆粒組合物，它主要由以下物質(zhì)組成1重量％至97重量％藥物活性成分和3重量％至99重量％水解纖維素。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中包含經(jīng)噴霧干燥的、主要由藥物活性成分和水解纖維素組成的粒子，其中的水解纖維素與藥物活性成分緊密粘附并將其完全包裹。
9．根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中90％顆粒大于50微米而小于500微米，中值顆粒大小介于150至300微米。
10．根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的組合物，其中的藥物活性成分選自鎮(zhèn)痛劑、抗菌素、咳嗽和感冒藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、心血管藥、胃腸道藥、呼吸道藥、維生素、和上述藥物兩種或兩種以上的混合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中的藥物選自布洛芬、對乙酰氨基酚和偽麻黃堿。
12．根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的組合物，其中還包含一種或多種可配伍的藥學(xué)上可接受的添加劑，它們選自0.01至1重量％表面活性劑、0.1至5重量％崩解劑和0.1至3重量％流動性助劑。
13．一種壓制藥物片劑，其中包含可配伍的藥學(xué)上可接受的潤滑劑和權(quán)利要求7、8、9或11所述的組合物。
14．一種壓制藥物片劑，其中包含可配伍的藥學(xué)上可接受的潤滑劑和權(quán)利要求10所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備用于制備藥物片劑的、經(jīng)噴霧干燥的可壓顆粒劑的方法，其中將水解纖維素用作造粒助劑，由制成的顆粒制備顆粒組合物和壓制成片劑。在這些制劑中，按照顆粒劑的干重計，使用了1至97重量%藥物活性成分，約3至99重量%水解纖維素，或者還有例如表面活性劑、崩解劑和抗粘附劑/流動性助劑之類常規(guī)的造粒和/或壓片添加劑。
文檔編號A61K9/20GK1227484SQ97193910
公開日1999年9月1日 申請日期1997年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月15日
發(fā)明者M·S·卡列特尼, D·F·埃爾科波尼, R·S·小瓦爾迪卡, H·J·斯塔馬托 申請人:Fmc有限公司